病理学[001].doc

第十一章 淋巴造血系统疾病淋巴结反应性改变 淋巴结反应性增生 淋巴结的特殊感染 淋巴样肿瘤 淋巴样肿瘤的分类非霍奇金淋巴瘤 前体B细胞和T细胞肿瘤周围（成熟）B细胞肿瘤周围（成熟）T细胞和NK细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤 髓样肿瘤 急性髓性白血病慢性骨髓增生性疾病附：类白血病反应组织细胞和树突状细胞肿瘤 恶性组织细胞增生症Langerhans细胞组织细胞增生症淋巴造血系统包括骨髓、淋巴结、结外淋巴组织、脾脏、肝脏和胸腺等。在生理条件下担负着重要的功能。由于淋巴造血组织更新快，终身处于不断的增殖状态，所以对于内外刺激十分敏感，容易发生疾病。淋巴造血系统与其他系统在解剖学和生理学上最大的不同是淋巴造血系统包括分散在全身各处的许多组织，如骨髓、淋巴结、结外淋巴组织、胸腺、肝脏和脾脏等。而这些组织和器官在生理情况下就存在着造血细胞的交流和相互影响。所以在考虑淋巴造血组织疾病的时候，切忌将病变局限在某一个器官或组织。例如，一个病人在淋巴结活检中诊断为恶性淋巴瘤，而同时骨髓和外周血中也查见肿瘤性的淋巴细胞，这时应考虑病人为淋巴白血病。另外，一种淋巴造血系统的疾病会影响到其他造血细胞的生成，如白血病病人会出现贫血和血小板减少，以及肝脾肿大等。淋巴造血系统疾病可分为红细胞系统疾病，白细胞系统疾病和凝血病三大类。在日常医疗中，淋巴结和骨髓活检、骨髓穿刺细胞学和血液细胞学检查是诊断淋巴造血系统疾病的最重要的方法。分子生物学和免疫表型研究发现，许多淋巴造血系统遗传性疾病和肿瘤均累及基因及其相关的免疫表型改变。因此，分子生物学、免疫组织化学和流式细胞术在现代血液病的诊断中已成为不可缺少的工具。本章简要介绍淋巴结的反应性疾病，重点讨论淋巴造血组织的肿瘤，并按照2001年WHO关于淋巴造血组织肿瘤的分类，以细胞来源为线索，分别介绍淋巴样肿瘤、髓样肿瘤、组织细胞和树突状细胞肿瘤。第一节 淋巴结反应性改变 淋巴结是机体重要的免疫器官，是抗原、抗原呈递细胞和淋巴细胞反应的场所。各种刺激因素如病原微生物感染、化学药物、外来的毒物、异物、机体自身的代谢产物等均可引起淋巴结内的淋巴细胞和树突状细胞的增生，使淋巴结肿大。组织学上淋巴结反应性改变的模式主要有以下5种，但实际上常常表现为几种改变同时或贯序出现：淋巴滤泡（B细胞区）增生；副皮质区（T细胞区）增生；窦组织细胞增生；肉芽肿形成；急性化脓性炎症。一、 淋巴结反应性增生淋巴结反应性增生（reactive hyperplasia of the lymph node）是淋巴结最常见的良性增生。一般发生在炎症的引流淋巴结。如扁桃体发炎、牙痛时的颈部淋巴结。也称为非特异性淋巴结炎（non-specific lymphadenitis）。病理改变 病变的淋巴结肉眼观一般为轻度肿大，直径多在12cm。组织学表现为淋巴滤泡（B细胞区）增生、副皮质区（T细胞区）增生、窦组织细胞增生三种模式以及上述三种模式的混合存在。如类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）病人的淋巴结以淋巴滤泡的增生为主，镜下可见淋巴滤泡的数量增多、体积增大。在扩大的生发中心内有较多活化的B淋巴细胞（中心细胞和中心母细胞），核分裂像多见。还可见少数胞浆丰富浅染，含有吞噬的核碎片的组织细胞散布于其中（图11-1）。在滤泡间血管周围常有嗜中性粒细胞渗出，在髓索内可见较多成熟的浆细胞。在病毒感染所致的淋巴结反应性增生（如传染性单核细胞增多症，infectious mononucleosis）则以副皮质区增生为主，表现为副皮质区变宽，血管增多，其中可见一些活化的、核形不规则的细胞和T免疫母细胞。窦组织细胞增生时表现为髓质淋巴窦开放，窦内充满大量组织细胞。当肿大的淋巴结内有旺盛的反应性淋巴滤泡增生时，应注意与滤泡性淋巴瘤相区别。一般来说，在临床上对淋巴结反应性增生不需要特殊治疗，做淋巴结活检主要是为了排除淋巴结的肿瘤或特殊感染。图11-1 淋巴结反应性增生二、 淋巴结的特殊感染淋巴结内发生各种特殊感染的特点是：由特殊的病原微生物引起，如结核杆菌、梅毒螺旋体和真菌等；有特殊的病理改变，一般为肉芽肿性炎；经特殊染色在病变组织、分泌物或体液中可能找到相关的病原微生物；在临床上需要特殊的药物治疗。（一）淋巴结结核（tubercular lymphadenitis）淋巴结结核是淋巴结最常见的特殊感染，可发生在任何年龄组的人群，但以青年女性多见。淋巴结结核可单独存在，也可与肺结核同时存在或作为全身播散性结核的一部分而出现。在临床上常表现为一组淋巴结肿大，肿大的淋巴结可融合成块，也可穿破皮肤形成经久不愈的窦道，有液化的干酪样坏死物流出（瘰疬）。组织学的基本病变为伴有干酪样坏死的肉芽肿性炎结核结节（tubercles）。