002 第二章 肿瘤精确放疗中相关区域的定义和勾画.docx

第二章肿瘤精确放疗中相关区域的定义和勾画-ICRT 83号报告解读随着放疗技术的发展，肿瘤放射治疗经历了二维普通放疗、三维适形放疗、四维自适应放疗的一个发展过程。以普通模拟定位机为基础的二维放疗，因无法展现肿瘤靶区和危及器官三维形态、体积和位置，在放疗计划制定时对靶区和危及器官受量的评估存在很大不确定性。因此不同学者制定的预测放射性损伤的剂量-体积参数标准存在很大差异。医学影像技术和计算机硬件、软件及精确放疗设备的飞跃发展，促进了三维精确放疗技术（3D-CRT，IMRT，VMAT，Helical Therapy、HT）的应用，进而为肿瘤精度更高、速度更快的放射治疗提供了有力工具。高精度放疗技术的应用一方面要求对放疗计划进行更细、更好的设计和优化，另一方面对靶区和危及器官受量的准确评估和累加提供了基础，同时对二者的准确定义和勾画提出了更严格的要求。实践证明，对二者的深入了解不仅有利于提升临床工作质量，对开展科研、教学工作亦具有非常重要的意义。目前国内外对肿瘤靶区和危及器官的勾画标准大部分均以ICRU 83报告为准。本部分章节以2010年ICRU 83号报告制定的肿瘤放射治疗相关区域的定义和勾画方法进行叙述。第一节总述以往国际辐射学单位委员会(international commission radiological units，ICRU) 50号（1993年）、62号（1999年）、71号（2004年）、78号（2007年）对放射治疗中计划设计和记录程序中涉及肿瘤和正常组织的相关区域进行了定义。这些区域的定义对治疗计划的制定意义重大。如果没有肿瘤靶区和正常组织区域的准确界定，吸收剂量将无法进行规范的制定、记录。目前ICRU 83号（2010年）报告中定义的肿瘤放疗的相关区域主要包含，如图2-1所示：大体肿瘤区（Gross tumor volume，GTV）临床靶区（Clinical target volume， CTV）计划靶区（Planning target volume，PTV）危及器官（Organ at risk，OAR）计划危及器官（Planning organ-at-risk volume，PRV）内靶区（Internal target volume， ITV）治疗区（Treated volume，TV）剩余危及区域（Remaining volume at risk，RVR）图2-1肿瘤放射治疗各相关区域定义示意图GTV、CTV和OAR概念分别代表着已知肿瘤区域、怀疑有肿瘤浸润的区域和可能接受照射而影响治疗处方剂量制定的正常组织。ITV、PTV和PRV概念的引入是为了保证CTV获得足够的吸收剂量而OAR受量没有超过限值。GTV的勾画可通过多种诊断学方法来完成。CTV和OAR的勾画是出于一个多因素考虑的医学决定。与ITV、PTV、PRV不同的是，GTV和CTV的获得是出于肿瘤学考虑,与放疗技术无关。无论是应用光子、电子、质子还是其他的粒子进行照射，这些区域的确定和勾画都是必需的。事实上，这些区域的勾画不应该受既定治疗模式的影响，因为这些模式可能会优势被联合应用、比较优劣或者进行回顾性分析治疗计划等。三维医学成像技术与GTV、CTV、OAR的选择及勾画从患者开始决定接受放射治疗到疗效评估、肿瘤复发风险观察、并发症发生预测等都是不可或缺的。尽管GTV、PTV和OAR是纯粹肿瘤学和解剖学的概念，在整个治疗计划设计的流程中都会将这些区域在计划CT图像上进行勾画。原则上，这些区域应该展现出患者在接受放射治疗时的解剖学信息，以往因技术水平有限，只能获得在某个特定时间节点的解剖内容。而与时间相关联的四维影像信息或者每日的重复扫描图像可以展现出因患者运动和解剖学改变而造成的几何形变。目前计划系统已可以处理四维CT图像，通过微电影的形式将患者运动的解剖学信息展现在屏幕上。四维CT技术已越来越多的应用于肺癌、肝癌、乳腺癌的精确放射治疗，并已取得了令人满意的效果。