设备清洁验证程序.doc

管理性文件设备清洁验证程序文本编号SOP-A7-003版本号01生效日期2008-01-25第 8 页 共 8 页 副本编号：*制药厂颁发部门：技术质量科题目：设备清洁验证程序共8页第1页文件编码：SOPA7003版本号：01替代：起草：部门审查：QA审查：批准：执行日期：2008-01-25变更记载：修订号： 批准：执行日期：变更原因及目的：文件副本分发明细质监部01药检中心02提取车间03正本 ：技术质量科副本编号：01-03一.目 的建立设备清洁验证程序，通过对设备的清洁方法进行测试和评估，证明所采用的清洁方法对设备清洁后，能始终如一的达到预定的清洁标准，以避免污染和交叉污染。二.范 围本标准适用于*分厂精烘包洁净区内原料药生产关键设备的清洁验证，包括：与产品直接接触的设备、附属管道、容器具、放料管道等的清洁验证。三.职 责1、验证委员会1.1负责设备清洁验证总体策划与协调，验证文件审核与批准，并为验证提供足够的资源；1.2负责领导设备清洁验证小组，组织开展设备清洁验证工作，并组织对验证小组人员进行培训。2、验证小组2.1负责承担具体的关键设备清洁验证的实施工作，包括验证立项提出、制订项目验证计划、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作，对整个项目验证负责；3、验证小组组长-质监部经理3.1负责组织小组人员起草验证方案，并对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核；3.2负责组织验证小组成员按要求实施验证，对整个项目验证负责；3.2负责审核化学残留物和微生物残留检验记录和报告，验证总报告的审核；3.3负责组织人员对待验证的设备清洁SOP进行评估；3.4负责组织人员对偏差进行调查。4、验证小组副组长-药检中心主任4.1负责协助验证小组组长工作，组织技术人员起草/审核验证方案，并对验证方案中的检验方法、有关试验标准、验证记录起草负责；4.2负责按验证方案要求，完成样品取样、测试，并出具记录和报告； 4.3负责对验证报告审核和验证过程中，发生的OOS组织调查。5、验证职能管理机构-质量科5.1参与验证计划、方案的起草、审核；验证总报告的编制；5.2组织验证小组成员进行验证培训，对验证过程实行监督管理；5.3验证变更的审核及偏差组织调查；验证材料的整理与归档管理。6、提取车间6.1参与验证计划、验证方案的起草、审核；对清洁人员进行设备清洁SOP培训和考核。6.2按验证方案要求，完成按待验证的清洁程序进行设备清洁，并进行记录；6.3验证过程中，发生的偏差组织调查。四.定 义1、清洁验证：是通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。2、清洁有效期：是指设备按预定的方法清洁，并验证合格后，其最长的存放时限要求，主要是控制微生物对已清洁设备造成污染。3、活性成分API：指在某一药物中代表效用的物质。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的作用。五.清洁验证流程清洁SOP 制订和培训确定待检测物与合格标准 选定参照物质设备 取样点选择 表面积计算验证方案 制订 培训化验方法 开发 验证原因分析测试合格？方案执行 清洁 取样 化验否是验证报告变更管理日常监控再验证六、程 序1、总 则1.1设备清洁验证，按其步骤划分为四阶段，分别为开发阶段、方案准备阶段、方案实施阶段、监控及再验证阶段，并应依顺序进行；1.2开发阶段：根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训；1.3方案准备阶段：对生产设备进行详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点；计算设备的内表面积；根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后允许的最大残留量为合格标准，验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度，必要时还要考察清洁剂的残留量；根据验证共同要求制订并批准验证方案；开发验证有关取样方法和检验方法，以保证数据的准确性。在验证开始前需对有关人员进行培训。 1.4方案实施阶段：按照批准的验证方案开展试验获取数据，评价结果，得出结论。