药物临床试验知识学习资料（2018版）

第一章 总则1.什么是GCP？GCP的核心（宗旨、目的）是什么？答：GCP是英文goodclinicpractice的缩写，在中文中应该理解成药物临床试验质量管理规范。GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录分析总结和报告。GCP的核心（宗旨、目的）是保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。2.GCP由谁制定？依据是什么？从什么时间开始施行？答：GCP是国家食品药品监督管理局根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例，参照国际公认原则制定。现行的GCP从2003年9月1日起施行。3.原来称“药物临床试验基地”，为什么现在称为“药物临床试验机构”？答：是由药物临床试验质量管理规范和药物临床试验机构资格认定办法规定的。2003年新规范颁布前药物临床试验主要在医科院校进行，新规范要求我国的药物临床试验必须在具有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的并通过行政部门资格认证的三级医疗机构进行。因此称为机构更符合法规术语。4.GCP内容包括多少章？多少条？多少附录？每一章的内容是什么？2个附录分别是什么？答：包括13章，70条，2个附录。2个附录是附录1赫尔辛基宣言；附录2临床试验保存文件。5.GCP的适用范围是什么？答：GCP适用于各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验。6.什么是临床试验？答：临床试验（ClinicalTrial）：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验的疗效与安全性。7.药物临床试验中应遵循哪些原则？答：伦理原则、科学原则、法律法规。8.什么是生物利用度？答：生物利用度（Bioavailability）是指药物进入人体循环的速度和程度。用Cmax、Tmax和AUC来表示。生物利用度可分为绝对生物利用度（Fa）和相对生物利用度（Fr）。生物利用度比较试验例数一般为1824例。9.什么是生物等效性试验？答：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。10.世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则的核心是什么？答：公正，尊重人格，力求使受试者最大程度受益，受试者尽可能避免伤害。11.世界医学大会赫尔辛基宣言，是什么准则的声明？答：是人体医学研究伦理准则的声明。12.涉及人类受试者的研究必须遵循哪些伦理原则？答：赫尔辛基宣言和人体生物医学研究国际伦理指南的伦理原则。第二章 临床试验前的准备与必要条件13.选择临床试验方案要符合哪两个要求？答：必须符合科学和伦理的要求。14.临床试验用药物由谁提供？答：临床试验用药物由申办者准备和提供。15.临床试验药物的制备应符合什么规范？答：临床试验药物的制备，应当符合药品生产质量管理规范（GMP）。16.参加药物临床试验，对专业科室硬件设施和急救措施上有何要求？答：（三具备二确保）专业科室应具有20张以上床位数的专科病房；应有专科门诊；应有必要的抢救设备和防备事故的操作规程，包括对不良反应的急救措施，配备急救推车、急救药品、呼吸机、心电图机、除颤机、吸引器等，确保各专业科室能接收本专科药物临床试验所需的病人，确保临床试验能安全有效地进行。17.试验开始前研究者应须对申办者哪些资料进行审核？答：申办者的国家食品药品监督管理局批文；实验药品的临床前整套研究资料、对照药品质量标准和临床研究文献资料、申办者所在省的省级药检所出具的本批次临床试验药品和对照药品的药检合格报告原件（若为复印件则需加盖申办者单位红章）；一证一照（企业法人营业执照，药品生产企业合格证）复印件并加盖申办者单位红章；联系人的法人委托书原件，联系人身份证或/和工作证复印件并加盖单位红章；上市药再评价应提交国家食品药品监督管理局注册批文，一般应免费供药；研究者手册。18.机构的设施与条件应满足什么需要？答：应当符合安全有效地进行临床试验的需要。19.西药注册分类指哪六大类？其中哪些属于完全创新药，哪些属于仿制药？答：西药注册分类：类药指未在国内外上市销售的药物。类药指改变给药途径且未在国内外上市销售的制剂。类药指已在国外上市销售但未在国内上市销售的药物。类药指改变已上市销售盐类药品的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。类药指改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。类药指已有国家药品标准的原料药或者制剂。类药和类药属于完全创新药，类药属于仿制药。20.药物和药品有何区别？答：药物经SFDA批准上市后称药品。药物包括药品。21.化药临床试验的要求是怎样的？、类药：期药物临床试验都要做。、类药：药代试验和100对随机平行对照临床试验（多个适应症时，每个适应症不少于60对）。22.药监局临床研究批件的有效期是多少？答：药物临床试验被批准后应当在3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。