抗酸染色（fast-anti acid stain）后，在油镜下仔细检查如找到染成紫红色的结核分支杆菌，即可明确诊断（可参见炎症和结核病有关内容）（二）淋巴结真菌感染淋巴结较常见的真菌感染是曲菌和新型隐球菌，真菌是条件致病菌，淋巴结的真菌感染常常是作为机体全身感染的一部分而存在的。它好发于儿童和老年人，尤其是长期、大量使用免疫抑制剂、激素或广谱抗菌素的人群。在临床上常表现为全身淋巴结轻度肿大、活动。组织学改变：曲菌感染是化脓性炎及脓肿形成，六胺银或PAS染色可清楚地显示曲菌菌丝；而在新型隐球菌感染则为肉芽肿性炎，粘液卡红染色在异物型多核巨细胞胞浆内可见到有厚的夹膜的菌体（第十六章传染病）。第二节 淋巴样肿瘤原发于淋巴结和结外淋巴组织等处的恶性肿瘤绝大多数来源于淋巴细胞，故以往称为恶性淋巴瘤（malignant lymphoma），简称淋巴瘤。但原发于淋巴结的恶性肿瘤也可以来源于粒细胞、树突状细胞和血管内皮细胞等。在2001年新版的WHO关于淋巴造血组织肿瘤的分类中，将所有来源于淋巴细胞的恶性肿瘤称为淋巴样肿瘤（lymphoid neoplasms），指来源于淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤，包括恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和浆细胞肿瘤（多发性骨髓瘤）等。淋巴样肿瘤可发生在淋巴结、骨髓、脾脏、胸腺和结外淋巴组织等处。由于淋巴细胞是机体免疫系统的主要成分，故淋巴瘤也可认为是机体免疫系统的免疫细胞发生的恶性肿瘤。发生肿瘤性（克隆性）增殖的细胞为淋巴细胞（B细胞、T细胞和NK细胞等）及其前体细胞。淋巴样肿瘤可以看成是被阻断在B细胞和T细胞分化过程中某一阶段淋巴细胞的单克隆性增生所致。由于淋巴样肿瘤是免疫细胞来源的，因此淋巴样肿瘤的病人常可产生各种免疫功能的异常，如血清免疫球蛋白的增高等。由于肿瘤性增生的淋巴细胞在形态学、免疫表型和生物学特性上都部分相似于其相应的正常细胞，因此可以从形态学、免疫表型和基因水平上判定肿瘤细胞的属性，辅助淋巴样肿瘤的诊断。值得注意的是，多种淋巴瘤中均发现了非随机性的染色体转位，并定位了几种与淋巴瘤发病有关的融合基因，因此对于淋巴瘤的分子生物学研究可能成为阐明肿瘤发病机制突破口。根据瘤细胞的形态、免疫表型和分子生物学特点，可将淋巴样肿瘤分为两大类，即霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），后者包括前体B和T细胞肿瘤、成熟（外周）B细胞肿瘤、成熟（外周）T和NK细胞肿瘤。并包含了以往的淋巴细胞白血病在内。国外的研究表明：绝大多数淋巴样肿瘤（80%85%）是B细胞来源的，其次为T/NK细胞源性的，而真正的组织细胞性肿瘤罕见。我国的资料显示淋巴瘤在我国约占所有恶性肿瘤的3%4%。急性淋巴细胞白血病约占所有白血病的30%。急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤多见于儿童和年轻人，而慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和毛细胞白血病则多见于中老年人。按照新的WHO分类，我国主要发生在成人淋巴结的淋巴样肿瘤主要有弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和外周T细胞淋巴瘤；淋巴结外的主要有结外边缘区B细胞淋巴瘤（粘膜相关淋巴瘤）和NK/T细胞淋巴瘤；在儿童和青少年则主要是急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和HL。一、淋巴样肿瘤的分类淋巴样肿瘤分类的演变，尤其是NHL的分类在所有肿瘤分类中是最复杂的。以NHL为例，在过去的30多年中先后有Rappaport分类（1966）、Lukes 和Collins及Kiel分类（1975），工作分类（1982），新的Kiel分类（1992）、修订的欧-美分类（revised European-American classification of lymphoid neoplasms, REAL, 1994）和WHO关于淋巴造血组织肿瘤的分类（2001, 表11-1）。它们反映出对淋巴瘤从单纯形态分类、形态与功能分类，再到临床、形态学、免疫标记、细胞遗传学和基因分析相结合分类的演变过程。以下简要介绍Kiel分类的原则和WHO关于淋巴样肿瘤的分类。（一）淋巴细胞转化理论 图11-2是德国病理学家Lennert等1975年提出的淋巴细胞转化模式，并在此基础上提出Kiel分类。B和T细胞都来自骨髓干细胞，通过前体B、前体T细胞（又称淋巴母细胞）阶段，发育成为成熟的未受到抗原刺激的B1、T1细胞。在抗原刺激后，B、T细胞都可发生转化，生成效应细胞（B2、T2细胞和浆细胞）。