验证检查要点.ppt

验证检查要点 内容 验证基本概念验证类型及其运用验证文件验证基本要求及检查要点生产厂房公用设施生产设备工艺验证清洁验证检验方法验证 验证类型及其运用 前验证定义 在供市场销售用药品常规生产前所进行的验证运用 是首选的验证类型对新设备 新系统或新工艺最具预防性的验证类型 验证类型及其运用 同步验证定义 上市产品与正常生产同步进行的验证使用条件 充分的监控与检验有完善的取样计划 对生产及工艺条件进行充分的监控有经过验证的检验方法 方法的灵敏度及选择性等比较好运用 正常很少生产的产品再验证时采用典型运用 验证类型及其运用 回顾性验证定义 根据产品批的生产 检验和控制的积累数据资料 对一个已投放市场的产品工艺所作的验证不提倡使用 发生重大变更后需进行前验证不能用于无菌工艺验证 验证类型及其运用 使用条件关键质量特性和关键工艺参数已明确的成熟工艺已建立必要的生产过程控制及可接受标准未发生非操作人员失误或机器故障原因引起的重大工问题和产品差错验证要求需要验证方案和报告必须选用回顾期内所有批次 包括不合格批一般需要10 30批 确保工艺的一致性 验证类型及其运用 可用于回顾验证的数据留样检测数据批生产记录和批包装记录工艺控制图维修保养工作日志人员变更记录工艺能力研究 如 CpK 成品检测数据 包括趋势 产品稳定性数据 验证类型 再验证 定义 为保证持续符合既定要求 对已批准的 或一部分 工艺重复进行的验证 定期再验证灭菌工艺 一年至少一次 欧盟GMP 培养基分装模拟验证 一年二次 欧盟GMP 其它关键设备 工艺 结合对历史数据的回顾 采用风险评估的方法来确定再验证的频次和范围变更后再验证 验证文件 验证总计划验证计划 必要时 验证方案验证报告 验证文件 验证总计划 定义 验证总计划是一个高层次的文件 它确立整个项目的总验证计划 并概括生产企业用于确立操作适当性的全面哲理和手段 它提供了生产企业的验证工作程序信息 规定了即将进行的验证工作详情和时间表 包括参与计划实施人员的职责说明 目的 管理层 获知验证需要的时间 人力和资金并有助于理解验证的必要性 验证小组 明确任务和职责检查员 理解企业验证方针 组织机构 验证计划等 验证文件 验证总计划 验证主计划的主要内容验证方针验证活动的组织结构已验证和即将验证的厂房系统 设备和生产工艺概要 验证要求 文件格式 如方案和报告格式 计划和时间表 核心 变更控制 验证文件 验证方案 定义 阐述验证中即将进行的活动的文件 包括批准常规工艺 或部分工艺 的可接受标准 主要内容 验证目的验证对象职责应遵循的SOPs描述验证类型工艺和 或 参数取样 测试和监控要求可接受标准 验证文件 验证报告 定义 验证程序完成后将记录 结果和评估汇集并总结的文件 它也可以包括改进工艺和 或 设备的建议 主要内容 标题和验证目的 参照的方案 所用物料 设备 程序和运转工序 验证记录 规程和检验方法偏差评估最终结论 验证文件一般检查要点 验证目的与对象是否准确 验证方案是否有明确的可接受标准 检测项目是否列出检测方法 必要时是否有详尽的取样计划 检测结果是否符合可接受标准 出现偏差是否进行评估 验证报告是否有明确的结论 验证生命周期 设计确认用户需求设计要求 建造 厂房 设施 设备安装 运行 性能确认 退役 试车 验证 主 计划 回顾 再验证 变更控制 已验证状态 方法验证 验证 工艺研究 标准操作程序 校验 维护程序 工艺监控 确认 定义证明并用文件记录任何厂房和设备已正确安装 和 或 正确运行并能导致期望结果的行动 确认常常是验证 开始阶段 的一部分 但各个确认步骤单独不构成工艺验证 通常是指厂房 公用设施 主要设备 设计确认 定义 确认厂房 辅助设施 公用设施 设备以及生产工艺的设计符合GMP要求的文件证据 用户需求质量标准 生产使用需求法规维修保养清洗 消毒其它 验证设计要求用户需求与设计要求对应表 设计确认 举例 用户需求 URS 使用蒸汽在118 进行灭菌 功能设计要求 FunctionSpection 使用高质量的蒸汽在20分钟内加热到118 C 并在118 1 C内维持60minutes 设计确认 举例 设计要求 DesignSpecification 在20分钟内温度设定从25 C斜坡式升至118 C 蒸汽阀门 101将通过PID控制回路调节阀门的开度比例来维持温度TE 131在设定点 1 的范围内 试车 定义 对设备或系统的装配 调整和测试 