24.试验开始前申办者提供的资料主要由谁进行审核？答：由机构办公室秘书进行审核。25.什么是新药？答：是指未曾在中国境内上市销售的药品。第三章 受试者的权益保障26.药物临床研究的伦理学基本原则是什么？答：尊重原则：知情同意书知情同意权；善行原则：风险小于受益不伤害，增加可能受益，减少潜在风险；公正原则：招募受试者研究的利益与负担的公平分配。27.在药物临床试验中，什么是应优先考虑的问题？（如何充分保护受试者权益？）答：受试者的权益、安全和健康是应优先考虑的问题。28.什么是GCP保护受试者的方法和措施？答：伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。29.受试者试验风险有哪几类？答：分为身体的、心理的、社会的和经济的伤害。30.受试者的权益包括哪些？答：知情权：药物临床试验的目的、意义、过程告知；自愿参加和退出权；隐私权；获得及时治疗权：在发生不良反应和不良事件时；补偿权：A、受试者发生ADR/AE/SAE如为试验药物引起，补偿由申办者承担；B、受试者发生ADR/AE/SAE如为研究者（医、护、技人员）操作或处理不当，赔偿由医院相关责任人员承担。31.什么是伦理委员会的审查范围？答：审查范围：在研究开始前对研究项目进行审查；同时还应对已通过审查、正在进行的研究项目进行跟踪审查。32.什么是伦理委员会的审查依据？（知情同意书设计依据哪些文件？）答：审查依据：我国药物临床试验质量管理规范；赫尔辛基宣言；国际医学科学组织委员会（CIOMS）的人体生物医学研究国际伦理指南。33.伦理委员会审议试验方案的内容包括哪些内容？答：伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：研究者的资料、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；对试验方案提供的修正意见是否可接受；定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。35.什么是伦理委员会批准研究的标准？答：与预期受益相比，或与受试者本人的受益和合理预期可产生知识的重要性相比，对受试者的风险是合理的；研究对受试者的风险的最小化，必要时，使用已经在受试者身上实施过的诊断或治疗方法；受试者的选择是公平的：在做这种评价时，伦理委员会应该考虑研究目的和研究实施的环境，并且应该特别关注涉及弱势群体参加研究的特殊问题；将从每一个受试者或其法定代理人获取知情同意，知情同意备有相应文件证明，告之内容符合有关规定。36.必须提交给伦理委员会的资料有哪些？答：临床研究方案和知情同意书。38.伦理委员会的意见标准提法有几种？答：同意；作必要的修正后同意；不同意；终止或暂停已批准的试验。39.伦理委员会的基本工作程序包括哪些内容？答：伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。40.伦理委虽会的文档管理有何规定？答：秘书负责文档存取，办理借阅和返还手续。文件存档至少到研究结束后5年。41.伦理委员会的权利包括哪些？答：有权批准一项临床试验；要求修正方案后同意；不批准；暂停或中止没有按照伦理委员会要求实施的研究；暂停或中止对受试者造成严重伤害的在研项目；延期审查以补充资料。42.伦理委员会是独立于机构，还是独立于所审查的试验项目？答：伦理委员会足成立在医疗机构或临床试验单位，它是独立于所审查的试验项目，其独立性是指独立于所审查的试验项目。43.什么是伦理委员会的跟踪审查原则？答：伦理委员会必须根据风险的级别，定期对所有批准的研究项目实施跟踪审查，跟踪审查的频率不得少于一年一次；跟踪审查必须是实质性的和有意义的。44.伦理委员会对临床试验审阅讨论，签发书面意见，应附哪些材料？答：应附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。45.伦理委员会对临床试验方案的审查讨论中，参与该临床试验的委员是否应当回避？答：应当回避。46.伦理委员会对临床试验方案的审查讨论，因工作需要是否可邀请非委员的专家出席会议和投票？答：可邀请非委员的专家出席会议，但不参与投票。47受试者知情同意书的内容包括哪些？（研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的哪些情况？）答：简单的说就是：参加试验是自愿的，任何阶段有权退出；个人资料保密；试验的目的、内容，可能的收益和风险、可供选用的其他治疗方法，可能的分组；试验期间，可随时了解有关信息资料；与实验相关的损害可获得治疗和补偿；符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等。48.知情同意书设计的原则是什么？（如何撰写知情同意书？）答：知情同意书设计应符合“完全告知”、“充分理解”、“自主选择”的原则。采用受试者能够理解的文字和语言。知情同意书不应包含要求或暗示受试者放弃他们获得补偿权的文字，或必须举证研究者的疏忽或技术缺陷才能获得免费医疗或补偿的文字。49.知情同意书应一式几份？答：知情同意书应一式两份，原件交予研究者，复件交予受试者。50.知情同意书分为哪两个部分？答：分为“知情”与“同意”两部分，前者为“知情告知”，后者为“同意签字”。51.