其中B1细胞在受到抗原刺激后，在生发中心先转化为中心母细胞，然后才转化为中心细胞，并在生发中心外发育成为免疫母细胞和浆细胞。在淋巴细胞转化过程的任何阶段，都可以发生恶变，形成肿瘤。瘤细胞在形态改变、免疫标记和功能上与其相应的正常细胞有相似之处，因此可以用形态学和免疫学的方法加以识别。这一理论成为Kiel分类、REAL分类和WHO分类的基础。图11-2 Lennert等提出的T和B淋巴细胞转化理论（1975）（二）WHO分类 新版WHO关于淋巴造血组织肿瘤的分类的淋巴样肿瘤部分（表11-1）以REAL分类为蓝本。REAL分类（1994）是国际淋巴瘤研究组提出的关于淋巴样肿瘤的一个分类，在此基础上，产生了WHO关于淋巴造血组织肿瘤的分类草案（1997），经数十位国际知名的病理学家和血液学专家的论证，在2001年形成了WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类的正式文本。WHO分类将淋巴系统的肿瘤分为三大部分，即B细胞肿瘤，T和NK细胞肿瘤，以及HL。在B细胞肿瘤及T和NK细胞肿瘤中，又分为前体细胞（precursor）和外周（成熟）细胞肿瘤两大类。该分类的特点是：按细胞系进行分类，是第一个集淋巴细胞、髓细胞、组织细胞与树突状网状细胞和肥大细胞的肿瘤性疾病于一身的分类；分类综合考虑了肿瘤的组织病理学、免疫学表型、遗传学特征、临床表现和过程，废弃了一些烦琐的、缺乏临床意义的纯形态学分型；一些有独特的临床病理、免疫学表型和遗传学表现的淋巴瘤被单独列出或作为新的亚型出现；取Kiel分类之长处，进一步明确了淋巴瘤和淋巴细胞白血病的关系，将二者看成是同一疾病过程的不同的发展阶段，只有临床表现的不同，没有本质的差异；根据新近的分子生物学研究对于HL的分类进行了修改，将霍奇金病改为HL。表11-1 WHO关于淋巴样肿瘤的分类（2001）B细胞肿瘤前体B细胞肿瘤l 前体B细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤*（前体B细胞急性淋巴母细胞白血病） 成熟（外周）B细胞肿瘤l B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤l B细胞前淋巴细胞白血病l 淋巴浆细胞淋巴瘤l 脾脏边缘区B细胞淋巴瘤（带绒毛淋巴细胞+/-）l 毛细胞白血病l 浆细胞骨髓瘤 / 浆细胞瘤l 结外边缘区B细胞淋巴瘤，MALT型l 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤（单核样B细胞+/-）l 滤泡性淋巴瘤l 套细胞淋巴瘤l 弥漫性大B细胞淋巴瘤 纵隔大B细胞淋巴瘤 原发性渗出性淋巴瘤l Burkitt淋巴瘤/Burkitt 细胞白血病*T和NK细胞肿瘤 前体T细胞肿瘤l 前体T细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤*（前体T细胞急性淋巴母细胞白血病） 成熟（外周）T细胞肿瘤l T细胞前淋巴细胞白血病l T细胞颗粒淋巴细胞白血病l 侵袭性NK细胞白血病l 成人T细胞淋巴瘤 / 白血病（HTLV1+）l 鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤l 肠病型T细胞淋巴瘤l 肝脾gT细胞淋巴瘤l 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤l 蕈样霉菌病/ Sezary 综合症l 间变性大细胞淋巴瘤，T/无标记细胞，皮肤原发l 非特指外周T细胞淋巴瘤l 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤l 间变性大细胞淋巴瘤，T/无标记细胞，系统原发霍奇金淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤）l 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤l 经典霍奇金淋巴瘤 结节硬化型（1级、2级） 富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤 混合细胞型* 淋巴细胞减少型有下划线的亚型为成人常见亚型，有*的为儿童常见亚型。二、非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma, NHL）约占所有淋巴瘤80%90%，其中有三分之二原发于淋巴结，三分之一原发于淋巴结外器官或组织，如消化和呼吸道、肺、皮肤、涎腺、甲状腺及中枢神经系统等。NHL的诊断依赖于对病变淋巴结或相关组织的活检。病理学诊断至少应包括两个部分，即组织学分型和肿瘤细胞的免疫表型，必要时需进行免疫球蛋白和T细胞受体基因重排分析，以及细胞遗传学方面的检测。