人工合成抗菌药物.ppt

第四十三章人工合成抗菌药 第一节喹诺酮类药物 quinolones 第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹诺酮类 一 药物发展史 第三代氟喹诺酮类 诺氟沙星 norfloxacin氟哌酸 环丙沙星 ciprofloxacin 氧氟沙星 ofloxacin氟嗪酸 依诺沙星 enoxacin 洛美沙星 lomefloxacin 培氟沙星 pefloxacin 氟罗沙星 fleroxacin 芦氟沙星 rufloxacin 司氟沙星 sparfloxacin 曲伐沙星 trovafloxacin 左氧氟沙星 levofloxacin 1 抗菌谱广 G 绿脓 G 金菌 结核 支原体 衣原体 厌氧菌 2 无交叉耐药性 自身和与其它 3 口服吸收良好 体内分布广组织浓度高 半衰期长 血浆蛋白结合率低 尿中浓度高 4 主要用于敏感菌所致呼吸道 尿路 前列腺 淋病及骨 关节 皮肤 软组织感染 5 不良反应少 恶心 呕吐 食欲减退 皮疹 头痛 眩晕 二 氟喹酮共同特性 三 抗菌作用机制1抑制DNA螺旋酶 阻碍DNA合成而导致细菌死亡 因氟喹诺酮可与DNA双链中非配对碱基结合 抑制DNA螺旋酶A亚单位 使DNA超螺旋结构不能封口 DNA单链暴露 导致mDNA与蛋白合失控 细菌死亡 2抑制拓扑异构酶IV 形成 正超螺旋 DNA断裂 A B C D 封闭 负超螺旋 1 与DNA回旋酶A亚基结合G 抑制DNA回旋酶 阻碍DNA合成 导致细菌死亡 作用机制 2 与拓扑异构酶IVG 解环连 四 细菌耐药机制 基因突变 1 细菌DNA螺旋酶改变 2 细菌细胞膜孔蛋白通道改变 3 胞浆膜上形成特殊的转运通道药物泵出增多 口服吸收较好 血药浓度较高t1 2较长 3 5 7h血浆蛋白结合率低体内分布广 主要经肝代谢 肾排泄差异较大 五 体内过程 六 临床用途1泌尿道感染前列腺炎2呼吸系统感染肺炎3肠道感染与伤寒痢疾胃肠炎 七 不良反应 少且轻微有胃肠反应 CNS兴奋症状 过敏反应 软骨损害 抗酸药可减少其生物利用度依诺沙星 环丙沙星抑制茶碱代谢与非甾体类抗炎药 阿司匹林 增加其中枢毒性反应因抑制GABA与其受体结合 八 药物相互作用 诺氟沙星 norfloxacin 用于泌尿系和肠道感染环丙沙星 ciprofloxacin 应用广抗菌活性强用于G 耐药菌株感染氧氟沙星 ofloxacin 用于全身感染洛美沙星 lomefloxacin 和氟罗沙星 fleroxacin 抗菌谱广抗菌活性强口服吸收好司氟沙星 sparfloxacin 主要对G G 用于耐药菌株感染 八 常用药物特点 磺胺类抗菌药 第二节 一 药物发展史最早出现的人工合成抗菌药甲氧苄啶的增效作用 二 抗菌作用与机制影响叶酸代谢 对氨苯甲酸 二氢蝶酸合酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢蝶酸四氢叶酸 谷氨酸一碳单位核酸合成 磺胺类 甲氧苄啶 TMP 磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用 能 增强抗菌作用 扩大抗菌谱 延缓耐药性 抗菌谱 抗菌范围广 具有抑菌作用 敏感菌有 1 对G G 球菌 大部分G 杆菌 溶血性链球菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌 淋球菌 志贺菌属 大肠杆菌 伤寒杆菌 产气杆菌 变形杆菌 2 其它 少数真菌 衣原体 原虫 疟原虫 弓形体 有效 抗菌特点 1 为慢效抑制剂2 必须足量足程 首次加倍3 易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产物PABA的影响 使磺胺药效下降 故在局部感染应清创排脓 且不应与普鲁卡因合用 4 哺乳动物可利用外原性叶酸 故对人毒性小 三 抗药性较易产生 磺胺药之间有交叉抗药性 