以确保其符合用户需求标准规定的所有要求以及设计者或研发者规定的性能 试运转在确认和验证之前进行 WHO 试车中的文件可用于确认 测试过程被正确记录 安装确认 定义 为保证用于生产工艺的 如机器 测量装置 公用设施和生产区 安装是按照既定标准经过适当选择 正确安装并操作所进行的测试 主要要求 安装应完成并满足要求技术资料归档要求 控制和测量装置应校准 安装确认 典型IQ测试项目 不仅限于 设备备件过滤器材质公用设施 与系统连接 仪表 注明校验情况 图纸标准操作程序 包括维护保养程序 备件润滑剂偏差概要安装测试列表 运行确认 定义 为保证系统或子系统能在期望的整个预定运行范围内运行的文件证据 主要要求 运行确认应提供书面证据证明公用设施 系统或设备以及所有的部件能按运行标准操作 应设计测试证明在整个正常运行范围内及其运行条件的上下限 包括最差条件 时都能正常运行 应测试运行控制 报警 开关 显示以及其它运行要素 运行确认 典型的OQ测试项目系统各项功能测试指示器 互锁装置和安全控制的功能测试报警器测试断电和恢复验证测试仪表的校验偏差概要 性能确认 定义 为保证设备或系统长期按规定的标准和参数能始终一致地运行并具有重复性的文件证据主要要求公用设施 系统或设备以及所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能标准 一段时间内均符合标准 确认文件内部联系 用户需求 设计技术要求 系统 设备建造 安装确认 运行确认 性能确认 核实 核实 核实 功能性技术要求 生产厂房 空气净化系统 检查要点 厂房IQ根据GMP要求检查洁净室土建和装修空气净化系统IQ 不仅限于 风机 冷热盘管 风阀 初 中 高效过滤器等的技术参数及安装要求确认 设计图纸和供应商资料 风管材质 安装确认空气净化系统仪表及其校验高效过滤器检漏测试是否符合要求 生产厂房 空气净化系统 检查要点 空气净化系统OQ 不仅限于 风量 风速换气次数10 000级 25100 000级 15300 000级 12压差根据设计要求检查相邻房间的压差或空气流向不同洁净区间 5Pa 洁净区与非洁净区间 10Pa温湿度 应考虑产品要求 自净时间烟雾测试 生产厂房 空气净化系统 洁净区压差要求 生产厂房 空气净化系统 关键区域空气流型要求 GMP 生产厂房 空气净化系统 关键区域空气流型要求 关键区域空气流型 生产厂房 空气净化系统 检查要点 PQ 不仅限于 悬浮粒子是否计算UCL值 沉降菌浮游菌 非98版GMP要求 生产厂房 空气净化系统 洁净度要求 生产厂房 空气净化系统 常见缺陷 普遍缺少生产厂房的验证内容考虑不周 部分空气净化系统验证缺失安装确认文件或测试内容不完整 缺竣工图纸 缺测试项 空调系统质量验收报告中缺系统漏风测试 高效过滤器更换后未做检漏测试等性能测试内容不符合要求 无取样测试点分布图对洁净区尘埃粒子监测的数据计算UCL值 按照GB T16292 1996标准进行悬浮粒子的测试 但测试5um粒子的空气采样量不够 空气净化系统监测频率 WHO 可参考文件 WHOGMPSupplementaryTrainingmodule HVAC http healthtech who ivt pq 医药工业洁净室 区 悬浮粒子的测试方法 GB 16292 1996 医药工业洁净室 区 浮游菌的测试方法 GB 16293 1996 医药工业洁净室 区 沉降菌的测试方法 GB 16294 1996Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments part1 2 4 5 7 ISO14644 1 2 4 5 7 工艺用水系统验证 检查要点 安装确认制备设备技术参数确认 公用设施 连接等安装要求确认分配系统 管道 阀门 泵 确认 包括材质 公用设施 连接要求清洗 钝化试压测试系统图 PID图 操作手册 备件清单等仪器仪表校验运行确认各个设备运行测试 包括警报测试消毒 清洗运行测试整个系统运行 水质预测 工艺用水系统验证 检查要点 性能确认测试标准 中国药典2005版第一阶段测试时间 3 4周第二阶段测试时间 一年频率 日常监控频率性能确认阶段的运行方式消毒周期 循环方式是否有记录 日常运行方式是否与之相符日常检测周期是否与验证周期相符偏差是否经过评估 工艺用水系统验证 常见缺陷 IQ文件内容不完整 纯化水系统验证 文件中无纯化水输送循环管路图 