NEJM 综述：缺铁性贫血.docVIP

铁缺乏和缺铁性贫血是临床常见病。尽管缺铁性贫血的发病率近年来有所下降，铁缺乏仍是全世界导致贫血的首位原因，无论在低收入国家还是发达国家，缺铁性贫血对幼儿和绝经前妇女的生命均有实质影响。铁对人体的生物学功能至关重要，包括呼吸作用、能量的产生、DNA 合成和细胞增殖。人体每天仅从外界吸收 1-2 mg 的铁，大多数铁由巨噬细胞吞噬衰老红细胞提供。铁调素通过调节机体对铁的吸收和排泄来维持铁含量在正常范围，防止体内铁缺乏及铁过多。铁缺乏是指机体内铁含量下降，尤其是储存铁的下降，而红细胞内铁含量正常。而缺铁性贫血则是铁缺乏更严重的状态，红细胞呈小细胞低色素性表现。铁限制性红细胞生成是指无论储铁是否充足，铁向红细胞前体细胞的递送受损。在慢性炎症性贫血的病例，如自身免疫性疾病、肿瘤、感染、慢性肾脏疾病，储铁可能正常甚至升高。功能性铁缺乏是一种缺铁性红细胞生成状态，储铁的动员不足而需要增加。此综述对成人铁缺乏和缺铁性贫血在铁代谢状态、病因及病理生理特点和治疗方面的进展进行了回顾。全球性的健康问题187 个国家 1990 年至 2010 年间疾病负担的数据证实铁缺乏影响了全世界超过 20 亿人，针对有危险因素的患者进行的贫血负担调查也证实了缺铁性贫血是贫血的首要原因。预防工程已在全球显著降低了缺铁性贫血的发病率。全世界铁缺乏的估计患病率是缺铁性贫血的 2 倍。已报道的营养强化不足所致铁缺乏的患病率在学龄前儿童约 40%，有月经史的女性为 30%，孕妇 38%。这些比率反映了膳食铁生理性需要量在特定生命阶段是增加的，且因性别而异。在发展中国家，铁缺乏及缺铁性贫血通常由膳食铁摄入不足、肠道蠕虫定植引起的失血导致。而在发达国家，特定的饮食习惯和病理情况（如慢性失血、吸收不良）是最常见的原因。铁缺乏状态下铁稳态的调节铁摄取的机制严格基于以铁调素为中心的稳态控制。铁调素主要合成于肝脏，作为一种急性期反应物从细胞内输送铁，以适应血浆铁水平的波动。铁调素在循环及组织内高铁水平、患者有全身感染或炎症时表达增加，在红细胞生成增多、铁缺乏、骨髓、肝脏等组织释放缺氧信号时产生减少。铁调素水平的升高由炎症因子特别是 IL-6诱导，铁缺乏时，铁调素转录受抑。此适应机制促进了铁吸收（图 1）及体内储存铁的释放。肠道铁吸收随低氧诱导因子 2（HIF-2）的激活而增加。铁储量水平决定了其吸收速率，而铁缺乏的发生是对失血或铁吸收不足的代偿。肝细胞长期储铁，对铁的释放较巨噬细胞更慢。图 1. 铁循环铁缺乏适应机制铁缺乏的适应机制以铁调素抑制及贫血后所致的组织缺氧为中心。肾脏产生EPO增多以维持缺氧诱导因子2（HIF-2）水平，缺铁条件下，EPO的增加刺激低色素性小细胞生成。巨噬细胞破坏衰老红细胞并重吸收铁。红细胞生成的增多抑制了铁调素的产生。HIF-2增加了肠上皮细胞顶端二价金属离子转运体1（DMT1）的表达，以增加膳食铁从管腔吸收入肠上皮细胞。因铁调素处于低水平，转铁蛋白（FPN）已不再被分解，通过肠上皮细胞基底膜和动员巨噬细胞的储存将铁转运至血液循环。一旦储存铁耗竭，即使管腔对铁的吸收增加，循环铁量将减少。肝内铁含量降低触发了运铁蛋白（不与铁结合时称去铁蛋白）合成的增加，进一步降低与铁结合的转铁蛋白含量。因此，所有细胞和器官的转铁蛋白受体介导的铁吸收减少。缺铁性贫血的病因难治性缺铁性贫血系统的铁稳态机制的阐明使得一种罕见的常染色体隐性疾病难治性缺铁性贫血（IRIDA）被认识。IRIDA 由 TMPRSS6 突变导致，该基因编码 2 型跨膜丝氨酸蛋白酶，作用为抑制激活铁调素的信号通路。TMPRSS6 功能缺失的突变导致铁调素的高表达，从而阻断铁的肠道吸收。该病的典型表现为显著的小红细胞，转铁蛋白饱和度极低，铁蛋白正常或较低但铁调素处于高水平，诊断需进行 TMPRSS6 测序。虽然 IRIDA 在缺铁性贫血中所占比例小于 1%，但对临床医生来讲认识它非常重要，因其阐明了在机体对铁剂的反应中铁调素抑制的重要性，并提示了铁缺乏的遗传易感性。大多数情况下铁抵抗是由于胃肠道疾病，部分或全部胃切除术或任何绕过十二指肠的外科手术均可导致口服铁抵抗。肥胖外科手术将消化过程中铁吸收活跃的部分进行了切除并使胃酸增加，是新发现的一种可导致铁缺乏原因。幽门螺杆菌可与宿主竞争可利用铁，减少维生素 C 的利用度，其感染减少了铁的吸收。据估计全世界约半数人感染幽门螺杆菌，临床医生应当意识到感染的可能性并对其进行治疗，以根除此种铁抵抗的缺铁性贫血。此外，有研究表明谷蛋白过敏或与难治性缺铁性贫血相关。