抗生素的药代及药效动力学特点.ppt

抗生素的药代及药效动力学特点 药代动力学 血清 组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化药效学 血清 组织 体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系 时间 血浆浓度变化曲线 传统抗生素的药代动力学特点 AmsdenGWetal In MandellGL BennettJE DolinR eds PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases 5thed Philadelphia Pa ChurchillLivingstone 2000 253 261 Reproducedwithpermission PermissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter Inc 这条时间 血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段 吸收 分布 代谢和清除 大部分传统抗生素在数小时内被清除 吸收血清排泄 传统抗生素的药代动力学 组织间隙 细胞 对传统抗生素来说 药物吸收入血 弥散到组织间液 极少甚至没有浸润到组织细胞 传统抗生素 典型的 内酰胺类抗生素 的组织渗透性 Omnicef packageinsert NorthChicago Ill AbbottLaboratories 2000 由于传统的抗生素特征性地不在细胞中蓄积 因此组织浓度一般都要比血清浓度低 以 内酰胺类为例 组织 血清浓度比率低于1 1 抗菌药物的杀菌作用特性与PK PD参数 抗生素的药效学 24 hrAUC MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint Antibioticconcentration MIC Time 抗菌药物的杀菌作用特性与PK PD参数 抗生素的药效学 T MIC是预测体内 内酰胺疗效的主要PK PD参数T MIC达40 50 就可获85 100 细菌清除率中性粒细胞减少动物模型无PAE时 T MIC需达90 100 故宜持续静脉滴注有PAE时 T MIC需达50 60 故必须多次给药方案 内酰胺类 氨基糖苷类 浓度依赖性杀菌剂 有较长PAE 体外1 3h 体内10h PK PD参数Cmax MIC和AUC24 MIC最佳参数值为Cmax MIC 8 12 药效学折点 除心内膜炎患者 腹透 血透患者 大面积烧伤患者外 推荐每日1次给药 氟喹诺酮类 浓度依赖型杀菌剂 1 5 2 5h后效应PK PD参数AUC24 MIC最佳参数值 breakpoint G 细菌AUC24 MIC为125 24h期间平均AUC相当于MIC5倍 临床治愈率80 细菌学治愈率82 SPAUC24 MIC为25 32 大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类PK PD参数T MIC最佳参数值T MIC40 50 希舒美 等新一代大环内酯类PK PD参数AUC24 MIC最佳参数值AUC24 MIC 25 独特的药代 治疗的突破 希舒美 的药代动力学 PetersDHetal Drugs 1992 44 750 799 分子结构 希舒美 为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物其分子式为C38H72N2O12 分子量为748 001希舒美 为红霉素衍生物 在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2 并增加一个碳原子使希舒美 成为15元环结构3 通过这样的化学修饰 显著地改变了这些药物的化学 微生物学及药物动力学特性 希舒美 药代动力学 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1990 25 supplA 73 82 希舒美 药代动力学 血清浓度 时间曲线 成人单剂500mg口服 摘自FouldsGetal JAntimicrobChemother 1990 25 suppl 73 82 获准使用 请参见完整处方资料 和传统抗生素不同 单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度 FouldsG etal JAntimicrobChemother1990 25 SupplA 73 82 健康志愿者 口服或静脉给予希舒美 500mg后的血清药物浓度曲线 希舒美 药代动力学 健康志愿者口服希舒美 每日500mg 联服3天或第一天服用500mg 第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度 3 Day 5 Day 288 240 192 144 96 48 0 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 时间 小时 平均药物浓度 mg L Dataonfile PfizerInc 希舒美 药代动力学 口服给药后 希舒美 快速吸收入血 希舒美 药代动力学 FouldsG JAntimicrobChemother1990 25 SupplA 73 82WildfeuerA JAntimicrobChemother1993 31 SupplE 51 56HopkinsS AmJMed1991 91 40s 45s 血清药物峰浓度0 4mg l多房室分布 下降缓慢 500mg 口服后 经小肠快速吸收2 3小时血清浓度达峰值 年龄 抗酸药物不影响吸收与食物同服不影响吸收 吸收后希舒美 快速分布到组织中 希舒美 药代动力学 希舒美 不单单分布在组织间液 同时也在组织细胞内蓄积 但是药物在细胞内不受限制 希舒美 同时也弥散到细胞外 回到组织间液和血流 细胞 组织间液和血流之间的动力平衡使得组织内保持高而稳定的浓度 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 高而稳定的组织浓度 FouldsG ShepardRM JohnsonRB Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues JAntimierobChemother1990 25 SupplA 73 82 希舒美 500mg单剂口服后组织和血清中药物浓度 SD 希舒美 药代动力学 a 首次给药后2 4小时标本b 首次给药后10 12小时标本c 首次给药250mg