未对系统的连接进行确认 系统中存在盲管或注射用水管道采用丝口连接等不符合要求情况纯化水系统安装确认的部分数据和分析内容未以文件形式归档如 管道压力测试和清洗钝化过程记录 工艺用水系统验证 常见缺陷 OQ测试项目缺失未对制水系统关键设备的运行进行确认 未设计测试指标测试关键部件的效能进行测试 未对报警设置进行测试缺少对循环流速的确认PQ测试记录不真实 2008年6月2日至22日纯化水系统验证过程中 每天每个取样点微生物限度检验均为0 而2008年1月至5月的日常检测中微生物限度检验中杂菌数在10 30cfu ml之间 工艺用水系统验证 常见缺陷 验证文件的缺陷 工艺用水验证未对全部所收集的数据进行汇总分析 工艺用水监测管理制度 MS0202103 中规定车间纯化水使用点每三个月全检一次 此检测频率与纯水系统的验证周期不相匹配 生产设备验证 关键设备蒸汽灭菌釜洗 烘 灌 封联动线冻干机 验证生命周期 设计确认用户需求设计要求 构建 厂房 设施 设备安装 运行 性能确认 退役 试车 验证 主 计划 回顾 再验证 变更控制 已验证状态 方法验证 验证 工艺研究 标准操作程序 校验 维护程序 工艺监控 验证 定义 证明和文件记录的活动 以说明任何工艺 规程或方法实际能持续一致地导致预定的结果 验证类别 工艺验证清洁验证测试方法验证 工艺验证 定义 定义 为高度保证某一特定工艺能持续一致地生产出符合预定标准和质量特性产品的文件证据 清洁验证 定义 定义 清洁规程可将残留物去除至预定的可接受水平的文件证据 应考虑多种因素 如批量 剂量 毒性 设备大小 目标 证明对设备的清洁能持续一致地去除残留的产品 洗涤剂和微生物至可接受的水平 以防止可能的污染和交叉污染 清洁验证 检查要点 应有详细阐述设备和装置清洁过程的书面SOP清洁工艺参数要量化以便操作有重复性清洁剂选择残留物限度的计算目标残留物的选择残留物限度的计算清洁剂的残留清洁溶剂的残留 清洁验证 检查要点 合适的取样计划取样方法 回收率 取样点 选择最难清洁部位 适合的残留物检测方法 需进行验证 清洁验证 常见缺陷 无明确的设备清洁方法 清洁程序的操作不具可重复性 如 参数没有量化 如 清洁剂浓度 水量 清洗次数等取样位置表述不明确 无取样回收率研究 化学残留量的检验方法未经验证 清洁验证 常见缺陷 活性成分残留选取 检测 限度计算不合理清洁验证方案中残留物检测标准未包括目视检查内容 代表残留物的选取不合理未计算单位面积或单位体积的允许残留量 未计算与产品接触的设备总表面积无残留量可接受标准的计算过程 目标残留物选择需考虑清洁难易程度以及溶解性 残留限度的计算需要考虑残留物的效价 毒性和稳定性 Q7A 分析方法验证 检查要点 主要验证测试项目准确度精密度专属性检测限定量限范围线性耐用性 分析方法验证 可参考资料中国药典 2005版 附录XIXA药品质量标准分析方法指导原则ICHQ2A TextonvalidationofanalyticalproceduresICHQ2A 分析方法验证ICHQ2B validationofanalyticalprocedures MethodologyICHQ2B 分析方法验证 方法学 药品注册的国际技术要求 2007质量部分 ICH中英文对照 人民卫生出版社 计算机验证 种类计算机软件 ERP 自动过程控制器 PLC DDC DCS 工作表 计算机验证 可参考文件 欧盟药品GMP指南 欧盟GMP附录11计算机系统 中国医药科技出版社GoodAutomatedManufacturingPracticeGuideforValidationofAutomatedSystems GAMP 自动控制系统验证指南GOODPRACTICESFORCOMPUTERISEDSYSTEMSINREGULATED GXP ENVIRONMENTS PIC S GXP法规下的计算机系统实施规范 验证生命周期 设计确认用户需求设计要求 构建 厂房 设施 设备安装 运行 性能确认 退役 试车 验证 主 计划 回顾 再验证 变更控制 已验证状态 方法验证 验证 工艺研究 标准操作程序 校验 维护程序 工艺监控 变更控制 需要进行再验证的变更情况 原料发生变更 物理性质 例如 密度 黏度 影响工艺或产品质量的粒径分布 起始原料供应商的改变变更包装材料 例如 用塑料取代玻璃 变更关键工艺参数 例如 混合时间 干燥温度 变更控制 设备变更 例如 增加自动监测系统 当替换同