免疫性萎缩性胃炎也能导致该病，但较罕见。炎症性肠病患者的贫血可能由铁抵抗导致，但此种贫血常由多因素造成，如铁、叶酸及维生素 B12 的缺乏合并炎症及药物的副作用。临床表现缺铁性贫血发展缓慢，多无明显症状，常常漏诊。虚弱、乏力、注意力难以集中、工作效率低均为非特异性症状，由组织器官氧供不足及含铁酶活性下降所致。组织缺铁的征象不易察觉且可能对铁剂治疗无反应。曾有铁缺乏降低儿童认知能力以延缓精神和运动发育的报道。孕期严重的缺铁性贫血与不足月产、新生儿低体重风险增加有关，同时也与新生儿与产妇死亡率增加有关。铁缺乏可能增加感染倾向、促进心衰的发生及导致不宁腿综合征。铁状态测定传统的测定铁状态的实验室检测方法已经非常完善。血清铁蛋白水平是鉴别铁缺乏最敏感和特异的指标，小于 30g/L 提示铁缺乏，缺铁性贫血患者水平更低。转铁蛋白饱和度低于 16% 表明铁含量不足以维持正常的红细胞生成。在确定铁状态时，综合考虑各项指标而非依赖单项检测非常重要。炎症状态下缺铁性贫血的诊断具有挑战性，铁蛋白的临界值（cutoff 值）显著增高可确定缺铁性贫血合并炎症，同时也可用于贫血合并其他状态（如心力衰竭、慢性肾脏病）的诊断。骨髓铁染色评估铁储存量也可作为一种选择，但不常用。目前尚无测定铁调素水平的可靠指标。治疗注意事项和一般准则缺铁性贫血的患者应该补充铁剂。有新的数据表明未吸收的铁可能对患者有害，因其可能改变肠道菌群，使肠道病原体集聚。在铁缺乏尚未发展为缺铁性贫血前进行治疗的益处尚不肯定。有少数研究表明静脉铁剂疗法可改善铁蛋白处于铁缺乏水平但尚未发生贫血女性的疲乏症状。也有研究表明口服铁剂的补充可改善育龄期女性的身体状态，但此类研究纳入的受试者有限并有显著的异质性。患有严重缺铁性贫血致心血管疾病如心衰或心绞痛的患者应进行红细胞输注，每单位的浓缩红细胞可提供约 200 mg 铁，故这一方法可迅速纠正低氧及铁缺乏。口服铁治疗口服铁治疗病情稳定的患者方便、花费少且有效。众多制剂中，硫酸铁最常用，需分次给药，加用维生素 C 有助吸收。低水平铁调素的缺铁贫患者可保证有效的铁吸收和血红蛋白水平的迅速恢复；恢复铁储存、达到正常血清铁蛋白水平需 3-6 个月。口服铁剂的长期应用受制于其副反应，包括恶心、呕吐、便秘和口中有金属味，尽管均不严重，但常见且困扰患者。治疗失败的原因包括提前终止治疗、患者依从性差及治疗抵抗。对难治性反应，针对性的治疗措施如根除幽门螺杆菌感染、乳糜泻患者无谷蛋白饮食或能恢复对铁的吸收能力。口服铁剂早期治疗反应的评估可能有助慢性病性缺铁贫患者的治疗。但目前尚无已知的标记物可预测患者是否对口服铁剂治疗有反应，口服铁负荷试验（oralironchallengeTest）未经广泛验证故极少使用。一项探索性研究表明，测定血清铁调素水平有助确定患者是否对口服铁剂治疗可能有反应，然而铁调素的检测临床并不常用。肠外铁剂补充治疗高分子量右旋糖酐铁存在过敏反应的可能性，限制了静脉补铁的指征，新获批铁剂配方更安全。由于静脉铁剂的使用不存在吸收上的问题，因此较口服铁剂的补充能更有效、迅速地增加血红蛋白水平；此外，患者所需剂量可单次给药，所需剂量的计算公示如下：体重（kg）2.3血红蛋白需要量（目标血红蛋白水平 - 患者血红蛋白水平）+500-100 mg。胃肠外补铁治疗花费高，但需此治疗的住院和门诊患者显著增加。遗传性 IRIDA 及铁吸收不良的患者可能需要静脉补铁，需迅速提高血红蛋白水平、遗传性出血性毛细血管扩张症或慢性失血导致的缺铁贫口服铁剂无法控制时，静脉补铁也是不错的选择。 活动性炎症性肠病也是静脉补铁的指征，口服补铁可能不仅无效，反而会加重局部炎症。接受透析并使用促红细胞生成药的慢性肾病贫血患者，静脉补铁是基本治疗，对于未行透析的患者，静脉补充铁剂可能延缓甚至避免使用这些药物。促红细胞生成药可选择性地应用于低危型骨髓增生异常综合征或接受放疗的癌症患者，这些患者合并贫血时，铁剂补充的受限可导致促红细胞生成药治疗无效，故静脉补铁适用于铁调素水平高导致的口服铁抵抗的贫血。孕早期静脉补铁缺乏安全性数据，应禁止。除上述情况外，肠外铁剂补充治疗应用方面的研究是有局限性的。一项纳入铁缺乏合并慢性心衰患者的多中心欧洲临床试验表明，静脉补铁的应用使患者一般情况好转，还有研究表明，一年的治疗与住院风险下降相关。然而仍需更大规模和长期的研究来评估心衰患者铁剂补充的真正意义。静脉补铁的短期副反应包括恶心、呕吐、皮肤瘙痒、潮红、头痛；肌痛、关节痛和胸背部疼痛常数小时内缓解；超敏反应罕见，重者可危及生命。以上