知情同意书在哪些情况下可不由受试者本人签字？答：对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期；儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；（一般到10周岁时必须征得本人同意）在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意。本题中要注意区别法定代理人和法定监护人的概念。GCP第十五条中规定由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期；对无行为能力的受试者，GCP中规定应经其法定监护人同意并签名及注明日期，但实际情况中无行为能力受试者第一顺序是法定代理人，第二顺序是法定监护人；另外像孤儿院、福利院或精神病院的院长是法定监护人但不是法定代理人，因为他们还可能有亲戚等，在此情况下法定监护人无权签字，而在无法定代理人的情况下则由法定监护人签字。52.执行签署知情同意书、伦理委员会审批、受试者筛选的顺序应如何安排？答：签署知情同意书应在伦理委员会审批之后，在筛选受试者之前。53.知情同意的文件包括哪些材料？答：提供给受试者所有信息的资料：招募广告、语言通俗易懂的小册子如研究简介、视听资料如影碟；知情同意书。54.什么是弱势群体？什么是无行为能力者？答：我国GCP对弱势群体的定义包括无行为能力者和儿童。卫生部定义无行为能力者为丧失或者缺乏能力维护自身权利和利益的受试者，包括儿童、孕妇、智力低下者、精神病人、囚犯以及经济条件差和文化程度低者。55.无行为能力者能否作为受试者？答：对无行为能力者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期。（此为GCP原文）56.当受试者是儿童和未成年人时，如何征求知情同童？答：(1)应根据儿童和未成年人的发育和智力程度向其告知试验情况；(2) 邀请具有阅读能力、能理解知情同意书的未成年人（10周岁以上）阅读知情同意书，必要时获得他们赞同的签名；(3) 有直接受益前景的研究：即使有父母的许可，儿童故意反对参加研究应无例外地得到尊重，除非需要的治疗在研究以外的条件下不能获得，研究干预措施预示有治疗效果，并且没有令人满意的替代疗法；(4) 设有直接受益前景的研究：不得在违背儿童与未成年人意愿的情况下对儿童与未成年人实施不提供直接受益前景的干预措施研究。57.关于紧急情况下的知情同意，我国GCP有何规定？答：(一)在急诊条件下的研究，受试者不能给予同意：(1) 在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者。(2)但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意。(二)急诊紧急治疗：出于同情使用研究性治疗。(1)应像研究一样事先获得伦理委员会的审查和批准。(2)特殊情况下，如果满足以下三个标准，医生可以在获得伦理委员会批准前出于同情使用研究性治疗。个病人处于生命垂危或严重伤害状况，需要紧急医疗。有证据证明该研究性治疗可能有效。并且没有其他可利用的、同样有效或更有效的疗法。(3)医生必须在一星期之内，书面向伦理委员会报告病例的详细情况和所采取行动的合理性。(4)并且由独立的医疗专业人员向伦理委员会书面证实，根据上述三条特定的标准，诊治医生使用研究性治疗是合理的。第四章 试验方案58.药物临床试验方案由谁制定？答：药物临床试验方案由研究者和申办者共同商定并签字和注明日期，报伦理委员会审批后实施。59.药物临床试验方案包括哪些内容？答：临床试验方案应包括以下内容：（1）试验题目；（2）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；（3）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；（4）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；（5）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；（6）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（7）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；（8）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；（9）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（10）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（11）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（12）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；（13）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；（14）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；（15）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；（16）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；（17）数据管理和数据可溯源性的规定；（18）临床试验的质量控制与质量保证；（19）试验相关的伦理学；（20）临床试验预期的进度和完成日期；（21）试验结束后的随访和医疗措施；（22）各方承担的职责及其他有关规定；（23）参考文献。