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隐源性机化性肺炎7例分析隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）是指没有明确致病原（如感染）或其他临床伴随疾病（如结缔组织疾病）所出现的机化性肺炎（organizing pneumonia，OP），是特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）的一个亚型，具有独特的临床、影像和病理学特点1。现将我院收治的经病理确诊的COP患者诊断治疗及预后情况总结如下。 1 资料与方法11 一般资料 回顾性分析2006年4月至2012年5月在东南大学附属盐城医院经病理确诊的7 例机化性肺炎, 经临床、影像学和病理学综合分析患者。 1.2 方法 机化性肺炎患者均经CT引导下经皮肺穿刺活检病理确诊, 活检标本经4%甲醛固定, 常规包埋, 切片, 苏木精- 伊红(HE ) 染色和免疫组化染色, 进行光镜观察,均经临床症状、体征综合分析, 多项免疫学检查和胸部CT扫描, 结合典型的机化性肺炎肺组织病理表现确诊, 并除外结缔组织病和常见可导致机化性肺炎的诱因, 如感染、药物、放射等。 1.3 诊断标准参考2002 年美国胸科学会/欧洲呼吸学会ATS/ERS 发表的特发性间质性肺炎的诊断标准，仅选择经病理确诊的病例。1.4 统计学处理采用SPSS 13.0 软件进行分析。正态分布计量资料以平均数来描述，非正态分布计量资料以中位数来描述。计数资料以构成比（%）来描述。2 结果2.1 一般人口学特征及发病至确诊时间、住院时间入选本研究的病例共 7 例，其中女性 5 例，占 71.40%，男性 2 例，占 28.60%，年龄最大76岁，最小43岁，平均发病年龄 54.2310.58 岁。症状首次出现至病理诊断明确的时间为32至74天，中位时间 45 天，平均时间为 46.7111.81 天。平均住院时间为 26.7112.56 天。2.2 病史特点2.2.1 既往史和临床症状3例患者伴有高血压病、冠心病及糖尿病等基础疾病。1 例曾因“阑尾炎”行手术切除史。余未发现有其他慢性疾病史。所有患者均有咳嗽症状，咳痰6例、发热5例，体重下降6例,咯血1例，呼吸困难4例，胸痛4例，发绀1例，局部闻及湿啰音6例，Velcro 啰音1 例。3. 辅助检查3.1 常规实验室检查：入院时外周血白细胞计数升高 5 例，中性粒细胞百分比增高5例。C 反应蛋白均升高6例，平均值 78.4514.94mg/L。ESR 升高 6 例，平均值 45.4312.27mm/h。经糖皮质激素治疗后随访，CRP 平均值 32.925.57mg/L，ESR 平均值为 23.097.27mm/h，较治疗前明显下降。肿瘤标志物及风湿相关指标检查，痰找嗜酸杆菌、癌细胞均正常，痰普通细菌培养、痰找真菌，其中1 例检出鲍曼不动杆菌，1 例检出铜绿假单胞菌，1 例检出白色念珠菌，3 例复查后均为阴性，结合临床考虑定植菌或污染，余无特殊。入院时5例患者因呼吸困难行动脉血气分析检查，结果显示 PH 值 7.36-7.51，平均为 7.43 士 0.46，PaCO2为 23.2-44.7mmHg，平均为 34.66 士 7.79mmHg，PaO2为 48.0-77.6mmHg，平均为 68.32 士 16.17mmHg。3.2 肺功能:7例患者接受了通气和弥散功能检查, 均存在弥散功能障碍。6例显示限制性通气功能障碍, 1例患者为混合型通气功能障碍。3.3 影像学检查所有病例均行胸部 CT 检查。7 例患者均显示肺内密度增高影, 3例实变病灶内有支气管充气征, 4例肺部病变游走; 磨玻璃样变5例, 有胸腔积液或胸膜增厚2例。纵隔肺门淋巴结肿大2例。病灶分布:仅 1 例患者呈现孤立病灶改变，余6 例累及肺部均在2个叶段以上，其中5例患者以累及下肺为主，多数病灶位于胸膜下或沿支气管血管束分布。3.5 肺组织活检所有患者均经肺活检病理确诊，光镜下主要表现为肉芽结节样组织填塞肺泡腔。肉芽组织由纤维细胞和结缔组织构成。肺泡结构存在，肺泡间隔增厚，间质可见少至中量慢性炎症细胞浸润。低倍镜下，病变呈斑片状分布，病变均匀一致3.6 误诊情况：本研究组中 7 例患者首次就诊时均发生误诊，误诊率达 100%。其中 5 例首诊为“肺部感染”，2 例“左下肺阴影性质待查、肿瘤待排”。3.7 治疗及转归：所有患者在入院后后均曾经接受抗生素治疗，之后所有患者均接受口服糖皮质激素治疗, 初始剂量为多数起始剂量 40mg/天，4周后减量, 总疗程6- 12个月,6例患者均随访12 个月, 除1 例因消化性溃疡服药2个月后自行停服糖皮质激素外, 其余5例均服药12个月, 6患者对激素反应良好, 病情得到缓解, 病灶明显吸收。