治疗非小细胞肺癌新药的进展.doc

治疗非小细胞肺癌新药的进展 潘启超 关键词：肺肿瘤 药物治疗 非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌发生率的3/4，对化疗不太敏感，因此特别受到注意。近年来铂类发现后，疗效有所改观，多用丝裂霉素加长春碱类加顺铂的MVP方案，或用依托泊甙加顺铂的VP方案。随着新药的出现又有其他方案的崛起，现介绍新的药物如下。 1 阻止DNA合成的药物 1.1双氟脱氧胞苷(GemcitabineGCB,dFdC)1 本药GCB属核苷类，是胞苷2位去氧，加上双氟形成的化合物。在体内它首先被激酶催化形成一磷酸双氟脱氧胞苷(dFdCMP)，继而变为二及三磷酸化物，后者(GCBTP)可掺入DNA中，此时DNA的末端还可掺入一个去氧核苷(dNTP)，但以后DNA多聚酶就不能再催化合成DNA，形成DNA合成链中断，称为掩盖的链中断，这点是GCB产生细胞毒作用的主要原因。这一过程可将GCB锁在DNA链中，若干酶均不能使之除去，故DNA合成停止，细胞死亡而具有凋亡(Apoptosis)的形态学与生物化学特征。除此以外，GCB还有几方面的作用：二磷酸GCB抑制核糖核酸还原酶(RR)，使dCDP减少，从而使dCTP减少。dCTP减少，对激酶的抑制亦减少，于是GCB活化增加。dCTP减少可导致脱氨酶失活，使GCB降解减少。上述点活化增加及降解减少，均使其作用自我加强，已证明GCB与放射线及破坏DNA的药物有协同作用，因可使细胞在放射敏感的G2及M期堆积，又可使DNA被损伤后不易修复。临床上对非小细胞肺癌(NSCLC)有效。单药方面HansenHH综述了各国资料中可评价的328例，总有效率为322.5，其中完全缓解(CR)率03。GatzemeierU等(1996)2统计10个地区共151例可评价病例，应用GCB1240mg/m2·W，连用3周，休息一周，3例CR，30例PR，总有效率21.8，中数生存期11.5月，毒性可耐受。ThatcherN等(1997)认为GCB单药有效率20，能改善生活质量。GCB与顺铂合用的9组357例中，160例有效，有效率448。 1.2乙基脱氮氨蝶呤(依打曲沙，Edetrexate;10-乙基-10-脱氮氨蝶呤10-EdAM)3，4 为抗叶酸剂甲氨蝶呤(MTX)的同类物，可阻断合成DNA的核苷酸的合成。可能是通过竞争二氢叶酸还原酶(DHFR)与叶酸的结合位点而起作用。其抗DHFR的活性约与MTX相似。在肿瘤细胞中药物浓度比小鼠正常肠细胞内药物浓度较高。可能预示治疗指数增高。在小鼠移植性肿瘤上，依打曲沙疗效上优于甲氨蝶呤。依打曲沙在治疗指数上的改善看来与二项重要的生化特性有关：依打曲沙特异性转运进入癌细胞。依打曲沙转变为多谷氨酸盐较多，使其在癌细胞中作用可以延长。依打曲沙对L1210，S180等体外有效，其IC50约比甲氨蝶呤强410倍。在腹水癌，本药比甲氨蝶呤的生存时间延长更多，对实体瘤有部分可根治。用最大耐受量可对6种人癌裸鼠移植瘤有效。 在Sloan-Kettering癌症中心，19例初治的NSCLC每周静注一次80mg/m2，连用5周，6例(32)达PR。Souhame等45例可评价的病人中，6例(133)PR。单用的94例中15例(159)有效。Fenncllg等用紫杉醇加依打曲沙治疗NSCLC的25例中9例(36)有效。依打曲沙联用VLBMMC，或CTXDDP，共143例中27例(524)有效。不良反应：粘膜炎，是限量毒性；还有疲倦、恶心、呕吐及骨髓抑制。2 抑制纺缍体功能的药物 2.1失碳长春碱(NavelbineNVB,Vinorelbine,VRB)58 属长春碱类，其中卡他兰丁(Cartharanthine)的9环去一碳成8环而来。