60.临床试验开始前，研究者和申办者应就哪些问题达成书面协议？答：试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工达成书面协议。61.临床试验开始前由谁根据临床试验方案培训参加该试验的研究者？答：机构办公室和相关专业科室负责人。62.申办者在获得哪些批件后方可按方案组织临床试验？答：国家食品药品监督管理局批准；伦理委员会批准。63.临床试验设计的基本原则是什么？答：临床试验设计的基本原则是必须遵循对照、随机和重复的原则，这些原则是减少临床试验中出现偏倚的基本保障。64.受试者入选年龄界限？答：做生物利用度受试者年龄界限在1840岁之间；药代动力学受试者年龄应在18岁以上的青年人和成年人年龄界限在1845岁之间；期临床耐受性试验受试者年龄在1850岁之间；期、期、期临床试验受试者年龄在1865岁之间。（以上只是一般情况。如儿科、期临床试验的年龄？）65.什么情况下要停药？答：发生严重不良事件或中重度不良事件。66.在药物临床试验中随机一般如何操作？答：临床试验中当样本大小、分层因素及区组大小决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机分配表。临床试验的随机分配表就是用文件形式写出对受试者的处理安排。随机分配表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、分层、区组决定后能使这组随机数重新产生。试验用药物应根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，以达到随机化的要求，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。药品按处理编码进行分配分装。受试者严格按照入组顺序由专人分发药物，不得跳号，以保证受试者入组的随机化。67.随机化试验有何意义？答：随机化试验可以消除非试验因素对试验结果的影响，使得各种已知或未知的影响因素在两组中分布相同，有利于两组具有均衡可比性。68.试验设计中假设检验的类型有哪些？常用的是哪些？答：优效性（superiority）检验：显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。等效性（equivalence）检验：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照在疗效上相当。非劣效性（non-inferiority）检验：显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。常用优效性检验和等效性检验两种。69.什么是类错误、类错误？答：类错误：错误的拒绝无效假设，常用表示（即假阳性）。类错误：错误的不拒绝无效假设，常用表示（即假阴性）。1-为把握度。试验设计方案中多取0.05，0.2。70.试验方案中设立对照的原则是什么？包括哪两类？答：设立对照应遵循公认有效（国家标准、以往的研究资料）和同类可比（药物的组成或成分、药理作用、给药途径）的原则。71.制定SOP的要求是什么？答：要求依据充分，操作性强，要求清晰准确，要求格式统一，具有可修订性。72.如何确定样本量？答：样本量首先应当符合统计学原则，并满足各期临床病例最低样本量要求。按照统计学原则，即根据检验方法（优效性、等效性、非劣效性）和、的取值来计算。总样本量计算出的样本量20%脱落率。73.什么是入选标准和排除标准？答：入选标准：用清单的方式列出拟参加入选药物临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准（尽可能有定量检验的上限、下限），入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求，其他相关标准，如年龄、性别等。为了保障受试者的合法权益，患者签署知情同意书应作为入选的标准之一。排除标准：列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其他治疗、合并疾病和妊娠等，容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等。74.剔除标准包括哪些内容？答：剔除标准包括：误纳入、误诊；已入组一次药未用；无任何检测记录可供评价的受试者；服用了该药物临床试验的违禁药物，无法评价药物疗效；依从性差（用药依从性小于80%或大于120%）。75.中止研究的标准是什么？答：受试者出现不能继续治疗的不良事件或伴发情况；不愿继续治疗的受试者；未能遵守研究方案；在研究期间使用禁用药；受试者妊娠。76.药物临床试验最低病例数（试验组）为多少？