第二节大体肿瘤区（GTV）GTV是指可见的大体肿瘤范围及其所在的解剖位置，应包含原发肿瘤（primary tumor GTV或GTV-T）、区域转移淋巴结（nodal GTV或GTV-N）及远处转移区（metastatic tumor，GTV-M）。一般来说，原发灶和转移淋巴结应定义为不同的GTV，但是特殊情况下，若转移淋巴结无法与原发灶分离（例如鼻咽未分化癌肿瘤侵犯咽后间隙时，原发灶包含了可能受侵犯的淋巴结）,在这种情况下，原发肿瘤和淋巴结都应该定义为GTV。对于手术后，肿瘤完全被切除（达到R0或R1缓解）后接受放疗的患者来说，无需对GTV进行勾画，只需要勾画CTV即可。虽然对于大多数的患者来说GTV这个概念只适用于恶性肿瘤，但有时亦适用于接受放射治疗的良性肿瘤（如颈动脉血管球瘤，动静脉畸形和垂体腺瘤等）。一、对GTV完整、准确的描述和记录是非常重要的：（一） 有助于对患者进行准确的TNM分期。（二）有助于通过给予GTV足够的照射剂量实现肿瘤的局部控制。（三）有助于根据治疗中肿瘤的退缩情况进行准确的评估和及时进行CTV及PTV的修改。（四）有助于通过治疗中GTV的变化情况预测治疗疗效。二、 对GTV进行记录、登记时，以下几个方面是需要注意的：（一）根据AJCC 的TNM 或 UICC (AJCC, 2002年; UICC,2002年)肿瘤分期指南和WHO国际疾病分类及医学系统命名肿瘤形态学编码（International Code for Disease in Oncology，ICD-O) (WHO, 2000)对肿瘤的位置和分期情况进行描述。（二）详细记录确定GTV的方法。对于3D-CRT和IMRT来说，除了传统的临床检查以外，多模态的医学影像手段已成为常规。目前来说形态学的影像手段CT、MRI应用最广泛，功能影像（使用多示踪剂的PET、功能MRI等）可揭示肿瘤细胞的代谢状态、乏氧情况和增殖阶段等生物学信息，而这些信息对预测可能会影响治疗的疗效非常重要。功能信息用来定义需要额外照射剂量的亚GTV（sub-GTV）。在对有特殊要求的GTV体积进行界定时，功能影像还是有必要应用的。（三）治疗过程中GTV的任何变化都应该被形态学和（或）功能学的影像技术进行量化分析。如此可根据GTV的反应情况及时调整吸收剂量。因此建议对GTV进行评估和测量时的吸收剂量和（或）治疗时间进行记录目前GTV的勾画是通过多种途径完成的（临床检查、形态影像学、功能影像学），因此有必要对GTV变化情况进行详细的注解,如:GTV-T(clin，0Gy)：指在开始接受放射治疗前肿瘤GTV的评估。GTV-T（MRI-T2，30Gy）：在接受30Gy的外照射后通过MRI T2加权像进行肿瘤GTV 的评估但是必须清醒的认识到，当应用多模态影像技术进行GTV勾画时，图像之间配准的误差将增加GTV勾画的不确定性，这种不确定性将影响到CTV的勾画，而这种不确性定和摆位误差将通过CTV到PTV的外放边界进行补偿。第三节临床靶区（CTV）临床靶区是指包含可见GTV和（或）存在一定转移风险概率需要接受治疗的亚临床病灶。目前尚未有一个需要接受治疗的统一风险概率标准，一般来说如果发生概率超过5%-10%，则需要接受治疗。这个概率值是根据恶性肿瘤的病理类型、治疗失败的后果、挽救性治疗的作用等因素做出的一个临床判断。尽管亚临床转移的病灶在临床和影像学检查中表现为正常，但其应包括：显微镜下发现的原发肿瘤GTV边缘浸润区域（在可以肉眼观察到、触摸到或者特殊影像技术下可见的边缘）、可能受浸的淋巴结和可能有转移的其他器官（如脑）。因为没有镜下和局部淋巴结浸润的情况，良性肿瘤GTV无需再进一步引入CTV的概念。对于术后获得R0或R1缓解的患者来说，已不存在GTV，只需要对CTV进行定义和勾画即可。 GTV外存在的镜下浸润组织的确定，是基于综合考虑肿瘤生物学和临床学行为、肿瘤周围临近解剖结构、及是否存在阻挡肿瘤微浸润的组织（如肌肉筋膜和骨皮质）、或容易造成肿瘤散播组织（如脂肪间隙）的结果。