PIVKA-II与肝细胞癌课件.ppt

肝细胞癌在日本的现状和血清肿瘤标志物特别是异常凝血酶原 PIVKA II 的作用 谷川久一 医学博士日本久留米大学荣誉教授国际肝病研究所主任日本肝病医学会理事会前理事长 医学会主席 国际肝胆胰疾病杂志 HBPDINT 中国 国际编委 每年死于HCC的人数32 000 1 20亿 总人口 380 000 13 00亿 中国 引起HCC的原因肝炎病毒感染HCV80 60 10 中国 HBV10 10 90 中国 非乙型和丙型肝炎病毒感染5 25 酒精非酒精性脂肪性肝炎 糖尿病 肝细胞癌 HCC 在日本的情况 HCC在日本九州的情况 n 12 025 H Yatsuhashi 2012 日本糖尿病患者的死亡原因 缺血性心脏病 脑血管疾病 肺炎 HCC 肝硬化 糖尿病性肾病 肺癌 胰腺癌 全身感染 胃癌 10 2 9 8 9 6 8 6 6 8 5 3 4 8 4 7 4 4 3 5 0 2 4 6 8 10 12 13 3 N 18 385 1991 2000 HottaG Diabetes50 47 61 2007 糖尿病和肝损伤 内脏脂肪 单纯性脂肪肝 胰岛素抵抗 肝硬化HCC 非酒精性脂肪性肝炎 II型糖尿病 肥胖 PIVKA II 维生素K缺乏或拮抗剂 II诱导产生的蛋白 ProteinInducedbyVitaminKAbsenceorAntagonist II 脱 羧基凝血酶原 Des gamma carboxyprothrombin DCP PIVKA II在以下患者的血清中出现 维生素K缺乏 使用华法林治疗 HCC1984年首次被描述为肿瘤标志物 原发性肝癌的一种血清标志物 脱 羧基 异常 凝血酶原HowardA Liebman 等 在经活检确实为肝细胞癌的76个患者中 我们发现有69个患者 91 的血清含有脱 羧基凝血酶原 一种异常的凝血酶原 异常凝血酶原的平均水平为900ng ml 相反 在慢性活动性肝炎患者 平均水平10ng ml 或转移性肝癌患者 平均水平42ng ml 中 异常凝血酶原的水平很低 且在正常人中检测不到 在5个使用维生素K治疗的患者中 异常凝血酶原含量没有降低 说明它的出现并不是因为维生素K缺乏导致 行肿瘤手术切除术的2名患者和1名使用化疗的患者 其血清异常凝血酶原浓度显著降低 而在疾病复发后又随之增加 血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性 在76名患者中 经异常凝血酶原和甲胎蛋白的联合检测 有64名患者 84 确诊为肝细胞癌 异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的 NEnglJMed1984 310 1427 31 PIVKA II的浓度 正常人 肝细胞癌 慢性活动性肝炎 转移性肿瘤 PIVKA II ng mL N 23N 76N 28N 17 正常 HCC M Carcinoma 100 000 10 000 1 000 100 20 300 30 Liebeman HA New Eng J Med 310 1427 1984 CAH 使用抗PIVKA II抗体后 HCC细胞中PIVKA II的组化形态 K Tanikawa etal 使用抗PIVKA II抗体后 HCC细胞中PIVKA II在电子显微镜下的形态 K Tanikawa etal PIVKA II试剂盒的研发历史 MotoharaK etal EffectofvitaminKadministrationonacarboxyprothrombin PIVKA II levelsinnewborns Lancet 2 242 244 1985 LiebmanH A etal Des carboxy abnormal prothrombinasaserummarkerofprimaryhepatocellularcarcinoma NEJM 310 1427 1984 FujiyamaS etal Plasmaabnormalprothrombinasamarkerofhepatocellularcarcinoma Cancer 61 1621 1988 KuromatsuR TanikawaK etal UsefulnessofED036kitformeasuringserumPIVKA IIlevelsinsmallHCC JournalofGastroenterology 32 507 1997 CLEIA CLEIA 化学发光酶免疫分析方法 PIVKA II的临床作用 HCC的诊断高危人群的筛查HCC的预后判断治疗效果评估 切除术 消融术 经导管肝动脉化疗栓塞 治疗后复发的早期检测HCC的分类提示HCC侵犯血管提示HCC侵犯门静脉 组织学活体组织检查影像学超声波检查CT血管造影术等等肿瘤标志物甲胎蛋白 AFP PIVKA II甲胎蛋白异质体 AFP L3 HCC的诊断 慢性肝病患者的AFP水平 T Kumada 2010 1 10 100 1 000 10 000 ng ml 9 71 12 7 17 90 18 9 5 13 38 5 3 14 21 4 