答：期临床试验人体药理学（药代动力学和最大耐受性研究）2030例期临床试验100例期临床试验300例期临床试验临床应用2000例生物利用度试验1925例注：题中所示病例数为试验组病例数，对照组病例数应小于或等于试验组，多为1：1或1：2，其中期临床试验中试验组和对照组例数要求相等。（问：此题中的最低病例数是如何得出的？目的是用于安全性评价还是疗效评价？）80.四期药物临床试验中哪些需设盲？哪些不设盲，为开放性试验？答：期和期临床试验需设盲，期和期药物临床试验不设盲，为开放性。81.如何保证重现性？答：主要指实验室的数据重现性、药物有效性的重现性。要保证重现性，首先必须要有足够的样本含量，其次必须做好数据的管理与质量控制。实验室数据重现性的保证要保证实验室的质量控制，药物有效性的重现性的保证依赖严格执行研究方案及各SOP和管理制度。82.如何进行期药物临床试验前准备？答：临床试验开始前 国家食品药品监督管理局批文和该批药品质量检验报告；由申办者提供研究者手册及其他有关资料；与申办者讨论并设计临床试验方案及试验中所有的各种文件和记录表格；主持召开临床试验布置会（申办者、牵头单位及参加单位的主要研究人员和监查员参加），讨论试验方案，分配任务；修订方案，制定随机表；有关文件（临床试验批文、药物检验报告、方案等）送伦理委员会审批并获书面批准书；与申办者签订合同；试验药物的准备：分配、验收、贮存、等级等；试验场所有必要的医疗设备、急救药品和措施。83.受试者依从性如何计算？良好依从性的范围是什么？答：受试者依从性的计算方法为实际用药量/应用药量。良好依从性范围是大于80%，小于120%。84.临床试验方案中设计的给药剂量、给药方法与疗程应以什么研究作为理论基础？答：药代动力学研究。85.药代动力学研究内容是什么？答：阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。86.药物临床试验的有效性评价中什么是痊愈、显效、进步、无效？有效率如何计算？答：痊愈：症状、体征、实验室检查与专业特异指标均转为正常。显效：以上4个方面之一未恢复正常。进步：以上有2个方面未恢复正常。无效：治疗3天后无变化或恶化。有效率：痊愈显效。87.什么是偏倚？答：偏倚是指在设计临床试验方案、执行临床试验方案以及分析评价临床试验结果时，有关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。88.控制偏倚的方法是什么？答：随机（randomization）和盲法（blinding）是控制偏倚的重要措施。89.由谁以何形式向药物临床试验机构办公室递交“随机方案及编码表”？答：由申办者以密封件的形式递交。90.什么叫设盲？答：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。91.为什么要设盲？常用的设盲哪些？答：设盲是为了控制临床试验的过程中和结果解释时产生偏倚的措施之一，这些偏倚可能来自于多个方面，如：由于对治疗的了解而对受试者的筛选分组、受试者对治疗的态度、研究者对安全有效性的评价、对脱落的处理以及在结果分析中剔除数据等。设盲的方法主要分为单盲和双盲。（问哪些临床试验必须设盲？哪些可以不设盲？从评价指标方面考虑一下，有客观指标和主观指标。那哪些科的药物临床试验其评价指标是主观性占多数的？）92.什么是单盲？答：单盲指只有受试者不了解分组情况，而研究者了解分组情况。优点是研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障；缺点是避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡。因此多采用第三方评价的方法。93.什么是单盲的第三方评价？答：第三方评价是指单盲试验中，负责给药的研究人员和试验结果评价的研究人员不同，这是为了防止了解分组情况的给药人员的主观偏倚。94.什么是双盲？答：双盲指临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查人员及统计分析人员不知道治疗分配程序，即哪一个病例分入哪一组别。其优点是可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚；缺点是方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理。多采用双盲双模拟的方法。95.什么是盲底？答：盲底是在临床试验中采用随机化方法确定的每个受试者接受何种处理（试验组或对照组）的随机安排。也可以通俗地说是受试者的详细分组情况。双盲试验中每个盲底中有三个信封：药物编号盲底，供药物编码用；第一次揭盲盲底；第二次揭盲盲底。96.什么是应急信件？共有多少应急信件？答：应急信件（emergencyenvelope），即破盲信封，内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。在发生紧急情况，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表中。每个受试者都有一个应急信封。97.应急信件何时拆阅及处理？答：随试验用药物下发到主要研究者手中的应急信件只有在该受试者发生严重不良事件时，需立即查明所服药物的种类，此时，研究单位的负责研究者应拆阅应急信件，即紧急揭盲。