影响NHL预后的因素有很多，如肿瘤的部位、组织学类型、瘤细胞的表型、临床分期、治疗方法的选择、患者对治疗的反应及并发症等。（一）前体B细胞和T细胞肿瘤前体B细胞和T细胞肿瘤是由不成熟的淋巴细胞前体B细胞或前体T细胞来源的一类具有高度侵袭性的肿瘤。随肿瘤进展时期的不同，在临床和组织病理学上可表现为淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblalstic lymphoma, LBL）、急性淋巴母细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）或淋巴瘤和白血病共存的状态。由于ALL和LBL同属于一个亚型，组织学的改变无法区别，命名可根据临床表现，如果病变局限于肿块，没有或者只有最少的骨髓和外周血累及，命名为LBL；如果有广泛地骨髓和外周血受累，则诊断为ALL。按照法、英、美协作组关于急性白血病的FAB分类，根据骨髓涂片中母细胞的分化程度、形态和细胞化学特点，将ALL分为了L1、L2、L3三种亚型。在2001年的WHO分类中，将L1和L2合并并按照免疫表型进行进一步划分，L3则为Burkitt淋巴瘤。【病理改变】ALL/LBL的特点是骨髓内肿瘤性淋巴母细胞的弥漫性增生，取代原骨髓组织，并可浸润全身各器官、组织，特别是淋巴结、肝和脾脏等。多引起全身淋巴结肿大，镜下见淋巴结结构有不同程度的破坏，大量淋巴母细胞弥漫性浸润，并可累及淋巴结的被膜和结外脂肪组织；浸润脾脏时致脾脏中度肿大，镜下见红髓中大量淋巴母细胞浸润，并可压迫白髓；浸润肝脏时致肝脏中度肿大，镜下见淋巴母细胞主要浸润于汇管区及其周围肝窦内。ALL/LBL还可以浸润脑、脊髓、周围神经、心肌、肾脏、肾上腺、甲状腺、睾丸和皮肤等乃至全身各器官和组织。前T细胞性的淋巴母细胞淋巴瘤/ALL常有特征性的纵膈肿块。【免疫表型和细胞遗传学】免疫表型：约95%的ALL/LBL病例的母细胞均表达原始淋巴细胞的标记末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT），相当部分病例之瘤细胞表达CD10抗原，以及B和T淋巴细胞分化抗原（表11-3）。细胞遗传学检测示90%以上ALL的瘤细胞有染色体数目或结构的异常。【临床表现】前-B细胞性ALL/LBL患者主要是10岁以内儿童，有骨髓广泛受累，肝、脾和淋巴结肿大，以及周围血出现异常细胞等。前-T细胞性ALL患者多为青少年，常有纵隔肿块，甚至可出现上腔静脉压迫和呼吸道压迫症状。由于骨髓内肿瘤细胞的增生抑制了骨髓正常造血功能而致患者产生贫血、成熟粒细胞减少、血小板减少、出血和继发感染等。骨痛和关节痛可为显著表现。对ALL/LBL主要采用联合化学药物治疗，近年来，对ALL/LBL的治疗有了重大进展，80%以上的病人可以达到完全缓解，2/3可治愈。由于治疗方案的不同，ALL必须和急性髓性（粒细胞）白血病（AML）相区别。 表11-2 急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的免疫分型亚型 B细胞标记 T细胞标记 % 正规化疗后预后 TdT CD19 CD10 Cm SIg CD7 CD3 CD2B细胞性 极早期前B + + 5-10 较差 早期前B + + + 50-60 最好 前B + + + + 20 较好T细胞性 + + + + 15 较差（二）成熟（外周）B细胞肿瘤成熟B细胞肿瘤是外周B细胞的肿瘤，在全球范围约占所有NHL的85%。成熟B细胞肿瘤的两种最多见的亚型：弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤在西方国家的统计中超过NHL的50%，在我国也超过40%。成熟B细胞肿瘤的各亚型在形态学和免疫表型方面类似于正常B细胞分化的各阶段，因此有利于形态学分型和鉴别诊断。对于淋巴瘤的治疗的经验主要来源于成熟B细胞淋巴瘤，近年来的新进展，如用抗幽门螺杆菌治疗使得早期的胃MALT淋巴瘤消退，又如抗CD20单克隆抗体美乐华治疗各种CD20阳性B细胞淋巴瘤等，为淋巴瘤的治疗开辟了新的领域。1慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL） CLL/SLL是由成熟的B细胞来源的惰性的肿瘤。随肿瘤发展时期的不同，在临床和病理上可表现为小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或淋巴瘤和白血病共存的状态。CLL和SLL具有相同的组织学改变和免疫表型，唯一区别在于周围血和骨髓受累的程度。SLL的病人随着病情的发展，迟早会出现骨髓和周围血的累及。【病理改变】CLL/SLL的病变特点是成熟的小淋巴细胞的浸润。