bid q12hd 单次给药500mg后19小时 健康成人口服希舒美 500mg后的组织浓度 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 希舒美 药代动力学 希舒美 500mg单剂给药后4天 各组织中浓度 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 希舒美 药代动力学 内酰胺类和希舒美 的组织穿透性 组织 血清比例 希舒美 药代动力学 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 Omnicef packageinsert NorthChicago Ill AbbottLaboratories 2000 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 希舒美 药代动力学 单剂给予希舒美 500mg后 对希舒美 组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次 疗程5天的方案 第1天500mg 第2 5天250mg 治疗常见感染提供了药物动力学的理论基础 采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内 预期许多组织中药物浓度将大于2mg kg 明显高于常见致病菌的MIC90 FouldsG ShepardRM JohnsonRB Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues JAntimierobChemother1990 25 SupplA 73 82 希舒美 药代动力学 BaidwinDR WiseR AndrewsJM AshbyJP HoneybourmeD AzithromycinconcentrationsatthesitesofpulmonaryInfection EurRespirJ1990 3 886 90 希舒美 药代动力学 扁桃体前列腺子宫颈血清 2 5 10 20 50 0 0 01 0 05 0 1 0 2 0 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 天 1 0 浓度 mg kg或mg l 化脓性链球菌 A组 肺炎链球菌卡他莫拉菌沙眼衣原体肺炎支原体 流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌 MIC90 希舒美 500mg 每日一次 连服3天 希舒美 药代动力学 FouldsG etal JAntimicrobChemother 1990 25 supplA 73 82 希舒美 在呼吸道组织 肺泡巨嗜细胞中高浓度 长时间的持续存在 行选择性肺部手术病人使用希舒美 后肺内各部位的药物浓度 希舒美 药代动力学 希舒美 1 2g口服后有关组织穿透性的药物动力学数据提示 药物在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如 沙眼衣原体 解脲脲原体 淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90 组织浓度是血清浓度的10 100倍平均组织半衰期长达68小时 保证了临床治愈率 希舒美 药代动力学 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 希舒美 与 内酰胺类 传统大环内酯类和喹诺酮类不同 其体内分布容积更大 能从血清中迅速而广泛地进入细胞内室 在细胞 组织和血清房室之间形成一个动态平衡 并主要进入组织细胞内室 对于发挥其卓越的抗微生物活性具有重要意义 希舒美 独特的房室模型 优化体内分布 希舒美 药代动力学 体内的流向模型 希舒美 药代动力学 血清 吸收 排泄 血清 组织间隙 组织间隙 吞噬小体 溶酶体 细胞内 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 希舒美 迅速被多形核白细胞 PMNLs 单核细胞 肺泡巨噬细胞及纤维母细胞摄取 并在细胞内达到高浓度 孵育2小时 希舒美 在细胞内外浓度比 这一浓度明显高于常用抗微生物药物所能达到的浓度 希舒美 药代动力学 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 希舒美 迅速并持久在细胞内浓集 希舒美 药代动力学 巨噬细胞自发性释放希舒美 比释放其他药物慢得多 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 希舒美 药代动力学 给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较 C E 细胞内浓度 细胞外浓度 多型核中性粒细胞希舒美 摄取率远高于其他抗生素 HandWL etal IntJAntimicrobAgents2001 18 419HandWL etal AntimicrobAgentsChemother1993 37 2557 希舒美 希舒美 药代动力学 单核细胞中希舒美 与克拉霉素浓度比较 500mgbid10天 AmsdenGW IntJAntimicrobAgent1999 11 Suppl1 S7 希舒美 药代动力学 摄取转移噬菌作用以及生物活性药物的释放 RetsemaJAetal JAntimicrobChemother 1993 31 supplE 5 16 希舒美 不只在组织细胞内蓄积 同时也在循环中的中性粒细胞和单核细胞中蓄积 这些细胞迁移到感染的组织 吞噬细菌并杀死细菌 在噬菌过程中 细胞内的药物释放出来 这一靶向药物传送系统进一步增强了感染部位的药物浓度 希舒美 药代动力学 巨噬细胞摄取 储存 释放希舒美 示意图 希舒美 药代动力学 SchentagJJ AmJMed1991 91 5s 11s 吞噬细胞对希舒美 的转运作用 SchentagJJandBallowCH AmJMed 1991 91 suppl3A 5S 11S Pech reJC SurvivalStrategiesofSalmonellainMacrophages In Pech reJC ed IntracellularBacterialInfections Worthing WestSussex UK CambridgeMedicalPublications 1996 29 34 吞噬细胞移行至感染组织中 吞噬细胞在有细菌生长处释放希舒美 细菌 含高浓度希舒美 的溶酶体与吞噬泡融合 希舒美 药代动力学 