一旦揭盲，该受试者将被中止试验，并作为脱落病例处理，同时将处理结果通知临床监查员，研究人员还应在CRF表中详细记录揭盲的理由、日期并签字。98.揭盲的SOP？（什么是二次接盲？）答：试验方案中，当试验组和对照组按1：1设计时，一般采用二次揭盲法。二次接盲都由保存盲底的有关人员执行。数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定，进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所属的处理组别（如A组或B组）而并不标明哪一个为试验组或对照组，交由生物统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行连接后，进行统计分析。当统计分析结束，写出临床试验总结报告后，在总结会上进行第二次揭盲，以明确各组所接受的治疗药物。99.盲底如何保存？答：一般采用电子文件或书面文件形式予以保存。盲底应一式二份密封，分别由申办者和主要研究者所在药物临床试验机构保存。100.什么是药物编盲？答：由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药物编盲。101.非紧急揭盲在何时？答：在以下三个过程后揭盲全部临床试验完成资料收集齐全全部上交到统计单位后。102.应急信件如何配备？答：按每位受试者的处理编码准备的特定药包中放置相应的应急信件，由厚牛皮纸封口保管，内附盲底。103.GCP对于双盲试验终止和失效是如何规定的？答：一般地说如果在临床试验进行过程中。全部盲底一旦泄密，或者应急信件拆阅率超过20%时，意味着双盲实验失效，需要重新安排另一个新的临床试验。104.紧急揭盲属于剔除标准吗？答：紧急揭盲属于终止试验或脱落，不能算为剔除。105.什么叫开放性试验？答：开放性试验是指一种不设盲的试验，所有人包括受试者、研究者和监查员都知道试验的随机分组方案。106.临床试验常用设计方案包括哪些？答：(1)平行对照试验完全随机对照试验：又称单因素设计，研究对象随机分配至各组，每例只接受一种处理。随机配比对照试验：研究对象按照某些对试验结果有影响的非处理因素配成对子，如性别、年龄等。分层随机设计：先对那些与疾病预后有密切关系的非处理因素作分层，再根据对比组的多少决定每层的病例数，最后作随机分配。析因设计：适用于多个因素不同水平的平行对照试验。多用于复方制剂。(2)交叉对照试验又称轮换试验，是在自身前后对照与随机对照试验基础上发展而成的设计试验。每例可接受两种以上处理因素。举例：如受试者使用A药洗脱期受试者使用B药洗脱期受试者使用C药。107.药物临床试验中为什么要设立对照组？（设立对照组的意义是什么？）答：对照组是指与试验组处于同样条件下的一组受试者，对照组和试验组的唯一区别是试验组接受试验药治疗，对照组接受对照药的治疗，而两组的其它条件如试验入选条件一致，试验进行中保持条件一致。设立对照组的主要目的是判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其他因素（如病情的自然发展或者受试者机体内环境的变化）引起的。有了对照组就能回答如果未服用试验药会发生什么情况。108.在符合伦理学原则的情况下，设置对照时最好优先选择安慰剂对照的说法对吗？答：对的。因为药物临床试验的主要研究目标是评价研究性干预措施的有效性和安全性，使用安慰剂对照通常比阳性对照更能产生科学可靠的结果。因此设置对照时，最好优先选择安慰剂对照。但要符合伦理学原则。109.在何种条件下，对照药可以使用安慰剂？答：当没有公认的有效的干预时；赫尔辛基宣言2000（第29节）：“缺乏已被证明的预防、诊断或治疗方法”的情况下，试验研究的对照组使用安慰剂是可以接受的，通常在这种情况下，安慰剂比不干预更科学；赫尔辛基宣言2000（第29节）补充说明：出于令人信服的、科学合理的方法学上的理由，为判定一个预防、诊断或治疗方法的有效性或安全性时必需安慰剂对照，或者当研究的预防、诊断或治疗于一个较轻的病情，并且病人接受安慰剂不会有任何增加的严重或不可逆伤害的风险时。110.在何种情况下，不能使用安慰剂作为对照组？答：在有公认有效干预的情况下，不能使用安慰剂作为对照组。111.在不能选择安慰剂对照的情况下应如何选择阳性对照？答：所选择的阳性对照药应为SFDA批准上市、临床应用广泛、疗效确切、安全性好的公认最好的有效药。112.什么是安慰剂？答：安慰剂（Placebo）即为与所模拟的药物在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。113.什么是胶囊技术？答：胶囊技术即将试验药与对照药装入外形相同的胶囊中达到双盲目的技术。因改变剂型可能会改变药代动力学或药效学的特性，因此，需有相应的技术资料支持。114.什么叫制定SOP的SOP？答：制定SOP的SOP是指制定标准操作规程的标准操作规程，对标准操作规程的制定拟定的标准和详细的书面规程。115.阐述受试者的筛选过程？答：招募广告，告知试验的有关情况；签署知情同意书；通过询问病史、体格检查和必要的理化检查，筛选合格的受试者；符合试验方案规定的纳入标准者，随机入组；不符合试验方案规定的纳入标准、符合排除标准者，不纳入试验，同时给予就医指导。第五章 研究者的职责116.主要研究者应具有哪些条件？