1例患者病灶吸收不明显。1 例发病至今病程仅 7 个月，尚在激素减量中。多数患者病情稳定，3 例完全治愈，3 例有不同程度好转，其中 2 例并发感染时出现复发。复发均发生在激素减量过程中，复发时激素剂量予改用静脉注射或单纯增加口服剂量，结果显示患者复发后对激素仍反应良好。4 讨论 通过对我院7例隐源性机化性肺炎回顾性研究并复习相关文献发现具有下列临床特点:(1) 女性明显多于男性。本病多为亚急性起病，以呼吸道症状为主，包括咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸闷及胸痛等，症状较轻，多数伴有发热。部分患者可伴有纳差、乏力等全身症状。肺部听诊可正常或局部可闻及啰音，包括干湿啰音及velcro啰音。由于COP 临床表现缺乏特征性，除咳嗽外，相当一部分患者有发热，初期常被诊断为肺炎。( 2) Cordier 等5将其归纳为“五多一少”特点：（a）多态性：病变形态多种多样，其中斑片影、肺实变影、团块影及条索影发生比例较高，其他表现有粟粒状、网格状、蜂窝状及支气管扩张等；（b）多发性：两肺多发病灶；（c）多变性：病灶具有明显游走性，此起彼伏，抗感染治疗无效；（d）多复发性：患者经治疗后病灶吸收，停药或减量后，肺内病灶可再次出现，追加治疗后，病灶仍可吸收；（e）多双肺受累；（f）蜂窝肺少见。（Cordier JF . Cryptogenic organising pneumonia . Eur Respir J, 2006,28: 422.）2 对COP的诊断，是在临床特征、影像学表现，结合病理形态，并排除结核、肿瘤、结节病、其他间质性肺炎、继发性COP等作出的综合判断。遇到具有下列特点的患者时应高度警惕COP5: ( 1) 亚急性起病，临床有呼吸困难、持续性干咳、发热、体重减轻; 肺部有爆裂音; ( 2) ( 3) 胸片呈游走性斑片状影( 或呈弥漫性网状、结节状影) ; ( 4) 多种抗生素治疗时病情呈进行性加重，并除外肺结核、支原体和真菌等肺部感染; ( 5) 患者一般状况好而肺部影像表现相对较重，病程23 个月病灶不吸收，以肺炎延迟吸收也不好解释; ( 6) 患者无大量使用激素、免疫抑制剂的病史或免疫功能受损，起病初胸部影像即表现为多段多叶的肺部阴影。所以已诊断的肺炎患者，尤其血象不高、在抗生素治疗无效时，应尽早行肺活组织检查或支气管肺泡灌洗液检查确诊。典型的病理改变是闭塞性细支气管炎和机化性肺炎呈弥漫性或斑片状分布, 在肺脏气腔内( 包括细支气管、肺泡管、肺泡) 机化性渗出或含有纤维母细胞的机化组织( 肉芽组织) , 肉芽肿内含有胶原纤维和网状纤维, 分别被vangeson ( VG) 染色染成红色、被masso n 三色染色呈绿色或蓝色; 型肺泡上皮细胞增殖, 肺间质慢性炎症细胞浸润, 肺泡巨噬细胞增多, 部分呈泡沫样 2, 6, 11 。本例病例病理基本符合, 可以确诊。（Lee KS, Kulln ig P, Hartman TE , et al. Crypt ogenic organiz ing pneumonia: CT fin dings in 43 patient s J . Am J Roent genol,1994, 162( 3) : 543-546.）Epl er GR. Bronchiolit is oblit erans organ izing pn eum on ia J .Arch Int ern Med, 2001, 161( 2) : 158-164.3 鉴别诊断COP 的影像学表现多样，需与多种疾病相鉴别。( 1) 细菌性肺炎: CT 表现为多发斑片影或大片含气实变影，易误诊为细菌性肺炎。但COP 病变以双下肺为主，病变有多态性、多发性、易游走等特点，肺部影像学表现较重，但临床症状较轻，无法获得病原学依据，经抗感染治疗无效，需积极行肺穿取得病理明确诊断。( 2) 间质性肺病: COP 与间质性肺病，特别是特发性肺纤维化( IPF) 影像学上有相似之处。都可以表现为双肺胸膜下为主的磨玻璃样、网格状改变。但COP 蜂窝样改变少见，且常合并有肺泡腔的实变影，可呈游走性，抗生素使用无法吸收消散。间质性肺病进行性呼吸困难较突出，对激素反应欠佳，最后常因呼吸衰竭需气管插管，机械通气; ( 3) 慢性嗜酸性粒细胞肺炎: 实变影一般位于肺上野，也可位于下野，COP患者还可表现有结节影及肺间质病变，穿刺活检确诊;( 4) 寻常型间质性肺炎: 蜂窝样变，肺体积缩小; ( 5) 肺炎: 临床症状较重，实变影分布无规律; ( 6) 肺梗死: 多发肺梗死位于肺基底部周边区域，有血栓栓塞易感因素; ( 7) 细支气管肺泡癌: 实变影一般无规律，肺间质病变少见，常伴有纵隔淋巴结肿大。