所有的CLL和绝大多数的SLL病人均有骨髓受累，骨髓内可见小淋巴细胞弥漫性或灶性呈非骨小梁旁性浸润，正常造血组织减少；全身浅表淋巴结中度肿大，切面呈灰白色鱼肉状，镜下见淋巴结结构不同程度破坏，为成片浸润的成熟的小淋巴细胞所取代（图11-3），其中可见由前淋巴细胞和免疫母细胞组成的模糊结节样结构，又称“假滤泡”（psudofollicle）；脾脏明显肿大，可达2500g，被膜增厚，切面呈暗红色，质地较硬，白髓不明显。镜下见肿瘤性淋巴细胞主要浸润白髓，同时也可侵犯红髓；肝脏中度肿大，表面光滑，镜下见瘤细胞主要浸润汇管区及其周围的肝窦。周围血像 CLL病人的周围血白细胞显著增多，可达30100109/L，绝大多数为成熟的小淋巴细胞。SLL病人的周围血白细胞可能正常。【免疫学和细胞遗传学】CLL和SLL有独特的免疫表型，瘤细胞表达B细胞分化抗原CD19和CD20，同时还表达CD5和CD23。常见的染色体异常为12号染色体三体，13q缺失和11q缺失，分别占20%30%。图11-3 非霍奇金淋巴瘤，小淋巴细胞性相对单一形态的小淋巴细胞弥漫性浸润。HE染色，高倍镜 【临床表现】CLL/SLL常见于50岁以上老年人。男女性别之比为约为2：1。病情进展缓慢。一般无自觉症状，或可有乏力、体重下降、厌食等。约50%60%的患者有不同程度的肝、脾和浅表淋巴结肿大。还可出现低丙种球蛋白血症和自身免疫异常等。CLL/SLL为惰性的肿瘤，患者的中位生存期为6年。随着病程的进展，约10%的病人可转化为弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤（Ritchers syndrome）。转化后患者的预后不良，一般在1年内死亡。2滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma） 滤泡性淋巴瘤是来源于淋巴滤泡生发中心细胞的惰性B细胞肿瘤。在欧美国家或地区约占NHL的25%45%，在我国约占NHL的10%。常见于中年人，发病无性别差异。【病理改变】滤泡性淋巴瘤的组织学特征是在低倍镜下肿瘤细胞形成明显的结节状生长方式（图11-4）。肿瘤性滤泡主要由中心细胞（centrocyte, CC）和中心母细胞（centroblast, CB）以不同比例混合组成。中心细胞的细胞核形态不规则、有裂沟，核仁不明显，胞浆稀少；中心母细胞较正常淋巴细胞大23倍或更大，核圆形或分叶状，染色质呈小斑块状靠近核膜分布，有一至三个靠近核膜的核仁。这些细胞更新快，代表肿瘤的增殖成分。在大多数滤泡淋巴瘤，绝大多数肿瘤细胞是中心细胞，随着病程的进展，中心母细胞数量逐渐增多。生长方式从滤泡性发展成弥漫性，提示肿瘤的恶性程度增高。图11-4 非霍奇金淋巴瘤，滤泡性低倍镜下肿瘤细胞形成明显的背靠背结节状生长方式。HE染色 【免疫表型和细胞遗传学】滤泡性淋巴瘤的肿瘤细胞具有正常生发中心细胞的免疫表型，肿瘤细胞表达CD19、CD20、CD10、bcl-6和单克隆性的表面免疫球蛋白。大多数病例的瘤细胞还表达bcl-2蛋白，这是由于肿瘤细胞有t（14;18）易位，使14号染色体上的IgH基因和18号染色体上的bcl-2基因的拼接，导致bcl-2基因高表达，因此，bcl-2蛋白也是区别反应性增生的滤泡和滤泡淋巴瘤的肿瘤性滤泡的有用标记。【临床表现】患者多为40岁以上，一般表现为多个淋巴结无痛性肿大，以腹股沟淋巴结受累为常见。脾脏肿大常见。部分患者有发热和乏力等，就诊时多数是临床III期或IV期。约30%50%的病例有骨髓受累，但不影响预后。部分病例外周血中可见瘤细胞。滤泡性淋巴瘤是惰性的，病情进展缓慢，预后较好，五年存活率超过70%。但有30%50%的病人可以转化为高度侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤。3弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL） DLBCL是一类形态范围变化较大的、异质性的侵袭性NHL，包括了中心母细胞性、B免疫母细胞性、间变性大B细胞性淋巴瘤、富于T细胞/组织细胞的B细胞淋巴瘤和浆母细胞淋巴瘤等。患者以老年人为主，男性略多见。该肿瘤除原发于淋巴结外，还可原发于纵隔、咽环、胃肠道、皮肤、骨和脑等处。【病理改变】组织学表现为相对单一形态的大细胞的弥漫性浸润。瘤细胞的直径为小淋巴细胞的45倍，细胞形态多样，可以类似中心母细胞，免疫母细胞，或者伴有浆细胞分化。细胞浆中等量，常嗜碱性，细胞核圆形或卵圆形，染色质边集，有单个或多个核仁（图11-5）。也可有间变性的多核瘤巨细胞出现，类似霍奇金病的R-S细胞。图11-5 弥漫性大B细胞淋巴瘤单一形态的大淋巴细胞弥漫性浸润，瘤细胞核呈圆形、有清楚的核仁，分裂像多见。HE染色，高倍镜 【免疫表型和细胞遗传学】瘤细胞表达B细胞分化抗原CD19和CD20，由滤泡性淋巴瘤转化来的病例还表达bcl-2蛋白，并可检测到t（14;18）。