NVB与其他长春碱类相同，均能与微管蛋白结合，阻止微管双聚体聚合成微管，又可诱导微管解聚，使纺缍体不能形成，癌细胞停止于分裂中期而不能分裂繁殖。但是，对鼠脑轴索微管解聚所需浓度，以NVB(40mol/L)最高，高于VLB的5及VCR的3mol/L。因此NVB的神经毒性较低，但对癌细胞则仍是较好的抗有丝分裂剂。体外对27种癌细胞株有抑制作用，对非小细胞肺癌(NSCLC)株最强，IC50由H322株的1.07起，至A549/ATCC株的6.57nmol/L止，平均2.88nmol/L，强于VLB、VDS及VCR。对小鼠P388及L1210能延长生命，优于VCR，对B16黑色素瘤小鼠亦延长生命，优于VLB及VCR。对NSCLC中LC06及L272株异体移植于裸鼠均有效，优于其他长春碱类。以小鼠P388为模型，表明NVB与VP16及DDP合用有协同作用。GoaKL等(1994)9认为NVB对NSCLC的有效率为1530，联合用药可达65。NVB单药治疗NSCLC419例中69(16 5)有效。NVBDDP的6组533例中，175例(32 4)有效。生存期亦由单用的31周延长到40周。1996年11月在马来西亚槟城召开的13届亚太肿瘤会议还有下列资料：法国RodriguesJ等10认为NVB与顺铂(DDP)合并治疗NSCLC的生存率在统计学上优于标准治疗。基于这些数据，在马来西亚进行了一个新的方案NVB25mg/m2第1，5天用，DDP20mg/(m2·d)连用5天，每21天重复，最少用6个周期，由1994年7月至10月共有50例进入研究，至今已有22例可估价疗效，31例可估价耐受性。平均年龄60岁(4274岁)，其中67为功能状态良好(PS01)者，39为鳞癌，48为腺癌，13大细胞癌。13为不可手术的A期，13为B期，52为期。共用129疗程，每人平均用4(18)疗程。2药的剂量强度依次为99及100。4病人最少出现过一次白细胞减少，感染发生率仅为3 6疗程。恶心呕吐见于28病例，8周期。便秘见于12病人，外周神经病见于16病人(4)，脱发见于24，其余不良反应少见，有效率46，其中完全缓解率(CR)5。另法国FiratD等10报告在土耳其，亦用上述方案，治疗不能手术的、期NSCLC33例，至今17例可估价疗效，32例可估价耐受性。中数年龄为58(3373)岁。进入时78为PS01级，63为鳞癌，30腺癌，7为其他。21为不可手术的A期，18为B期，58为期，3未明，但均为晚期，共用102疗程，平均每人3(16)疗程。最少发生一次白细胞减少者4 5。发生感染1疗程。恶心呕吐仅见于15病人，为8周期。便秘见于9，未见外周神经病，口炎见于9病人，脱发见于6.1病人，其他不良反应少见。此研究中总有效率29(95可信限1345)。波兰的PaweickiM等10与法国合作，报告NVBDDP治疗期NSCLC的疗效。NVB用量比前略大，每次30mg/m2，最多用到8疗程。从1995年2月至1996年2月，共收治42例，40例可估价疗效及耐受性。中数年龄61(4575)岁。76.2在PS01级。66.7为鳞癌、31为腺癌，2.3大细胞癌，13.4为不可手术的A期，54.7为B期，31为期。应用了171疗程，每人平均4.5(18)疗程。17.5病人有白细胞减少即11次发生。感染率为7.5病人，恶心呕吐仅见于3.5病人。8.1病人发生便秘。外周神经病见于8.1病人。脱发见于32.4病人。其他不良反应少见。总有效率为47.5。法国的DelgadoFM10报告用NVB30mg/(m2·W)及DDP120mg/m2在第1及29天用，每6周重复，与长春地辛(VDS)3mg/(m2·W)，用6周然后2周重复加DDP相比。