答：主要研究者应具有本科以上学历和临床副主任医师以上的职称。117.研究者在病历和CRF表上数据记录的要求是什么？答：数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和CRF。118.专业科室主要研究者临床试验准备阶段的标准操作规程？（作为PI，从申办药厂找你到开始临床试验的SOP是什么？）答：意向性联系考虑是否有充足的研究时间；正式联系申办者提交的所有的证明文件给机构办公室和专业科室；专业组负责人与申办者共同起草制定临床研究方案以及相关附属附件；召开临床试验协调会，修正临床试验方案、包括知情同意书送伦理委员会审议，并在审核后定稿、签发交申办者；与申办者正式签订协议；对相关研究者进行培训；受试者签署知情同意书后开始试验。119.研究者应了解试验用药物的哪些信息？答：研究者应熟悉试验用药的性质、作用、疗效和安全性，同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。120.研究者必须在何机构进行临床试验？答：参加临床试验单位必须具有良好医疗设施，具备处理紧急情况的一切措施，确保受试者安全。121.主要研究者（PI）在临床时应签署哪些文件？答：研究方案修正案、知情同意书、多方协议、病例报告表、严重不良事件报告、受试者签认代码表、试验药物销毁证明、总结报告。122.研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者可采取什么措施？答：申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告。123.研究者中止一项临床试验必须通知谁？答：（四方）受试者、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，并阐明理由。第六章 申办者的职责124.什么是申办者？答：申办者（Sponsor）是发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。125.是谁发起、申请、组织、监查和稽查一项临床试验，并提供试验经费？答：申办者。126.是谁选择临床试验的机构和研究者，才认可其资格及条件？答：申办者。127.谁应向研究者提供法律上与经济上的担保？答：申办者。128.谁向参加临床试验的受试者提供保险？答：申办者。129.受试者发生与试验相关的损害或死亡，其治疗的费用及相应的经济补偿由谁负责？答：申办者。130.申办者终止一项临床试验前，须通知谁？答：研究者、伦理委员会和国家食品药品监督管理局，并阐明理由。第七章 监查员的职责131.监查的目的是什么？答：监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。第八章 记录与报告138.临床试验总结报告内容有哪些？答：随机进入各组的实际病例数，脱落和剔除的病例及其理由；不同组间的基线特征比较，以确定可比；对所疗效评价指标进行统计分析和临床意义分析。统计结果的解释应着重考虑其临床意义；安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价；多中心试验评价疗效及安全性，应考虑中心问存在的差异及其影响；对试验药物的疗效和安全性以及风险和受益之间的关系作出简要概述和讨论。139.药物临床试验资料保存时间有哪些规定？答：研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年。140.什么是药物不良反应和不良事件？二者有何区别？答：药物不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。不良事件（AdverseEvent，AE）是指病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。两者的区别在于药物不良反应是确定与药物有因果关系的，而不良事件则不确定。什么是严重不良事件（SevereAdverseEvent）？答：指在任何剂量时发生的不可预见的以下临床事件：死亡；危及生命；需要住院治疗或延长目前的住院治疗时间；导致持续的或显著的功能丧失，或导致先天性畸形或出生缺陷。什么是重要不良事件（SignificantAdverseEvent）？答：指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。（此题来源是化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则）141.药物不良反应（ADR）包括哪些类型？答：A型即量变型异常，由药理作用增强所致，可预测，与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药减量后消失或减轻，例如：氨基糖苷类引起的耳聋。B型即质变型异常，与正常药理作用无关的异常反应，通常是人体特异性个体反应引起的，发生率低，死亡率高，例如：某些过敏性体质患者的各型变态反应。C型即迟发型反应。长期用药后出现，例如：长期服用避孕药引起的乳腺癌、致畸等。142.病例报告表应一式几份？答：CRF表应一式三份，使用无碳复写纸印刷。分别交由研究者、组长单位、申办者。143.受试者出现严重不良反应的逐级报告流程是什么？