有机合成 第二章 有机合成设计逻辑推理.ppt

有机合成化学第二章 有机合成设计逻辑推理 逆合成分析法 第二章作业题 简单表示逆合成分析法的基本思路掌握逆合成分析法下列概念的中英文名称及含义即 disconection syntheticprecursor synthon synthonapproach syntheticequivalent retron transform TGT TM SM EXTGTtree refunctionalization FGI FGR FGA FGT 了解合成子的分类了解Corey逆合成分析法的五大策略 第二章作业题 5 写出下列反应的反向子和转换1 羟醛缩和反应 2 Claisen缩和 3 Michael加成 4 Diels Alder反应 5 烯烃臭氧化水解反应 6 Grignard反应 7 羰基的HCN加成反应 8 Friedel Crafts反应 9 Mannich反应 10 Wittig反应 11 苯环上的卤代反应 12 Robinsonannulation 6 写出下列合成子的等效剂 2 1有机合成设计及意义2 1 1有机合成设计 通过对合成目标分子的结构分析 选用或者从众多的可能的合成途径中选择认为最有效的作为采用合成路线 这个过程就叫做有机合成设计 也有很多人叫做合成路线设计或者路线设计 OrganicSynthesisDesignSyntheticRouteDesignRouteDesign 2 1 2有机合成的目标 有机合成追求的目标是用最有效和最方便的方法制备目标化合物 有四个主要指标决定一个合成的质量 途径越简捷越好 原料越便宜易得越好 产率 质量越高越好 废物污染越小越好 途径越简捷越好 原料越便宜易得越好 产率 质量越高越好 废物污染越小越好 2 1 3有机合成设计的意义 一个合成工作要达到最为理想的水平 不是随随便便就可以做到的 虽然影响的因素很多 但主要的还是取决于所采用的路线 因为采用的路线合适 很多其他的附属问题跟着也就迎刃而解了 整个合成工作就会显得精彩无比 采用的路线不好 有可能会遇上难以克服的困难 工作可能事倍功半 整个合成工作显得拙劣 别扭 甚至合成路线就走不通 是死胡同 实际工作中 经常碰到临时改变路线的事例 概莫如次 可见路线对于合成的成功与否所起的作用 采用什么路线 也即路线设计 对于整个合成工作来说是第一步 是计划 是方向 是灵魂 它决定着整个合成工作走向何处 成功与否 同时也决定着合成工作达到的水平 Synthesismustalwaysbecarriedoutbyplan andthesyntheticfrontierscanbedefinedonlyintermofthedegreetowhichtherealisticplanningispossibleutilizingalloftheintellectualandphysicaltoolsavailable R B Woodward 1956 2 1 4合成事例A Willst tter托品酮的合成 1901年 完成的颠茄酮 托品酮 Tropinone 合成 总收率为0 75 RichardMartinWillst tter 1915年Noble化学奖得主 天然产物中的第一个化学奖 Hofmann降级法 彻底甲基化法 胺类经彻底甲基化 Exhaustivemethylation 后生成季铵盐 QuaternaryAmmoniumSalt 再碱化生成季铵碱 季铵碱受热分解 是脱出胺基上甲基的方法 分解方式视季铵碱结构而定 CH3的H最易失去 RCH2次之 R2CH最难 含有乙基时 优先形成乙烯 主要生成取代基最少的烯烃 2 1 4合成事例B Robinson托品酮的合成 1917年报道 yield40 SirRobertRobinson1947年Noble化学奖得主 托品酮的合成奠定了Robinson仿生合成化学创始人的地位 后来 舍普夫 SchpofC 等人用缓冲法使反应混合物的pH值保持在5 使颠茄酮的收率增加到90 MannichReaction 甲醛 或其他醛 氨或胺 通常是伯 仲胺盐酸盐 和至少含一个活性氢的化合物 甲基酮 酮酸酯 氰基酸酯 硝基烷或含一个CH的炔等 缩合成酮胺 MannichBase 盐酸盐 反应一般在水 乙醇等溶剂中 弱碱性 室温条件下进行 1912年 Mannich报道此反应 反应机理 MannichReaction 2 1 4合成事例C 环辛四烯的合成 1911 1913年Willst tter合成方法100Kg石榴皮提取假石榴碱作原料 最终得3 4Kg环辛四烯 ReppeReaction 1948年 2 1 4合成事例举例中的启示 路线对合成工作的重要性巧妙路线的艺术特质路线设计中策略选择骨架相同或者相近的原料官能团转化逐步合成法 StepwiseElongation 片断组合法 FragmentCondensation 生源合成学习应用新反应的作用 2 1 4学习有机合成设计的目的 学习有机合成设计不仅仅因为合成路线是合成工作的第一步 也是关键的一步 路线一旦设计的拙劣 就无法取得圆满的结果 为此路线设计的能力是每个有机合成工作者做必须具备的 另外 对于一个科学工作者来说 思路正确与否是决定他科研命运的紧要因素 而路线设计训练正是增强思维能力的一种非常重要的手段 