共612例进入试验，用调整logrank试验。结果NVBDDP与VDSDDP相比，中数生存期为40周32周(P=004)，优于单用NVB(P=002)。粒细胞减少在NVBDDP组明显多于其他2组，但无临床后果。神经毒则在VDSDDP发生率较高。因而认为NVBDDP是对NSCLC适用的方案，优于现用方案。为SWOG组ASCO1996会议所证实，对不能用DDP者改用NVB异环磷酰胺(IFO)，在不同剂量下有效率2560(中数生存40(2847)周。NVB丝裂霉素(MMC)亦有良好效果与可接受的毒性。 2.2紫杉醇(Taxol,Paclitaxel)1114 由短叶紫杉(Taxusbrevifolia)或红豆杉树皮提取，收得率较低。在体外对多种癌细胞株，在体内对多种瘤株及对人癌裸鼠移植瘤有抑制生长作用。作用机理是促使微管蛋白装配为微管但不解聚，使微管丧失功能，细胞不能分裂繁殖。 紫杉醇单药治疗初治的NSCLC4组151例中，28例(18.5)有效，中数生存期32.9周。对经治病人3组74例中，9例(12)有效。紫杉醇与DDP联合3组66例中，26例(39.4)有效；另一组用低量紫杉醇(135mg/m2)加DDP有效率26.5，中数生存期956月，一年生存率36.9，高量紫杉醇(250mg/m2)加DDP，有效率32.1，中数生存期999月，一年生存率391，二组无大差异。但均优于依托泊甙加DDP的有效率12.0。紫杉醇加卡铂(CBDCA)的10组共306例有128例(418)有效。紫杉醇加ADM12例中33有效；加IFO的25例中12有效；加依打曲沙、依托泊甙37例中24有效。2.3紫杉特尔(Taxotere,Docetaxel,Doc)1520、属紫杉烷类，从同类的Taxusbaccata针叶中提取巴卡丁(Baccatin)，经半合成紫杉特尔，它在体外小鼠细胞株P388、SVLRas4纤维肉瘤及人Calc18乳癌、HCT116结肠癌、T24膀胱癌、KB鳞癌、N417小细胞肺癌等均比紫杉醇为强，二药IC50之比为13120倍，在体内紫杉特尔对B16黑色素瘤效果优于紫杉醇。本药可使2种乳癌MA16C及MA13C，胰腺癌03及肠癌消散。紫杉特尔对一系列人癌裸鼠移植瘤有抑制作用，乳癌MX1，黑色素瘤SKMEL2及若干肿瘤可完全退缩。它比DDP抗头颈癌HNX14C及HNX22B更有效。对人乳癌SKBR3，先给EdAM可对紫杉特尔有协同作用，此药还有放射增敏作用。在动物实验上，证明本药与失碳长春碱(NVB)、VP16、5FU、MTX、CTX有协同作用。对P388则本药与VLB协同，对乳癌MA13C，则本药与ADM协同。本药与5FU及DDP均无交叉抗药性，与紫杉醇、VP16、VCR、ADM等有部分交叉抗药性，作用机理同紫杉醇。临床上，对非小细胞肺癌(NSCLC)有效，有效率大多在2138。单用紫杉特尔7组257例中79例(30.7)有效。紫杉特尔DDP3组共63例中25例(39.7)有效。 3 拓扑异物酶抑制剂 1950年代从中国东南部产的喜树的提取物中得出喜树碱。该碱能抑制拓扑异构酶，使DNA单链继裂，抑制此酶可影响DNA复制、转录、重组及染色体分离。寻找同类物的目的是要增加其水溶性及在保留抗瘤作用下减低其毒性。我国上海中科院药物研究所进行了大量喜树碱的抗癌研究，并发现了膀胱毒性较少的10羟基喜树碱，现国外有了几种衍化物： 3.1依莲洛特肯(Irinotecan,CPT11)21，22 为水溶性生物碱，对一系列肿瘤模型有效，其在体内可转变为有效代谢物SN38(7乙基10羟基喜树碱)，在体外SN38抗瘤作用优于CPT11；但在体内则CPT11优于SN38。随剂量升高，AUC非线性升高，而血浆清除率(CLp)非线性下降。