答：研究者在签署知情同意书时，必须将自己的联系电话告知受试者，以便受试者在需要帮助时能够及时找到研究者。临床试验过程中发生严重不良事件，研究者必须立即向机构负责管理人员报告。机构项目管理人员接到报告后，应立即通知医院药品不良反应监测室、申办者、各参研单位，并向伦理委员会报告。药品不良反应监测室负责向国家食品药品监督管理局药品注册司、安全监管司和省级药品监督管理局报告。期临床试验中发生新的不良反应和严重不良事件，应同时报告国家不良反应监测中心。144.CRF表上的数据应如何更改？答：在原错误数据上划一条横线，将新数据写在旁边，修改者须签名并注明日期，不要使用涂改液。被修改的数据应清晰可见。145.CRF表上如何书写患者姓名？答：为保护受试者隐私权，受试者的全名不应出现的病例报告表或其他任何须向申办者提供的试验文件上。研究者应接受试者的代码确认其身份并记录。标记患者姓名的试验编码一般用患者姓名中每个字拼音的第一个字母来表示。如张三封标记为ZSF。同时应制定将拼音和真实姓名相对应的受试者鉴认代码表。146.原始化验单是否应贴于CRF表上？答：原始化验单应贴于原始病历上，CRF表上的化验数据应为转抄。147.原始病历与病例报告表的区别？答：原始病历即诊疗过程的原始记录，需填写受试者姓名与粘贴检查单。病例报告表是按照试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。只能填写受试者代码。148.受试者损害及突发事件包括哪些？答：临床试验中药物不良反应；临床试验中不良事件；临床试验中严重不良事件；其他不可抗拒的意外事件：包括突发公共卫生事件、自然灾害（例如水灾、火灾、地震）及紧急停水、停电等。149.什么是“突发公共卫生事件”？答：是指突然发生，造成或者可能造成社会公众健康严重损害的重大传染病疫情、群体性不明原因疾病和职业中毒以及其他严重影响公众健康的事件。150.什么是非预期不良反应？答：非预期不良反应（UnanticipatedAdverseReaction）是指药物不良反应发生的性质、严重程度与文献标识或上市批文不一致，或根据药物特性预料不到的不良反应。例如：息斯敏、康泰克、伟哥。151.紧急停水、停电如何处理？答：突然停电：一旦由于局部线路的原因造成科室突然停电，医护人员应当立即电话通知后勤管理人员，后勤管理人员在接到通知后立即安排人员赶赴现场紧急抢修线路，尽快恢复供电。提前通知停水或停电：科室提前接到停水或停电通知后，科室负责人务必提前安排好工作，避开该时间段进行的相关检查、检测或治疗。对于药物临床试验方案中要求必须当天检测的标本，应在确保标本质量的前提下妥善保存，待供水或供电恢复后再行检测。152.试验中出现不良事件与试验药物的因果关系如何判断？有哪五级分类法？答：根据卫生部药品不良反应监察中心制订的标准（参见新药临床研究指导原则），按“肯定、很可能、可能、可疑、不可能”五级分类法对不良事件和试验用药之间可能存在的关联作出评估（见下表）。第九章 数据管理与统计分析153.数据管理的目的是什么？答：把试验数据迅速、完整、无误的纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。154.什么叫盲态审核？答：盲态审核（blindreview）是指在最后一份病例报告表输人数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定。155.什么叫质疑表？由谁传送？能不能通过电话传达质疑表的内容？答：质疑表（querylist，queryform）是数据管理员再次检查病例报告表发现任何问题后，及时通知监查员，要求研究者作出回答的文件。监查员、研究者、数据管理员之间的各种疑问及解答的交换都由质疑表完成。质疑表应保存备查。质疑表必须由监查员亲自传送给研究者，不能通过电话传达。156.什么叫结果锁定？答：结果锁定指在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。此后，对数据库的任何改动只有在以上几方人员同意（可以书面形式）的情况下才能进行。157.什么是ITT？什么是FAS？答：ITT是Intention-To-Treat的缩写，即意向性。指所有经随机化分组，分配了随机号的全部病例，也称为愿意治疗人群。意向性分析时其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据接转到试验最终结果，对疗效和不良事件发生而进行意向性分析。ITT的误差较大。FAS是全分析集（FullAnalysisSet）指尽可能接近符合ITT原则的理想的受试者人群。它应包括几乎所有的随机化后的受试者。只有在导入期中被排除而未入组或者入组后没有任何的随访数据才能从FAS人群中排除。即只要服用了一次药，做了一次有效性检测的受试者都应纳入FAS。158.什么是PP？答：PP是Pet-Protocol的缩写，即符合方案集。指所有符合试验方案、依从性好（如接受治疗、主要指标可以测定等）、试验期间未服禁止用药、完成CRF规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。159.ITT和PP有何联系？答：在确证性试验中，对药物的有效性评价时，宜同时用ITT和PP进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果