设计合成路线 不仅需要运用有机化学的知识和技巧 还需要做创造性的思考 在此逻辑推理和直觉判断都是不可缺少的 反过来 通过路线设计训练 恰好又能培养这方面的能力 2 2Corey的逆合成分析法 RestrosyntheticAnalysis 反合成分析理论 AntitheticAnalysis J Am Chem Soc 1964 84 478 GeneralMethodsForTheConstructionofComplexMoleculesPureAppliedChemistry 1967 14 1 19 TheLogicofChemicalSynthesis JohnWiley Sons Inc 1989 2 2 1逆合成分析法基本思路 逆合成分析的过程 RestrosyntheticAnalysis Aproblem solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetictargetmoleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructurealongapathwaywhichutimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis 第一步 对目标分子的结构特征 已知相关结构特征进行收集和分析 合成目标 Synthetictarget Corey等简写为TGT 有些书里叫做目标分子 TargetMolecule 简写为TM 第二步 根据某反应的结构变化特征 对TGT的某一个或多个化学键进行想象中的拆开 切断 产生比TGT结构更为简单或者更小的一个或多个化合物 Corey称之为合成前体syntheticprecursor 这个过程称为转换 transform 第三步 再对得到的前体在进行类似的分析 切断 转换 又得到前体的前体 结构更为简单的化合物 这样的转换进行下去 直到获得的前体是简单的有商品出售的有机化合物为止 即最后一个前体即是原料 StartingMaterial 简称为SM 2 2 2拆开 Disconnection 和合成子 Synthon 逆合成分析键拆开产生的结构单元 都称为合成子 拆开是人为的 因此合成子可以不是稳定存在的结构 但是 拆开又不是任意的 拆时必须想到连接 所以合成子又是能通过已知或者合理且有可能实现的操作连接起来的结构单元 合成子可以不是稳定存在的 就是说它们根本不可能作为原料来投入反应的 那么实际应用的应该是与合成子相对应的 能够起相应合成子相同的反应功能的试剂或化合物 称为合成等当体或合成等效剂 Syntheticequivalent 逆合成分析中的合成子法 SynthonApproach 单从C C拆键来看 成键电子对归属不同 可产生四种合成子 正电性的称为受体合成子 acceptorsynthon 或a合成子 负电性的称为供体合成子 donorsynthon 或d合成子 自由基的称为自由基合成子 radicalsynthon 或r合成子 中性的称为电子合成子 electronsynthon 或e合成子 周环反应中 由于绝大多数有机反应是极性或离子反应 所以a和d合成子特别重要 2 2 3合成树和合成策略 由于一个TGT可考虑切断的化学键会不止一个 转换可能不止一种情况 所以产生的前体会不止一个 当然前体也会有这种情况 即可能会产生多个前体的前体 这样分析的结果是得到一个合成树 SyntheticTree Corey称之为Ex TargetTree或者EXTGTtree 为了不至于产生这样的结果 我们就要引入一些对分析具有指导性 指向性的要点 这些东西Corey称之为逆合成分析的策略 Strategiesforcontrolandguidanceinretrosyntheticanalysis 这些策略确切地说就是用来给于逆合成分析时的启发 简化合成问题 旨在得到最有效合理的一条反应路线 2 2 4转换 Transform 和反向子 Retron Transform Theexactreverseofasyntheticreactionsuchthatwhenappliedtothestructureofareactionproductitresultsinthegenerationofreactantstructure s 拆键产生合成子并找到等效剂 合成前体 的过程 Retron Theminimalsubstructuralelementinatargetstructurewhichkeysthedirectapplicationofatransformtogenerateasyntheticprecursor 反向子 反合成元 即发生转换所涉及到的最小的结构单元 Diels AlderReaction二烯合成 DieneSynthesis 含有双键或三键的不饱和化合物能与链状或环状的含共轭双键系的化合物起1 4加成反应 生成六员的环烯化合物 反应极易进行 甚至不需催化剂 加热即可 而且产率高 共轭双键系化合物 俗称二烯物 Diene 单不饱和键的化合物俗称亲二烯物 Dienophile 协同反应过渡态要求双烯采用S 顺式构象 二烯物和亲二烯物平行接近优先内式 