少部分病例有3号染色体上bcl-6基因易位。【临床表现】病人常在短期内出现淋巴结迅速长大或结外组织的肿块，病情进展快，可累及肝脾，但骨髓受累者少见，白血病像罕见。DLBL患者若未能得到及时诊断和治疗，会在短期内死亡，但加强联合化疗的完全缓解率可达60%80%，有50%的病人可以治愈。4Burkitt淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤是一种可能来源于滤泡生发中心细胞的高度侵袭性的B细胞肿瘤。临床上有非洲地区性、散发性和HIV相关性三种形式。EB病毒潜伏感染和非洲地区性的Burkitt淋巴瘤的发病有密切关系（第六章肿瘤）。【病理改变】Burkitt淋巴瘤的组织学特点是中等大小的、相对单一形态的淋巴样细胞弥漫性浸润，瘤细胞间有散在的巨噬细胞吞噬核碎片，形成所谓满天星（starry sky） 图像（图11-6），分裂像多见。原淋巴结结构被破坏。图11-6 Burkitt淋巴瘤左图：儿童患者，示左下颌骨的肿瘤。右图：镜下改变，示小圆形肿瘤细胞间散在多数吞噬细胞，呈“满天星”图象。HE染色，高倍镜 【免疫表型和细胞遗传学】Burkitt淋巴瘤的瘤细胞为相对成熟的B细胞，表达单克隆性细胞膜表面免疫球蛋白sIg、CD19、CD20、CD10和bcl-6等抗原。所有的Burkitt淋巴瘤都发生与第8号染色体上c-myc基因有关的易位，最常见的是t（8;14），还可发生t（2;8）或t（8;22）。【临床表现】Burkitt淋巴瘤多见于儿童和青年人，肿瘤常发生于颌骨、颅骨、面骨、腹腔器官和中枢神经系统，形成巨大的包块（图11-6）。一般不累及周围淋巴结，白血病像少见。临床过程是高度侵袭性的，但病人对于大剂量化疗反应好，部分病人可治愈。（三）外周T和NK细胞肿瘤1非特指的周围T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，unspecific） 为一组的形态学和免疫表型上均是异质性的T细胞肿瘤，WHO分类将其分为一类主要是根据其临床行为。包括了以往分类的T免疫母细胞性淋巴瘤、多形性周围T细胞淋巴瘤等亚型。虽然形态学改变多样，以下特点是周围T细胞淋巴瘤共有的：淋巴结结构破坏，肿瘤主要侵犯副皮质区，常有血管增生，瘤细胞由大小不等的多形性细胞组成，常伴有众多的非肿瘤性反应性细胞，如嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞等。瘤细胞表达CD2、CD3、CD5等成熟T细胞标记。T细胞受体的基因重排分析显示有单克隆性重排。病人常为成人，有全身淋巴结肿大，有时还有嗜酸性粒细胞增多、皮疹、发热和体重下降。临床上进展快，是高度侵袭性的。2结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma） 结外NK/T细胞淋巴瘤为细胞毒性细胞（细胞毒性T细胞或者NK细胞）来源的侵袭性肿瘤，绝大多数发生在结外，因鼻腔是该类肿瘤的好发部位，故称之为鼻NK/T细胞淋巴瘤。若发生在中线面部以外的任何部位时，就称为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。该肿瘤在我国相当常见，是淋巴结外常见的淋巴瘤之一，属EB病毒相关淋巴瘤。鼻NK/T细胞淋巴瘤发病的高峰年龄在40岁前后，男、女性别之比约为4:1。主要病变部位是鼻腔，其次是鄂部和口咽部，常累及鼻咽部和鼻副窦。肿瘤后期可发生全身播散，多累及淋巴结外器官或组织，如皮肤、消化道、睾丸、脑和脾脏等。鼻NK/T细胞淋巴瘤的组织学表现多样，其基本病理改变是在凝固性坏死和多种炎细胞混合浸润的背景上，肿瘤性淋巴样细胞散布或呈弥漫性分布（图11-7）。瘤细胞大小不等、形态多样，细胞核形态不规则而深染不见核仁或呈圆形、卵圆形，染色质边集，有一至两个小核仁。瘤细胞可浸润到血管壁内而致管腔狭窄、闭锁和弹力膜的破裂，呈所谓血管中心性浸润。图11-7 鼻NK/T细胞淋巴瘤高倍镜下可见瘤细胞大小不等、形态多样，有核分裂和核碎片散布。HE染色肿瘤细胞常表达T细胞抗原CD2、胞浆型CD3，细胞毒性蛋白如粒酶B，以及NK细胞标记CD56。大多数病例可检出EB病毒DNA的克隆性整合和EB病毒编码的小分子量RNA（EBER）。三、霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）具有以下特点：通常累及淋巴结，主要是颈部淋巴结；病人以儿童和青年成人为主；肿瘤细胞，即R-S（Reed-Sternberg）细胞和Hodgkin细胞（散在分布的多核或单核的瘤巨细胞（总称H/R-S细胞），仅占细胞总数的少部分，并分散在丰富的反应性炎细胞和伴随细胞群之中；肿瘤细胞通常为T细胞围绕，形成玫瑰花环。在我国，HL的发病率低于西方国家，但在儿童和青年中并不少见。