37 82 45 1 20 200 慢性肝炎 n 71 肝硬化 n 90 腺瘤性增生 n 13 早期HCC n 14 晚期HCC n 82 慢性肝病患者的PIVKA II水平 T Kumada 2010 0 71 0 0 2 90 2 2 0 13 0 0 2 14 14 3 39 82 47 6 10 100 1 000 10 000 mAU ml 40 慢性肝炎 n 71 肝硬化 n 90 腺瘤性增生 n 13 早期HCC n 14 晚期HCC n 82 慢性肝病患者的AFP L3水平 T Kumada 2010 0 71 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 1 90 1 1 0 13 0 0 0 14 0 0 18 82 22 0 10 慢性肝炎 n 71 肝硬化 n 90 腺瘤性增生 n 13 早期HCC n 14 晚期HCC n 82 H Kobashi 2005 AFP PIVKA II和HCC肿瘤大小的关系 PIVKA II T Kumada 2010 AFP HCC分期与肿瘤标志物阳性率 的关系 n 712 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 I期 II期 III期 IV期 I期 48 1 46 9 66 1 79 6 88 0 30 1 52 3 66 7 II期 III期 IV期 2020 1 29 19 可编辑 血清AFP水平和血清PIVKA II水平间的关系 PIVKA II mAU mL AFP ng mL KuromatsuR TanikawaK etal UsefulnessofED036kitformeasuringserumPIVKA IIlevelsinsmallHCC JournalofGastroenterology 32 507 1997 1000 100 10 10 1 100 1000 PIVKA II和AFP互为补充 Mitaetal Cancer821643 1998 小的单体HCC 最大直径小于2cm 肿瘤标志物的临床应用监测 诊断治疗评估治疗后随访跟踪 对乙型肝炎或HCC相关的慢性肝病患者 每3 6个月跟踪监测一次超声波检查和肿瘤标志物 AFP PIVKA II 以进行HCC的早期诊断 HCC的早期诊断 直径10mm PIVKA II小幅上升患者中HCC的早期发现 直径10mm HCC的发病率随着慢性丙肝的进展而增加 慢性肝炎 HCC的年发病率 1 5 0 5 3 0 7 0 F1 肝硬化 HCC 正常 20 30 0 正常 肝硬化 慢性肝炎 F2 F3 HCC 化疗 索拉非尼局部消融经皮酒精注射疗法 PEIT 射频消融术 RFA 肝动脉栓塞放疗 离子束 手术切除移植 HCC的治疗 S Kawasaki 2010 日本的HCC治疗指南 HCC 肝损伤级别 肿瘤个数 肿瘤大小 治疗方法 A B Child Pugh C 单发 2 3 4以上 1 3 3cm 4以上 3cm 3cm 切除局部治疗 切除局部治疗 肝动脉栓塞肝动脉化疗 肝移植 切除肝动脉化疗 姑息疗法 大阪红十字医院HCC治疗方式的变化 Y Osaki 2013 1980s TAE TAI 1990s PEIT 2000s RFA 索拉非尼 RFA 射频消融术 PEIT 经皮酒精注射疗法 TAI 经肝动脉化疗 TAE 经肝动脉栓塞 OPE 手术切除 PEIT n 147 肿瘤直径小于2cm的HCC患者PEIT治疗后的生存率 5y69 7y49 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 year 80 60 40 20 0 K Tanikawa 1998 HCC患者RFA治疗后的生存率 S Shiina 2004 5 4 3 2 1 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n 434 1y95 2y88 3y78 4y68 5y56 y 手术前和手术两周后血中PIVKA II的变化 mAU mL PIVKA II AFP ng mL 后 104 102 前 103 102 10 103 后 前 SakonM MondenM etal JpnJGastroenterolSurg91 588 593 1990 HCC患者肝切除后的生存率 K Miyatani Rinsho Kenkyu88 969 973 2011 PIVKA II 300mAU ml n 98 100 PIVKA II 300mAU ml n 106 P 0 0003 生存率 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 y 肝切除后的年数 肝脏移植后HCC的复发 K Miyatani 2011 PIVKA II 300mAU ml n 66 未复发的生存率 PIVKA II 300mAU ml n 24 5 P 0 0001 0 20 40 60 80 4 3 2 1 0 100 移植后的年数 切除后复发 KimDY Oncology72 spp