跨适应症临床试验(Ramucirumab联合化疗或为晚期结直肠癌治疗新选择).docx

美国食品药品管理局（FDA）2014年4月21日宣布，人血管内皮生长因子受体2拮抗剂ramucirumab已获准用于进展期胃癌或胃食管连接部腺癌患者治疗。2015 ASCO GI Ramucirumab（雷莫芦单抗）联合化疗或为晚期结直肠癌治疗新选择医脉通 2015-01-13 发表评论 分享 2015年ASCO GI研讨会将于1月15日-17日在美国旧金山举行。一项在1072位初治时或初治后疾病进展的晚期结直肠癌患者中进行的国际性的II期试验的新发现将在ASCO GI研讨会上公布。该项研究表明，靶向治疗药物ramucirumab联合FOLFIRI化疗的生存期优势要超过单用FOLFIRI方案这一标准治疗方案。应用ramucirumab联合治疗的患者的平均生存期比应用FOLFIRI方案+安慰剂的患者要长出6周。该发现为晚期结直肠癌新的二线治疗方法的研制提供了新的证据支持，尤其是应用抗血管生成药物联合化疗来治疗化疗+贝伐单抗一线治疗后疾病进展的患者。Ramucirumab属于抗血管生成抑制剂这一类药。通过阻断肿瘤的新的血管生成来起作用，从本质上切断其营养供应。该药目前只被FDA批准用于胃癌的治疗，但是该药正在其他一系列的癌症中进行研究。研究详情背景：抗血管生成是结直肠癌的一种重要的治疗靶点。VEGF在血管生成中起到了重要的作用。RAM是一种靶向作用于VEGFR-2胞外区域的人类IgG1单克隆抗体。RAISE试验评估了在标准的二线治疗方案FOLFIRI中增加RAM的疗效和安全性。方法：符合条件的、ECOG体力状态评分为0或1、器官功能正常的、应用贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶方案一线联合治疗中或治疗后疾病进展的转移性结直肠癌患者（根据地区、KRAS突变状态、一线治疗开始后疾病进展的时间分层后）被按1:1的比例随机分配到RAM+ FOLFIRI方案组或安慰剂+FOLFIRI方案组，每2周一疗程，直到疾病进展或出现不能耐受的毒性作用或死亡。主要评价指标是总生存期。其他评价指标包括无进展生存期、客观缓解率和安全性。计划的样本量为1050位患者，保证了85%的统计学效力，双侧的为0.05，假设风险比为0.8。结果：2010年12月至2013年8月，1072位符合条件的患者进行了随机分组（RAM组 536例; 安慰剂组 536例）。各治疗组中患者的基础状态的特点相似。总生存期的风险比为0.84 (95% CI: 0.73, 0.98; p=0.0219)。RAM组中总生存期的中位数为13.3个月，而安慰剂组中总生存期的中位数为11.7个月。无进展生存期的风险比为0.79(95% CI: 0.70, 0.90; p = 0.0005)。RAM组中无进展生存期的中位数为5.7个月，而安慰剂组中无进展生存期的中位数为4.5个月。RAM组中客观缓解率为13.4%，安慰剂组中客观缓解率为12.5% (p = 0.6336)。亚组中总生存期和无进展生存期的结果与之相似。RAM+FOLFIRI方案组中发生率超过5%的3级或3级以上的不良反应包括中性粒细胞减少(38.4% vs 23.3% )、高血压(11.2% vs 2.8%)、腹泻(10.8% vs 9.7%)和疲乏(11.5% vs 7.8%)。结论：RAISE试验达到了其主要试验终点，在转移性结直肠癌的二线治疗中，与安慰剂+FOLFIRI方案组相比，RAM+FOLFIRI方案组中总生存期的延长有统计学意义。各重要的临床亚组的获益情况相似，没有发现意料之外的不良反应。作者观点“晚期结直肠癌是一种不可治愈的疾病，在最开始的治疗方案失效后，治疗会变的特别困难。”西班牙巴塞罗那Vall d hebron肿瘤学研究所的主任、该研究的主要作者Josep Tabernero博士说道。“我们的研究也包括肿瘤生长迅速的患者，因此该发现与临床实践中遇到的患者相似。令人倍受鼓舞的是，现在我们有另外一种安全的选择，可以在标准的二线化疗中增加疗效。”Tabernero医生陈述，尽管该试验明确显示ramucirumab可以增加FOLFIRI化疗方案的益处，但是在正式的临床试验以前，该发现不应该被推演到其他化疗方案中。我们需要进一步的研究来探索ramucirumab在EGFR抑制剂西妥昔单抗一线治疗后的疗效。ASCO 专家观点“好消息，已经证实血管生成抑制剂ramucirumab具有治疗胃癌和肺癌的疗效，现在发现该药具有治疗转移性结直肠癌的作用。”今天新闻发布会的主持人、ASCO 的专家Smitha S. Krishnamurthi 博士说道。“现在当结直肠癌患者的疾病发生进展，可以应用二线化疗方案FOLFIRI，并继续应用贝伐单抗，或者改用阿柏西普或ramucirumab。我们需要进一步的研究来确定ramucirumab 在结直肠癌一线治疗中的作用。”英文摘要原文RAISE: A randomized, double-blind, multicenter phase III study of rinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil (FOLFIRI)plus ramucirumab (RAM) or placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic colorectal carcinoma (CRC) progressive during orfollowing first-line combination therapy with bevacizumab (bev), oxaliplatin (ox), and a fluoropyrimidine (fp).