不同的肿瘤存在不同的转移模式，例如绝大多数的肉瘤不存在淋巴结浸润情况，因此肉瘤术后接受放射治疗的患者，基于“筋膜遏制”的原则CTV只需包括术后瘤床。与此相反，头颈部鳞状细胞癌淋巴结病理上的受累发生概率已经被研究的较透彻，一个预测扩散的成熟模型可以很好的帮助临床医生裁定CTV到原发灶的位置和浸润范围。在原发肿瘤的位置，CTV范围的确定需要遵循肿瘤细胞扩散沿着解剖腔隙、受阻于解剖学的天然屏障的原则。这些天然屏障将限制局部肿瘤的扩散，直到被越过。在过去的几十年里CTV选择的建议已经应用于多个原发肿瘤。当前CTV的勾画主要依赖于临床经验。将来通过根据需要接受治疗的同克隆源细胞来源出现概率确定的进行CTV外放距离选择、量化方法，将具有非常重要的临床应用价值。对原发肿瘤和转移淋巴结CTV进行三维方向勾画时，可以遵循已经发表的旨在通过将存在镜下转移的区域转化为计划CT或MRI确定边缘的指南。原则上，每一个恶性肿瘤GTV都应引入CTV的概念。多个临近的GTV可以共用一个CTV,例如颈部第二和第三级转移淋巴结可以共用一个包含了整个颈部二、三级水平的CTV。同样的，当sub-GTV确定时（例如PET-CT确定的肿瘤乏氧区），整个的解剖学GTV应该共用一个CTV。当在整个治疗过程中有多个CTV应用时，建议使用与GTV相对应名词，如：CTV-T(0Gy): 指是在开始接受治疗前相对应的原发肿瘤GTV和假定存在浸润的区域组成的CTV CTV-T+N（MRI-T2，30Gy）：是指包含原发病灶和区域淋巴结转移的CTV接受30Gy的照射后应用MRI T2加权像进行评估的结果。有一点需要说明的是CTV的描述中并没有包含内部解剖结构的运动，关于CTV的运动可以通过PTV概念的引入和勾画予以补偿。第四节内靶区（ITV）在ICRU 62号报告中，ITV定义为对CTV外加一个考虑到在病人体内CTV体积、形状和位置不确定性的内边界形成。 62号报告建议内边界和外边界应该采用二次方程的方式进行添加，但目前较常用的是可能会导致边界过大的线性方程。当CTV的不确定性占据主导地位或与摆位不确定性相互独立时，ITV的引入是十分必要的。ITV被认为是一种可帮助PTV勾画的可选区域。第五节计划靶区（PTV）PTV的概念最早于ICRU50号报告引入，并且在62、71、73号报告进行了重申和演化。PTV是一个对治疗计划制定和评估的几何学概念。PTV可通过约束吸收剂量的分布形状保证在可接受的概率范围内，将吸收剂量传输到CTV的每一个部分，而不用去考虑器官运动和摆位误差。其亦可应用于处方剂量的设定和计划报告的输出。PTV通过对CTV设定时考虑了内部和摆位不确定性的外放边界，以保证CTV获得足够的吸收剂量。摆位误差的边界考虑了治疗计划设计中与整个治疗过程中患者摆位和射束位置等的不确定性。PTV的勾画综合考虑了肿瘤位置和治疗机机械参数存在的不确定因素，以及可能造成的后果。在早期的ICRU报告中，当PTV和OAR有部分重叠时，牺牲CTV到PTV外放距离的建议已经不再被提倡，减少CTV到PTV外放距离的方法可以获得令人鼓舞的剂量学结果。例如在前列腺和直肠之间的外放距离一般选定为直线距离1cm，有时为了保护直肠适当的减少这个距离，有学者发现当将三维方向的PTV外放距离由1cm减少到0.5cm，在保持直肠受量不变的情况下，处方剂量可以从70Gy提升到78Gy（2Gy/次）。由于大部分的研究证明在前后方向摆位不确定性大于头脚和左右方向，前后方向的外放距离须大于其他方向，而这部分的获益主要是由于前后方向外放距离的减少造成的，因此仍需要临床实践的检验。为了保证与其他PTV、OAR和PRV有重叠区PTV的吸收剂量得到准确的记录，现在建议在勾画原发PTV时，外放距离不应该进行折中处理。计划系统软件的发展已经可以实现通过系统自带权重调整法则，在保护危及器官的同时使PTV获得足够的吸收剂量。