在历史上对HL有不同的分类，近20年来的生物学和临床研究发现HL是由两大类组成的，即结节性淋巴细胞为主型HL和经典型HL。2001年WHO分类肯定了这两大类疾病在临床特点、生物学行为、形态学改变、免疫学标记和免疫球蛋白基因重排等方面是不同的。HL分期对治疗方案及判断预后有重要作用，至今仍广泛应用修改后的Ann Arbor系统（表11-2）。这一分期系统也基本上适用于NHL。表11-2 由Costwolds修改的Ann Arbor分期（1989）I期累及单组淋巴结或单个结外淋巴样器官(如脾、胸腺、咽环淋巴组织等)II期累及膈肌同侧的两组或两组以上的淋巴结（纵膈为单个部位，肺门淋巴结为两个部位），累及的解剖学部位由数字后缀说明（如II3）III期累及膈肌两侧的淋巴结或结构III1伴有或不伴有脾、肺门、回盲部或肝门淋巴结受累III2伴有主动脉旁、髂或肠系膜淋巴结受累VI期累及除上述结外部位以外的部位（如骨髓）注释：A-无症状；B-发热大于38，夜汗，以及6个月内体重减轻大于10%；X-巨大包块（在胸片上胸5-6平面包块大于三分之一胸部直径，或肿块大于10cm；E-累及单个结外部位，或累及已知受累的淋巴结邻近组织；CS-临床分期；PS-病理分期【病理改变】HL最常累及颈部淋巴结和锁骨上淋巴结，其次为腋下淋巴结（图11-8）、纵膈淋巴结、腹膜后和主动脉旁淋巴结等。局部淋巴结的无痛性、进行性肿大往往是首发症状，也是导致病人就诊的主要原因。晚期可累及脾、肝、骨髓等处，以脾脏受累相对多见。图11-8 霍奇金淋巴瘤患儿：示颈部和双腋下巨大肿块大体改变，病变的淋巴结肿大，早期可活动，随着病程的进展，相邻的肿大的淋巴结相互粘连、融合成大的肿块，有时直径可达到10cm以上，不易推动。若发生在颈部淋巴结时，甚至可形成包绕颈部的巨大肿块。随着纤维化的增加，肿块由软变硬。肿块常呈结节状，切面灰白色呈鱼肉状，可有灶性坏死。镜下改变，HL的组织学特征是在以淋巴细胞为主的多种炎细胞混合浸润的背景上，有不等量的R-S细胞及其变异细胞散布。经典型的R-S细胞（诊断性R-S细胞）是一种直径2050mm或更大的双核或多核的瘤巨细胞。瘤细胞呈圆形或椭圆形，胞浆丰富，略嗜酸性或嗜碱性，细胞核圆形或椭圆形，双核或多核。染色质粗糙，沿核膜聚集呈块状，核膜厚而清楚。核内有一大而醒目的、直径与红细胞相当的、嗜酸性的中位的核仁，呈包含体样，核仁周围有空晕。典型的R-S细胞的双核面对面的排列，彼此对称，形成所谓镜影细胞（mirror image cell）（图11-9）。除了经典型的R-S细胞外，具有上述的形态的单核瘤巨细胞称为霍奇金细胞（Hodgkin cell），其出现提示HL的可能，但尚不足以确诊。一般认为霍奇金细胞是经典型R-S细胞的前体细胞。R-S细胞的常见其他变异如：腔隙型R-S细胞，即陷窝（lacunar）细胞：该类细胞体积大，直径约为4050mm，胞浆丰富而空亮，核多叶而皱折，核膜薄，染色质稀疏，核仁多个，且较典型的R-S的核仁小，嗜碱性。胞浆的空亮是由于甲醛固定后胞浆收缩至核膜附近所致，见于结节硬化型和混合细胞型HL；多形性R-S细胞，瘤细胞体积大，大小形态多不规则，可以呈梭形，有明显的多形性。核大，形态不规则，染色质粗，有明显的大核仁。核分裂像多见，常见多极核分裂。见于淋巴细胞减少型HL。经典型H/R-S细胞及其变异仅见于经典型HL而不见于结节性淋巴细胞为主型HL。而在结节型淋巴细胞为主型中出现的肿瘤性细胞为L&H型R-S细胞，或称“爆米花”细胞（popcorn cell）。L&H型R-S细胞大小类似免疫母细胞或者更大，常为单核，胞浆少，核有皱或分叶状，故称为“爆米花”细胞。染色质常呈泡状，核膜薄，核仁常为多个，嗜碱性，较典型的R-S细胞小，但有时也可见部分L&H型R-S细胞有更为明显的核仁，类似典型性R-S细胞。几乎所有的经典的HL的H/R-S细胞为CD30阳性，大多数（75%-85%）为CD15阳性。但并不表达白细胞共同抗原（LCA）、T细胞和B细胞标记。单个细胞提取的DNA作PCR分析发现98%的经典的HL有Ig基因的单克隆性重排。提示经典的HL仍然来源于B细胞。经典型HL又可进一步分为：结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞减少型和富于淋巴细胞的经典型HL（表11-1）。结节型淋巴细胞为主型HL的L&H型R-S细胞表达B细胞标记CD20。也可出现免疫球蛋白的单轻链阳性。但不表达经典的R-S细胞标记CD30和CD15。基因分析发现L&H型R-S细胞具有单克隆性的Ig基因重排，提示此型HL也来源于B细胞。图11-9 经典霍奇金淋巴瘤（混合细胞性）病变组织背景为嗜酸性粒细胞、小淋巴细胞等炎细胞，图中示一个诊断性R-S细胞（），右下为病理性核分裂（）。HL瘤组织内有不等量的炎性或反应性成分组成的“背景”，以淋巴细胞为主，还有浆细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞等，这在一定程度上反映了机体抗肿瘤的免疫状态，与HL的组织学分型和预后关系密切。