（Abstract 512）Session：Oral Abstract SessionBackground:Angiogenesis is an important therapeutic target in CRC; VEGF plays a key role in angiogenesis. RAM is a human IgG1 monoclonal antibody that targets the extracellular domain of VEGFR-2. The RAISE study evaluated the efficacy and safety of adding RAM to standard second-line treatment FOLFIRI.Methods: Eligible pts with mCRC who progressed on or after first-line combination therapy with bev, ox, and fp, had an ECOG PS of 0 or 1, and adequate organ function were randomized 1:1 (stratified by region, KRAS mutation status, and time to progressive disease PD after beginning first-line treatment) to receive RAM (8 mg/kg IV) plus FOLFIRI or PBO plus FOLFIRI every 2 weeks until PD, unacceptable toxicity, or death. The primary endpoint was overall survival (OS). Secondary endpoints included progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), and safety. Planned sample size of 1,050 pts ensured 85% power to demonstrate statistical significance at an overall two-sided alpha of 0.05, assuming a hazard ratio (HR) of 0.8.Results: Between Dec 2010 and Aug 2013, 1,072 eligible pts were randomized (RAM 536; PBO 536). Baseline pt characteristics were similar between treatment arms. The OS HR was 0.84 (95% CI: 0.73, 0.98; log-rank p=0.0219). Median OS was 13.3months (m) for RAM vs 11.7m for PBO. The PFS HR was 0.79 (95% CI: 0.70, 0.90; log-rank p = 0.0005). Median PFS with RAM was 5.7m and 4.5m for PBO. ORR was 13.4% RAM; 12.5% PBO (p = 0.6336). Subgroup results were consistent with the OS and PFS results. Grade 3 adverse events (AEs) occurring in 5% of pts in RAM+FOLFIRI were: neutropenia (RAM 38.4% vs PBO 23.3% ), hypertension (11.2% vs 2.8%), diarrhea (10.8% vs 9.7%), and fatigue (11.5% vs 7.8%).Conclusions: RAISE met its primary end-point, demonstrating a statistically significant improvement in OS for RAM and FOLFIRI vs PBO and FOLFIRI in second-line mCRC pts. Benefits were similar across important clinical subgroups and no unexpected AEs were identifiedASCO2015HERACLES：曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗HER2扩增mCRC2015-06-04BIOVIP.COM来源：医脉通 编译，转载请务必注明出处2015年ASCO年会于5月29日6月2日在美国芝加哥召开。5月30日下午消化系统（结直肠）肿瘤口头报告专场上，一项摘要号为3508的HERACLES试验，在HER2扩增的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，评估了曲妥珠单抗和拉帕替尼的疗效。 