纤维母细胞和巨噬细胞自发性释放希舒美 是一个逐渐的过程 然而当细胞膜暴露于细菌时 吞噬细胞释放希舒美 的量增加 在已经有药物负荷的细胞内 吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于1 5小时内向胞外释放负荷量83 的药物 而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放23 的药物 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 希舒美 药代动力学 当细胞暴露于希舒美 50mg ml 并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激 检测氧化爆发活性 结果未观察到过氧化氢的释放受抑制或四唑氮蓝减少 表明巨噬细胞的活性不受影响 巨噬细胞内希舒美 浓度对细胞功能没有影响 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 希舒美 药代动力学 纤维母细胞快速摄取 缓慢释放 转至吞噬细胞 杀灭细菌 GladueRP AntimicrobAgentsChemother1990 34 1056 1060 纤维母细胞 希舒美 的组织储存库 希舒美 药代动力学 GladusRP SniderME Intracethdaraccurruslationofazithromycinbyculturedhumanfibrotriasts AntimicrebAgentsChamother1990 34 1056 60 希舒美 迅速被人纤维母细胞摄取 希舒美 药代动力学 浓度 希舒美 药代动力学 FouldsG ShepardRM JohnsonRB Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues JAntimierobChemother1990 25 SupplA 73 82 希舒美 药代动力学 希舒美 希舒美 希舒美 药代动力学 50 以上的药物以原型从胆汁中排泄 希舒美原型 脱甲基希舒美 解离cladinose水解德糖胺糖苷配基环 脱甲基作用希舒美衍生物 HoepelmanIM IntJAntimicrobAgents1995 5 145 167 希舒美 药代动力学 药物清除 轻中度肝肾功能损害者 治疗剂量无需调整 希舒美 排泄 MazzeiT JAntimicrobChemother1993 31 SupplE 57 63FouldsG JAntimicrobChemother1990 25 SupplA 73 82WildfeuerA JAntimicrobChemother1993 31 SupplE 51 56 希舒美 药代动力学 生物转化 代谢 希舒美 吸收后绝大部分在体内不被代谢 如果代谢的话 去甲基化是主要的途径 希舒美 给药后并不抑制其自身的代谢 对代谢途径相同的茶碱也无影响 ShepardRM FathnerFC Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs JAntimicrobChemother1990 25 SupplA 49 60 AmacherDE SchoemakerSJ RatsemaJA EffectsofzaithromycinanderythromycinonhepaticcytochromeP450andassociatedenzymesintherat InternationalCongressforInfectionsDiseases Abstract154 Montreal Canada July15 20 1990 希舒美 药代动力学 清除 通过粪便排泄是希舒美 的主要清除途径 希舒美 原形从尿液中排泄是一个次要的清除途径 ShepardRM FathnerFC Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs JAntimicrobChemother1990 25 SupplA 49 60 希舒美 药代动力学 抑菌剂和杀菌剂主要依赖于药物浓度药物暴露持续时间细菌种类细菌密度以及生长速度希舒美 在体内杀菌活性已被证实包括下列病原肺炎链球菌金黄色葡萄球菌流感杆菌 药效学血清 组织 体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系 新大环内酯类对SP HI体外PAE Sub MIC浓度 OrganismDrugPAE h S pneumoniaeRoxithromycin8 8Clarithromycin2 9Azithromycin4 7H influenzaeRoxithromycin6 0Clarithromycin5 1Azithromycin8 0 Odenholt AntimicroAgentsChemother1995 39 221 决定希舒美 药效的关键因素是AUC MIC更为关键是超过MIC的AUC MIC希舒美 进入血液后 由白细胞摄取 化学趋化至感染部位并释出 同时吞噬细胞吞噬病原菌后胞内希舒美 极高500mg d 3d后 第1 2d外周血中性 单核细胞希舒美 浓度 10mg L感染部位高组织浓度是很关键的 希舒美 单剂500mg口服后 其组织浓度 所有CARTIs病原菌 包括SP MIC至少8天 FouldsGetal JAntimicroChemotherapy 1990 25 SA 73 82 可达17mg L BaldminDR etal EurRespirJ 1990 3 886 890 希舒美 药效学 AmsdenGW认为 口服大环内酯类折点判定标准应为4 8mg L 目前NCCLS标准为 R 1mg L 口服希舒美 折点判定标准应为 32mg 目前NCCLS标准为HI S 4mg L 目前NCCLS标准为SP R 2mg L 抗生素耐药与抗生素不合理使用有关 临床医生关注抗生素有效性同时应关注延长抗生素使用寿命 评价希舒美 折点的争论 体外药敏试验的局限性 体外药敏结果和临床治疗结局不一致缺乏 也很难进行 多中心 双盲 随机 对照的大样本的不同程度耐药的SP感染使用大环内酯类的研究报告体外药敏试验的标准化 仅根据纸片法R I S是不全面的 应该报告MIC50 MIC90 MIC均值体外药敏试验的标准化操作药敏试验不能在5 CO2环境下进行 否则CO2降低PH值 使希舒美 对SPMIC值升高2倍以上 体外药敏试验的局限性 体外培养基中加入50 人血清可使希舒美 MIC90降低2 6个对倍稀释度 这一事实在评价希舒美 低血清浓度时必须考虑希舒美 的组织穿透力受血清浓度驱动 更受白细胞