虽然将PTV分割为给予不同处方剂量的区域（所谓的亚PTV，PTVsv），这种分割PTV的方法亦可以用于与危及器官有部分重叠的PTV。但在进行剂量报告输出时需要对整个PTV进行评估，如此是为了保证报告的PTV剂量不足的区域能够反映在一个较低的概率。如前所述GTV和CTV的勾画与照射技术无关，但PTV作为治疗处方的一部分有赖于照射技术。为防止CTV任何部分都可获得足够的吸收剂量，必须对CTV进行适当的外放消除由于CTV位置、大小和形状的变化（内部变异）和患者本身及射束位置的变化（外部变异）造成的不确定性。内部变异的影响因素主要有解剖位置、相应的预处理方案（肠道处理等）及病人的特征性差异。外部变异的影响因素有患者的位置、设备的机械不确定（机架角、准直器、治疗床等）、剂量学的不确定性（射束的穿射因素）、CT图像的转换误差和人为因素等。这些因素在不同放疗中心之间、同一放疗中心不同机器之间、不同处理方案之间、患者和患者之间均获得非常大的差异。而患者体位固定装置、质量保证程序的应用和放射治疗技术员（治疗护士）的熟练程度等因素都必须予以考虑。图像引导放疗系统和其他不确定因素消除或减弱技术的应用可显著减少CTV到PTV的外放距离。PTV观念的引入是为了处理几何变化，这是假定一个相对静止的射束，单未考虑到器官运动和强度变化的相互作用。若未应用器官运动纠正技术，IMRT的应用将恶化这种相互作用的后果，导致PTV局部区域的吸收剂量高于或者低于处方剂量。环绕CTV的PTV外放应该是三维的。理论上，这种外放应该是在所有方向，但当前绝大部分的治疗计划系统只能在笛卡尔维向上实现外放。为了能够确定CTV到PTV的外放距离，所有几何误差的实际结果都必须予以考虑。要求110%的证据保证CTV获得足够的治疗，这样的设计势必会造成外放距离过大。许多学者提出了很多基于系统误差和随机误差进行外放距离计算的方法，如下表所示：表2-1 CTV和OAR外放距离计算公式的汇总Author(作者)Region（区域）Recipe(标准）Bel et al. (1996)PTV0.7Antolak and Rosen (1999)PTV1.65Stroom et al. (1999a)PTV2+ 0.7van Herk et al. (2000)PTV2.5+ 0.7(或更加精确的公式):2.5+1.64（-e）McKenzie (2000)PTV2.5+（-e）Parker et al. (2002)PTV+2+2van Herk et al. (2002)PTV2.52.5+ 0.7+3 mm 或更加精确的公式):22.72+1.622-2.8mm Ten Haken et al. (1997),Engelsman et al. (2001a, 2001b)PRV(肝脏和肺)0McKenzie et al. (2000)PRVAvan Herk et al. (2003)PRV(肺)0.25 A (脚方向); 0.45 A (头方向)McKenzie et al. (2002)PRV1.30.5表注：代表系统误差的标准差，代表随机误差的标准差，e是指基于高斯功能的射束半影的描述，A代表呼吸运动的幅度在许多临床病例中（如乳腺癌、头颈部癌），因为肿瘤进入或应用了较大的外放标准，PTV边缘外扩后接近或者超出了患者的皮肤。大部分的剂量计算方法不能准确的计算剂量建成区的吸收剂量，这就将导致应用此算法进行计划优化和计算时存在很大的误差。未来，为使处方吸收剂量准确的传输到CTV上，PTV的概念将采用一种不寻常的方法。计划系统将会包含和处理几何不确定性的目标和限制函数，如此可使吸收剂量的形状不一定必须要和PTV一致。同时PTV没有必要再被用于剂量优化，但是仍然会被进行勾画和用于剂量报告。第六节危及器官(OAR)危及器官或关键正常结构是指如果接受照射产生严重的并发症并能影响治疗计划和处方剂量制定的组织。