整理如下：来自意大利的研究人员在HER2扩增，KRAS，2号外显子野生型转移性结直肠癌患者中，将曲妥珠单抗（T）和拉帕替尼（L）与标准方案的II临床试验已完成（临床试验信息：2012-002128-33）。纳入研究的对象是经氟尿嘧啶，奥沙利铂，伊立替康，贝伐珠单抗，西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后进展，且HER2+50%的细胞IHC3+或2+，同时FISH阳性（HER2：CEP172）的肿瘤患者。拉帕替尼口服给药，每日1次，曲妥珠单抗静脉给药，每周一次，均为标准剂量。每8周评效一次。研究的主要终点是客观反应（OR，RECIST v1.1）。预计研究观察到的阳性ORs为6/27（=0.05；=85%；H1=30%）。依次测定收集液体的HER2 ctDNA（ddPCR/NGS法）和胞外（ECD）血浆水平（ELISA法）直至疾病进展。截至2015年1月31日，该研究筛选出913例患者，发现HER2阳性者44例（4.8%），其中23例符合评价标准：2F/21M，中位年龄63岁（r=40-86），ECOG PS评分1，中位既往方案数为5（r=3-8）。主要终点ORs为8/237 PR，1 PRunc（时间短）；ORR=35%（95%CL 20-55）；8例PR的患者中有7例为HER2 IHC3+。疗效持续时间为8+、12+、14+、24、24.5+32、54+和55+周。中位疾病进展时间为5.5个月（95%CL3.7-9.8）。毒副反应仅限于2级腹泻、乏力、皮疹（1例3级）。2/3 ORs、0/2无反应，以及2/2 ORs，0/6 SD或PD的患者出现了HER2+ ctDNA与ECD水平的下降。本研究同步呈现HER2基因量的相关分析探索和指定病例的外显子分析。5%的KRAS基因2号外显子野生型mCRC患者伴有HER2基因扩增。HERACLES试验的研究对象为标准方案（包括EGFR靶向药物）深度治疗后的患者，其主要终点客观反应达8/23，表明双重抗HER2治疗是有效的，值得进一步该方案早期应用于HER2阳性mCRC患者的临床评估。HERACLES试验由Associazione Italiana Ricerca Cancro资助。临床试验信息：2012-002128-33。会议专题2015年ASCO年会专题报道阅读原文摘要Trastuzumab and lapatinib in HER2-amplified metastatic colorectal cancer patients (mCRC): The HERACLES trial.（Abstract 3508）Authors：Salvatore Siena, Andrea Sartore-Bianchi,et al.Session Type：Oral Abstract SessionBackground：We conducted a phase II of trastuzumab (T) and lapatinib (L) in HER2-amplified, KRAS exon 2 wild-type, mCRC pts resistant to standard therapies (HERACLES Trial EudraCT 2012-002128-33).Methods：Pts progressing after fluoropyrimidines, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, cetuximab or panitumumab were eligible if tumor was HER2+ IHC3+ or 2+ and FISH positive (HER2:CEP17 2) in 50% cells. L was given po qd, T iv qw at standard doses. Response was assessed q 8 wks. The primary end-point was objective response (OR, RECIST v1.1). To consider the study positive 6/27 ORs had to be observed ( = 0.05; = 85%; H1 = 30%). Serial liquid biopsies for HER2 ctDNA (ddPCR/NGS) and ectodomain (ECD) plasma levels (ELISA) were collected until progression.Results：As of Jan 31 2015, 913 pts were screened, 44 found HER2+ (4.8%), and 23 eligible and evaluable: 2F/21M, median age 63 (r = 40-86), ECOG PS 1, median prior regimens 5 (r = 3-8). Primary endpoint was met with 8/23 ORs 7 PR, 1 PRunc (too early); ORR = 35% (95% CL 20-55); 7/8 ORs were observed in HER2 IHC3+ pts. Responses lasted: 8+, 12+, 14+, 24, 24.5+ 32, 54+ and 55+ weeks. Median time to progression was 5.5 months (95% CL 3.7-9.8). To