如验证的结果表明清洁程序无法确保设备清洁达到预定标准，则需查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合格。 1.5监控及再验证阶段：对已验证并投入运行的清洁方法进行监控，对清洁方法的变更实行变更管理，根据监测的结果来看各种生产活动中，所采用的清洁方法能达到的实际效果，以确定再验证的周期进行再验证。 1.6清洁验证实施的程序，严格按验证管理制度执行。在验证实施过程中，发现验证的结果与设定的标准不符时，应按偏差处理程序组织调查、处理，必要时重新修订验证方案。1.7在进行具体设备清洁验证前，确保对待验证的设备清洁程序的有效性进行充分评估，以减少进行验证失败风险增加和不必要的清洁步骤增加，并可节省资源。1.8为确定清洗效果的稳定性和重现性，验证至少须连续三次。1.9*制药厂精烘包洁净区内关键设备是用来生产*原料药的专一设备，是对*进行最终的纯化、干燥步骤，在洁净区外前道关键工艺设备的清洗程序，其残留物会被洁净区内的纯化步骤去除，故清洁验证只从洁净区内关键工艺设备进行，其工艺步骤从稀释沉降至内包过程。1.10精烘包洁净区内的与药物直接接触的设备、附属管道、容器等，其清洗验证只针对其连续生产需彻底清洗时进行，对于换批而言的清洁，只需目检其清洁效果。2、清洁方法的制订与评估2.1清洁程序的制订，应依据设备所生产的产品性质、设备的结构特点、生产工艺等因素确定，采取手工清洁或自动清洁或两者相结合，并需配备相应的清洗设施。2.2从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。 2.2.1清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。 2.2.2所用清洁剂的名称、成分和规格。2.2.3清洁溶液的浓度和数量。2.2.4清洁溶液的配制方法。2.2.5清洁方法，包括清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数。 2.2.6淋洗要求。2.2.7生产结束至开始清洁的最长时间。 2.2.8连续生产的最长时间。 2.2.9已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间。 2.3清洁程序制订后，应对清洗人员进行必要的培训，以使他们能良好的执行，避免人员对清洁效果不利的影响。3、参照物质的确定3.1设备清洁验证中的参照物质的确定，应根据物质清洁难易程度、活性成份、清洁剂残留、降解产物综合评价确定，应考虑下列原则：3.1.1设备所生产的产品中含有活性成份和辅料，应从各组分中确定最难清洁(溶解)的物质，以此作为参照物质。3.1.2相对与辅料，活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。如当存在两个以上的活性成分时，其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。3.1.3在设备清洁时，如不可避免时，采用了除水以外的溶剂作清洗剂，应考虑清洗剂的残留对下批或下个产品安全的影响。3.1.4产品在生产和设备清洁后，活性成份附着在设备的表面上，有可能发生降解产生杂质，如该杂质对人体有更大的毒性，则必须考虑降解产物的残留限度。3.2*分厂洁净区内所生产的*为专一产品，清洗剂为纯化水，并且*难以溶于水，故选作为参照物质。4、最难清洁部位和取样点4.1设备清洁验证中，需对设备清洁后进行残留物质取样、检测，必须确定取样位置。取样位置的确定严格按设备清洁验证中的取样方法进行。5、残留物限度的确定5.1残留物限度的确定，应考虑分析方法客观能达到的能力，限度的安全性制订。限度的制订标准有以下原则要求：5.1.1以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物(系半定量标准，是限度标准的补充)。5.1.2分析方法客观能达到的能力，如浓度限度百万分之十(10106)；5.1.3生物活性的限度，如正常治疗剂量的l1000（一般用于制剂生产）；5.1.4根据ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)和FDA指南(新原料药中的杂质)“原料药中单个未知杂质的含量应不大于0.1%”来确定总残留量；5.1.5设备上的微生物残留限度应根据产品本身对微生物的要求制订。对于非无菌原料药，具体制订原则如下：5.1.5.1棉签擦拭法取样：微生物残留量/25cm2=（成品维生物限度最小批量-最小批量所需的内包装袋个数内表面积/个内包装袋内包装袋微生物限度）设备总表面积25安全因子5.1.5.2最终冲洗液取样，根据纯化水警戒限制订，微生物计数50CFUml。