原则上，所有不包含靶区的组织均为危及器官。但被考虑为危及器官的组织都是靠近CTV或者处方剂量的区域。例如对下肢软组织肉瘤术后接受放疗的患者来说，肌肉并非有镜下浸润的组织而被考虑为危及器官进行照射，从而影响到了射束的传输。放疗引起这些肌肉的纤维化和水肿将会造成严重并发症。相比之下，头颈部区域的脊柱旁肌肉和后颈部肌肉很少被考虑为危及器官，一般不会影响射束的传输。在传统头颈部癌的治疗中，下颌骨和大部分口腔黏膜都在照射野外无需勾画。而进行IMRT照射时虽然下颌骨和口腔黏膜距离靶区相对较远，但是二者有可能接受很高的剂量。为了更好的控制这些器官的剂量，这些区域的勾画也应成为常规。危及器官的确定和吸收剂量的限值随着时间而不断演变。从功能角度分析，人体的器官分为并行器官、串行器官；其中串行器官或类串行器官主要包括脊髓、神经和胃肠道，这些器官被认为包含链式功能单元，为保证器官的正常功能所有功能单元都必须予以保护。例如脊髓，某一特定的神经束遭到破坏后，将会影响损伤平面以下的功能。并行和类并行器官如肺和腮腺，彼此的功能单元互相独立的。例如，一定数目的肺泡破坏不会严重影响整个器官的运动和功能，只有肺体积的破坏达到一个阈值的时候，呼吸容量才会显著地减少。另外，例如一些器官兼有串行和并行组织的特点例如肾脏，肾小球是一个较为平行的组织，而远端肾小管是连续的组织。在进行器官的剂量-体积限值的确定和剂量体积直方图的评估方面，组织学分类的观念是非常有用的。串行器官显示出的是阈值二进制效应，即当一定体积组织的吸收剂量达到或者接近最大剂量时，能够很好的预测功能丧失情况。而并行器官则显示了分级剂量响应的特点，平均吸收剂量和在一定剂量水平下的体积则被用于器官组织功能损伤的预测。组织分类的观念对OAR的勾画非常有用。例如，对于像直肠、视网膜这样的管型器官进行室壁或者表面勾画的方法直接进行全器官的勾画会更为精确（这将是非常浪费时间的做法）。对于串行器官，照射体积对评估器官耐受的影响并非显著；这些器官的勾画程度对患者的治疗影响较小。然而为了在不同中心之间的比较，OAR的勾画可以遵循一些指南：如对头颈部肿瘤的脊髓勾画时从其与脑干的连接处到第一胸椎椎体；进行前列腺癌放疗勾画直肠应该起自肛门向上到直肠和乙状结肠移行处。相比较而言，对于并行器官，体积评估非常关键，因此完整的器官勾画也是必需的。在所有情况下，OAR勾画后的体积都应该被记录，而这对于当DVH图只是显示相对体积的时候尤为重要。调强放射治疗可以完成危及器官更异质性的剂量分布，大面积的正常结构接受照射，每一种组织都会产生不同的反应。因此在计划优化过程中要强调对正常组织生物反应的考虑。目前危及器官的剂量-体积限值主要是通过回顾性的临床观察获得，并转化为了NTCP曲线。现有大部分的数据都是来源于上世纪70年代和80年代，而那个时期尚未有3D影像系统，因此获得的剂量-体积信息缺乏可靠性，也就是最近才有关于接受3D-CRT和IMRT治疗患者的吸收剂量、体积和NTCP关系的前瞻性研究。更多的临床数据可以极大的提高我们在进行剂量优化时设置剂量-体积限值的证据。例如腮腺在接受平均26-39Gy的照射剂量后，泌涎功能会在1年后恢复到正常水平。传统的剂量分割模式下（2Gy/次）下，全肝平均受量小于30Gy还是可以耐受的，目前还未有不到25%体积肝脏接受照射时的剂量限值。另外关于脑、心脏、肺和直肠的剂量-体积限值已经得到。当分次剂量和总的治疗次数显著发生变化的时候，各器官耐受剂量应进行重新评估。第七节计划危及器官（PRV）和PTV一样，为避免严重的放疗并发症，治疗过程中危及器官位置的不确定性必须予以考虑。因此有必要对OAR进行适当的外放以补偿这些不确定和变化带来的误差，这和PTV外放边界的应用原则相似这就是所谓的PRV.相对于并行器官（肺、肝脏、腮腺），对串行器官进行外放获得PRV更具有临床意义。需要注意的是PTV和PRV的勾画时，二者可能有重叠的部分，为了保证足够的正常组织得以保护，计划系统中权重规则