CPT11以等量从胆汁或尿中排泄，SN38则主要从胆汁中排泄。在软琼脂平皿扩散试验，CPT11对L1210白血病及小鼠结肠癌30、胰腺癌03及人结肠癌HCT8及HCT116、胰腺癌MiaPaca细胞株有抑制作用，且对实体肿瘤细胞株的细胞毒性较强。Bisery等用小鼠体内模型证明静注CPT11可抑制早期及晚期胰腺管腺癌03，5鼠中3例长期生存，5小鼠中5鼠均获CR。口服CPT11对该癌亦有效。有效瘤株还有Glasgow成骨肉瘤、Lewis肺癌、B16黑色素瘤及结肠腺癌38及51。 在肺癌细胞株H517，H460，PC10及PC13与药物接触72小时，从IC50来评价认为SN38加DDP比之DDPVDS或DDPVP16为优。SN36序贯地继以DDP比之二药同时用为优。在流式细胞仪上检查细胞动力学，认为SN38可使细胞堆积于GM期，这点不受DDP所影响。抗药株中将本药转变为活性的SN38的羧酯酶活性降低，因此抗药性可能与活化酶较少有关。CPT11单药治疗NSCLC3组共150例中50例(30)有效。CPT11与DDP合用的4组134例中64例(478)有效。 3.2拓扑特肯(Topotecan) 它在10羟喜树碱A环的9位加入一个稳定侧链，它有内酯环打开及闭合二种型式，但只有闭合型式才有效，它也抑制拓扑异构酶-，使DNA断裂。本药对一系列移值性肿瘤有抑制作用，如对鼠结肠腺癌38及51、Lewis肺癌及人结肠癌HT29裸鼠移植瘤有效，对多种抗癌药耐药的肿瘤，用本药仍有效。静脉接种Lewis肺癌、L1210白血病小鼠的生命可分别延长94及186。Mattexn等认为本药亚毒性剂量(2mmol/L)可加强放射对于对数生长期中国地鼠卵巢细胞(CHO)或小鼠P388白血病细胞在集落形成试验中的杀灭作用。从P388抗喜树碱株研究中证明这种增敏作用取决于拓扑异构酶的存在。因该抗药细胞缺乏拓扑异构酶，而有拓扑异构酶的上调。这种上调可能通过使DNA缺损的修复而减弱放射的细胞毒作用。加上拓扑异构抑制剂新生霉素(Novobiocin)的非毒性剂量处理，则可恢复细胞对放射致死作用的敏感性。单用扑拓特肯3组NSCLC的59例中11例(186)有效。 4破坏DNA结构与功能的药物 4.1异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO)23，24是环磷酰胺的同分异构体，一个氯乙胺基连结于环上的氮上，而非对称地与另一个氯乙基同时连结于环外的氮上。IFO可用大剂量(5g)以克服对氮芥类的抗药性。它在肝内被氧化成4羟异环磷酰胺，然后开环，成醛基环磷酰胺，再变为磷酰胺氮芥显效。同时生成的丙烯醛对泌尿道有显著的刺激，同用巯乙磺酸钠(Mesna)可消除其刺激性，而不影响其疗效。IFO对NSCLC疗效亦好，多用联合化疗。IFODDP8组共275例中90例(327)有效，生存期平均6.9月。另一方案用VP16IFODDP的VIP或ICE方案，5组共171例中52例(304)有效，中数生存期610.7月。 作者单位：中山医科大学肿瘤研究所(广州，510060) 参考文献 1Editorial.Current status of phase and trials of gemcitabine J .Clin Oncol,1994,12(8):1527 1531.2Gatzemeier U,Sheperd FA,Lechevalier T,et al.Activity of Gemcitabine in patients with non-small cell lung cancer:A multicentre 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