5.2目检能发现低至1cm2的残留物（文献报道），但与个人的视力、照明、设备的尺寸形状和观察的角度等许多因素有关，不可能作为定量、半定量的依据，也无法验证，但能直观、定性地评估清洁的程度，有助于发现已验证的清洁程序在执行过程中发生的偏差。在清洁验证中，目检不合格，表明清洗方法有缺陷，不能进行化学残留物和微生物残留物的取样、测试，应重新修订清洗方法。5.3浓度限度(10106)，是规定由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10106。可简化成最终淋洗水样品中残留物的浓度限度为1010-6，也可定义为10mgkg的质量限度。 5.4新原料药中的杂质中的标准适用于单个杂质，其限度为所有单个杂质的总和的标准限度。5.5浓度限度和根据新原料药中的杂质确定的限度，都可以计算设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为gcm2。计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。其计算方法如下：5.5.1设备总残留量=最小批量0.1%或设备总残留量=最小批量10mgkg；5.5.2单位面积残留物限度=设备总残留量设备内总表面积安全因子（为了保证安全，取安全系数为10）；5.5.3对于确定的设备，内表面积是定值，批量值应取最小批量，以获取最差情况下的表面残留物限度。6、取样方法6.1取残留物样的取样方法有最终淋洗取样和擦拭取样二种方法，各自适用于不同设备的取样；6.2设备清洁验证中的取样方法，应严格按设备清洁验证中的取样方法执行，确保所取的样品具有代表性和有效性，防止由于取样不当，而造成错误的检验结果；6.3设备清洁验证中取样，应从设备最终每一次淋洗结束后进行，以确定设备的淋洗次数。但是，在每一次淋洗时，如残留物检测不合格，不能进行重复取样，直至检测合格，这表明清洗方法具有缺陷。7、检验方法 7.1检验方法应经过验证。检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度。方法验证还包括检测限度，精密度，线性范围，回收率试验。对用于清洁验证的检验方法的定量要求不必像成品质量检验那样严格。一般要求线性范围应达到残留物限度的50150。代表精密度的RSD小于10即可。7.2取样方法需经过验证。通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求包括取样回收率和检验方法回收率在内的综合回收率一般不低于50，多次取样回收率的RSD不大于20。 7.3取样过程的验证实际上是对药签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到药签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。7.4微生物样的检验方法，采用中国药典2005版中微生物限度检查法进行。7.5检验方法验证的回收率可与取样方法验证的回收率结合进行。8、已清洁设备存放有效期的确认8.1设备存放有效期验证的确认，应在化学项目和微生物项目测试合格后，在贮存过程中，每间隔规定时间（12H）采用擦拭取样方法取微生物样；8.2设备存放过程中，应采用有效的方法防止已清洁设备受到人为的污染，如HVAC系统应按正常生产开启和关闭；8.3在不同的贮存时间段内，根据设备表面检测的微生物生长繁殖情况，合理的确定已清洁设备贮存有效期；8.4已清洁设备存放期的确认，可只选取一台具有代表性的设备进行取样测试。但是，对于设备清洁后，在下次生产前可用纯水进行清洗，不能选取。8.5在验证贮存期时，其贮存条件必须与实际生产中的贮存条件相一致。9、再验证9.1如果存在下列情形之一时，须进行设备清洗程序的再验证：9.1.1清洁剂改变或清洗程序有重要修改。9.1.2增加生产相对更难清洁的产品。9.1.3设备有重大变更。9.1.4日常监控的结果具有风险时。9.1.5规定的验证周期。我公司定期的再验证周期一般为三年。七.参考文献1、药品生产验证指南2003国家食品药品监督管理局组织编写；2、ICHQ7A原料药的优良制造规范（GMP）指南人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）；3、优良制造规范（GMP）辅助指南:验