局灶性机化性肺炎易被疑诊为肺癌。Drakopanagiotakis 等6提出局灶性机化性肺炎区别于肺癌的3 点影像学特征是: ( 1)肿块触及胸膜或沿支气管血管束并见血管的收缩会聚; ( 2) 肿块形状为平的、椭圆形、梯形或斜方形，而非圆形; ( 3) 存在卫星灶。2 4 治疗及预后COP 尚无规范治疗方案，糖皮质激素是主要治疗药物，对本病有良好疗效，其作用是抑制炎症和免疫过程，减少渗出，抑制炎性细胞浸润和细胞因子释放，减轻肉芽肿和COP 的预后远较其他间质性肺疾病为佳。治疗原则是早期、足量、足疗程，以减少并发症，降低复发率和病死率。对不能耐受糖皮质激素治疗的患者，可应用低剂量的糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗。临床研究7 9显示，大环内酯类药物治疗部分COP 的疗效确切，临床症状缓解，胸部影像学表现改善，炎性标记物减少。但大环内酯类药物治疗COP 存在药物剂量和使用疗程尚不确定的问题。目前认为， 14 元环和15 元环大环内酯类药物均可以使用，如红霉素、克拉霉素和阿齐霉素，其适应证主要包括: ( 1) 临床症状及/或生理功能影响轻微者，可单独使用大环内酯类药物; ( 2) 作为糖皮质激素治疗的辅助用药，在糖皮质激素减量时应用大环内酯类药物以减少复发; ( 3) 对糖皮质激素不能耐受者，可单独使用大环内酯类药物; ( 4) 对糖皮质激素治疗后病情无改善或进行性恶化的患者，可单独应用大环内酯类药物，或糖皮质激素联合使用大环内酯类药物，如每日两次口服克拉霉素500mg，疗程3 12 个月。早期诊断与治疗是影响预后的重要因素。文献指出约10% 的患者可自行缓解， 65% 80% 的患者予糖皮质激素治疗可收到良好效果，甚至可获得完全缓解，仅少数患者应用糖皮质激素治疗后病情继续进展，最终因呼吸衰竭死亡。本文2 例患者虽经糖皮质激素积极治疗但病情仍持续进展，最终死于呼吸衰竭。 发病率男女基本相当, 年龄在50- 60岁之间（Cord ier JF, Loire R, Brune J. Id iopath ic bronch iol it is ob l iterans organ iz ing pneum on ia: d ef in ition of characterist ic clin ical p rofiles in a series of 16 pat ien ts. C hes t, 1989, 96: 999-1004.）本回顾性分析女性较多，平均发病年龄 54.2310.58 岁。 本回顾性分析实验室检查中血沉及 C 反应蛋白可增高，C 反应蛋白平均值为97.19mg/L，血沉平均值为 50.83mm/h。经糖皮质激素治疗后 ESR 和 CRP 有显著降低，提示在一定程度上 ESR、CRP 可作为 COP 治疗前后疗效判断的指标。在ATS /ERS 2002年共识中提到, 有2种情况可通过经皮肺穿刺或经纤维支气管镜支气管肺活检就能诊断, 不需要开胸, 1种为急性间质性性肺炎( A IP), 另1种为COP。与其他类型的间质性肺炎比较,肺泡腔及小气道内疏松结缔组织是COP的病理学特征, 肺穿刺尽管所取得的组织块小, 但如果能够取到病变组织, 仍能显示肺泡腔的结构改变, 再结合肺功能有限制性通气障碍和弥散障碍, 以及影像学表现, 有的患者不需开胸肺活检就能够诊断。糖皮质激素是目前治疗COP的主要药物, 糖皮质激素起始剂量为0175mg#kg- 1 # d- 1, 2 4 周后减量, 总疗程6 12个月, 激素减量或停药后可能出现复发 2 。病情较重者, 治疗初期可给予甲泼尼龙短期静脉注射8 , 最快48 h 出现临床症状的改善, 肺部浸润影在治疗2周后开始吸收, 4 周基本消散。激素用药4周后减量, 总疗程6 78个月。本组6例患者随诊12个月无复发。1例使用激素2个月自行停药, 经随访12 个月亦未见复发征象。可见糖皮质激素治疗后COP预后是良好的。机化性肺炎是肺弥漫性疾病中的一种, 是肺部的非特异性炎症, 包括隐源性机化性肺炎和继发性机化性肺炎两大类, 前者为特发性, 病因不明, 后者与其他疾病相关。COP 在临床上属于少见病, 但近年来发病呈上升趋势,由于其临床表现缺乏特异性,临床误诊率高。每年诊断例数呈上升趋势，考虑可能与病理活检率增加相关。COP胸部CT 常见改变为两肺外带、胸膜下或者沿着支气管树分布的斑片状实变影、磨玻璃样影、结节影或肿块影、条索状影, 实变影和肿块影中可以有支气管充气像, 少数病例有胸腔积液，往往存在两种或者两种以上的改变Arakawa H, Ku rihara Y, Niimi H, et al. Bronchiolid s obliterans with orga