endo 过渡态 含有吸电子基团的亲二烯物和含有给电子基团的二烯物反应比较容易进行 含有给电子基团的亲二烯物 反应难以进行 单独的二烯和亲二烯物也难反应 环中的双烯 分子内DA反应 RetronofDiels AlderTf 由此可见 D A转换会有很多种 这样的Retron就会有许多回推结果 像这样的Retron Corey称之为SupraRetron Astucturalsubunitintargetmoleculewhichconsistsnotonlyofacompleteretronforaparticulartransformbutalsoofadditionalstructuralelementswhichsignaltheapplicabilityandeffectivenessofthattransform Asupraretroncontainsancillarykeyinggroupinadditiontothoseofthebasicorminimalretron CatalyticHydrogenationTf Simmons SmithTf TGT中并没有Retron 虽有六员环但没有了双键 但是如果再利用一些Tf将之转变一下 就会出现Retron 而容易回推 像这样的情况 Corey称之为PartialRetron 不完全反向子 OR Diels Alder反应是通过环状过渡态协同并按顺式原理 即双烯及亲双烯的立体化学仍然保留在加成物中 进行的 一些重要C C键变化的转换 这些转换共同特点 分子骨架 molecularskeleton 发生了变化 这些转换都是以H取代了官能团 没有发生分子骨架的变化 同样可以起到简化TGT的作用 有些转换并不能简化TGT的结构 相反有时还会增加TGT的复杂性 但是这个转换却会引起下步转换的容易进行 即转换是将PartialRetron复原 完善的过程 这些转换的使用非常像几何的辅助线 正所谓 以退为进 先复杂后简单 C X键变化的转换 分子骨架C C键和官能团均变化的转换 2 2 5再官能团化和官能团互换 回推时 官能团往往需要改变 这类转化统称为再官能团化 Refunctionalization 官能团互换 FGI FunctionalGroupInterchange TGT中的官能团通过移位来使回推简化 尤其是双键移位 可导致多种转换 这样的转换称为官能团移位FGT FunctionalGroupTranspose 有时为了完成转换要引入新的或者除去原来的结构元素 当引入新的官能团时 转换称之为官能团引入 FGA FunctionalGroupAddition 当除去原来的官能团时 称之为官能团除去 FGR FunctionalGroupRemovement 2 2 5Corey五大策略 基于转换策略 Transform basedStrategies 首先尽可能从目标分子中寻找Retron 尤其是SupraRetron 实现关键转换 PowerfulTf 结构 目标策略 structure goalstrategies 从TGT的结构中 认出可能的起始原料或者关键的合成中间体 将会大大的缩小逆合成分析的范围 拓扑逻辑策略 TopologicalStrategies 首先要切断一些特殊的键 环或桥键 对应的转换往往是分子重排反应 起到较大的简化作用 立体化学策略 stereochemicalstrategies 利用特定的立体化学Tf或者减少立体中心 官能团导向策略 Functionalgroup basedstrategies 逆合成分析重点考虑TGT的FG 进行再官能团化 像FGI FGT FGA FGR 引入控制和导向因素 合成与逆合成分析过程对比 2 2 6计算机辅助有机合成设计 CAOS ComputerAssistedOrganicSynthesis 查阅化学合成文献或从反应数据库中检索已知反应 帮助设计与评价合成路线 实现合成操作的部分自动化乃至全自动化 帮助有机化学家管理实验室 辅助有机合成的教学 1963年 G E Uleduts最早提出计算机推导目标分子的各种可能合成路线的设想 1969年 Corey和他的学生W T Wipke编写并成功运行了第一个计算机辅助有机合成路线设计程序 OCSSD OrganicChemicalSynthesisSimulation的缩写 OCSS的建立 标志着计算机辅助有机合成路线设计这一交叉学科的诞生 该系统经Corey研究组的不断改进 发展成为后来的LHASA系统 CAOS属于专家系统软件 其实质是 通过分析合成化学家在整个合成工作中扮演的角色及其逻辑思维过程 并将其条理化 总结出一些通用的合成策略和实现这些策略所用的分析方式 同时将之以一定的形式进行编码输入计算机 用计算机模拟某些 智能 推导合成路线 目前 发表的CAOS专家系统软件约有50多个 比较有名的有 Wipke的SECS Barone的SOS J Ugi的CICLOPS和EROS Gelernter的SYNCHEM Hendrickson的SYNGEN等 中国科技大学张懋森教授的USTC 根据系统推理机制的差异 可分为逆合成型和合成型 逆合成型是按逆合成分析法的基本思路 利用知识库中的反应 推出原料 合成型是从原料开始 经推理而得到合成