产生机制是与细菌改变代谢途径有关 1 全身性感染短效磺胺异恶唑 SIZ 尿路感染长效磺胺甲氧嘧啶 SMD 少用中效磺胺嘧啶 SD 和磺胺甲恶唑 SMZ SD 流脑首选SMZ 泌尿道 消化道和呼吸道感染与甲氧苄啶合用 四 药物分类 2 肠道感染柳氮磺吡啶 sulfasalazine 抗炎 抗菌 免疫抑制 治疗非特异性结肠炎 3 外用药磺胺嘧啶银 SD Ag 和磺胺米隆 SML 烧伤 创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰 SA 无刺激性 穿透力强 治疗眼疾 五 体内过程1 吸收 用于全身性感染的药物 口服后吸收迅速而完全 4小时达高峰 难吸收药物 肠道内浓度高 可用于肠道感染 2 分布 吸收后 全身各组织和体液均可分布 1 游离型 有抗菌作用 2 结合型 丧失作用 不透过血脑屏障 血清蛋白结合多 不易从肾排出 3 代谢 磺胺主要在肝内代谢 主要是磺胺乙酰化 乙酰化的磺胺 可丧失抗菌作用 且乙酰化物溶解度降低 在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶 4 排泄 以原形或乙酰化物从肾排出 六不良反应及其防治 一 肾脏损害磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低 在尿液呈酸性时 在肾小管内更易析出结晶 引起腰痛 血尿 尿少 尿闭等症状 SD SMZ SIZ 1 碱化尿液 加等量NaHCO3 多饮水增加药物在尿中的溶解度和排泄2 联合用药3 避免长期 定期查尿 如有结晶尿则停药4 老年肾功能不良 脱水 少尿及休克病人慎用 预防措施 多为皮疹 药热 哮喘 剥脱性皮炎 轻者停药或用抗组胺药 重者宜用糖皮质激素 二 过敏反应 1 G 6 PD缺乏可致溶血性贫血2 大量使用可致粒细胞减少 血小板减少 3新生儿黄疸 幼儿肝功能不完善 解毒能力差 处理血中游离胆红素差 磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合 使血中游离胆红素增多 预防 G 6 PD缺乏 孕妇 早产儿 新生儿不宜用 三 造血系统影响 四 其它 恶心 呕吐 眩晕 头痛 五 神经中枢症状头晕乏力 七 临床应用及制剂的选择1 流脑首选SD 抗菌效力强 血清蛋结合率低 脑脊液浓度高 重者加青霉素或氯霉素静滴2 泌尿道感染 SIZ SMZ 抗菌作用强 口服吸收快 排泄快 尿中浓度中 溶解度大 乙酰化率低 3 呼吸道感染 SD SMZ抗菌作用强 体内乙酰化率低 游离型多 4 肠道感染 菌痢 肠炎 口服难吸收 肠道浓度高5 鼠疫 SD 链霉素6 局部软组织或创面感染 如烧伤 SD Ag对绿脓杆菌作用强 具有收敛作用 刺激小SML 甲磺天脓 不受PABA脓液影响7 眼部疾患 沙眼 结膜炎 SA中性 刺激性小 穿透力强 第三节其他合成抗菌药 甲氧苄啶 TMP 又称磺胺增效剂 作用及应用 抗菌谱与磺胺类相似而较强 单用易产生抗药性 故常与磺胺药合用 原理 1 能选择性地抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸 阻止细菌核酸的合成而 2 与磺胺合用 可使菌体叶酸遭双重阻断 作用增强数倍至数十倍 且减少用药剂量并降低抗药性 使抑菌变为杀菌 3 临床上常与SMZ用 两者除双重阻断作用外 因体内过程 半衰期大致相同 血浓度稳定 可以发生协同作用 4 可与抗生素如庆大霉素 四环素合用 也有增强作用 不良反应 一般副作用小 长期应用因抑制叶酸代谢 可引起粒细胞性减少 血小板减少和巨幼红细胞性贫血 可用甲酰四氢叶酸防治 临床应用 常与SMZ和SD合用 治疗呼吸道 泌尿道 肠道感染 以及脑膜炎 败血症 伤寒 副伤寒 呋喃妥因 呋喃坦啶 nitrofurantoin 治疗泌尿道感染 酸性环境中作用增强呋喃唑酮 痢特灵 furazolidone 口服不吸收 治疗肠炎和痢