反应性成分的数量和比例随病程的进展逐渐减少，而纤维组织的增生及玻璃样变等则逐渐增多。【组织学分型】1经典型HL（classical Hodgkins lymphoma） 经典的HL是由分散在各种非肿瘤性的小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、组织细胞、浆细胞、纤维母细胞和胶原纤维形成的混合性浸润背景中的由单核的Hodgkin细胞和多核的Reed-Sternberg细胞组成的单克隆性的淋巴样肿瘤。基于反应性的背景浸润和肿瘤性的H/R-S细胞的特点，经典的HL可分为四种亚型，即富于淋巴细胞的经典HL、结节硬化型HL、混合细胞型HL和淋巴细胞减少型HL。在以上各组织学亚型中，肿瘤性的H/R-S细胞的免疫表型和分子遗传学特点是一致的，而临床特点在各亚型则有所不同。经典的HL占所有HL的95%，发病高峰在1035岁和老年。有传染性单核细胞增多症历史的病人发病率较高。家族史和地理特点也有报告。发生在颈部淋巴结的占75%，然后是纵膈、腋下和主动脉旁淋巴结。非对称性的淋巴结，如肠系膜和滑车上淋巴结很少累及。55%的病人发病时处于I-II期。大约60%的病人，其中大多数是结节硬化型，由纵膈累及。脾脏累及不少见（20%），脾脏累及后可增加结外播散的危险。骨髓累及仅5%。由于骨髓中无淋巴管，骨髓累及提示有血行播散（IV期）。镜下见淋巴结受累区域由数量不一的H/R-S细胞和丰富的炎性细胞背景组成。肿瘤性H/R-S细胞仅仅占细胞总数的0.1%-10%。而反应性成分的比例按照组织学亚型的不同而有所不同。（1）结节硬化型HL：结节硬化型HL（nodular sclerosis, NSHL）是经典的HL的一种亚型，其组织学特点为至少存在一个胶原纤维包绕的结节和腔隙型的H/R-S细胞。该型在欧美为最常见的亚型，约占70%。在中国统计占30%-40%。中位发病年龄为28岁。男女之比1：1。纵隔受累占80%，表现为巨大纵膈肿块的有54%。约有10%的患者可脾脏受累。骨髓累及占3%。多数病人发病时为II期。结节硬化型HL不转变为其他亚型，而是按照富于细胞期结节形成融合纤维化的程期发展。光镜病变：累及的淋巴结呈结节状的生长方式、胶原束分割和腔隙型H/R-S细胞三大特点。宽的少有纤维母细胞的胶原束围绕至少一个结节，胶原束在相差显微镜下观察呈双折光改变，胶原分割的过程中伴有淋巴结的包膜增厚；结节内，腔隙型H/R-S细胞常分散在炎性背景中；有时也可见诊断性的R-S细胞。（2）富于淋巴细胞的经典型HL（lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma）：是一种具有以小淋巴细胞为主的，缺乏嗜酸性和嗜中性粒细胞的，呈结节性或弥漫性细胞背景的，有散在的H/R-S细胞的亚型。约占所有HL的5%。发病年龄高于其他的经典HL。约70%的病人为男性。累及主要为浅淋巴结。多数病人发病时为I期或II期。可以转变为混合细胞型。镜下可见结节性和弥漫性两种生长方式，以结节性多见。多个结节侵犯淋巴结，可导致结节之间的T区的减少或缺乏。（3）混合细胞型HL（mixed cellularity, MCHL）：是经典的HL的一种亚型，组织学特点为散在的经典的H/R-S细胞分散在弥漫性或模糊的结节性的炎性背景中，无结节性的硬化和纤维化。约占所有经典的HL的20%25%。在发展中国家和HIV感染病人中本型更为多见，国外报告的中位发病年龄为37岁，70%为男性。中国的报告约占所有HL的40%以上。尤其在儿童多见并和EB病毒感染有一定的关系。累及部位以颈部淋巴结最为常见，纵膈累及罕见，脾脏累及占30%，骨髓占10%，其他脏器1%3%。此型预后较好。后期可转为淋巴细胞减少型HL。镜下见淋巴结结构破坏，淋巴结可呈部分（常在副皮质区）或弥漫性受累。散在的霍奇金细胞与数量相当多的诊断性的R-S细胞散在分布于各种炎细胞（包括小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、组织细胞、上皮样细胞、浆细胞等）组成的背景中（图11-4）。可有嗜酸性无定型物质沉积。还有灶性的坏死，坏死灶周围可有纤维化，但胶原纤维无双折光。有时可见散在上皮样细胞团，甚至可有肉芽肿形成。（4）淋巴细胞减少型HL（lymphocyte depletion, LDHL）：是一种罕见的弥漫性的以H/R-S细胞增多或者非肿瘤性淋巴细胞减少为特点的经典HL。其在所有HL中所占百分比少于5%。中位发病年龄为37岁，75%为男性。常伴有HIV感染，在发展中国家更为多见。累及位置为腹腔器官、腹膜后淋巴结和骨髓，浅淋巴结累及相对少见。发病时70%为IV期。预后是本病各型中最差的。此型的组织学特点为淋巴细胞的数量减少而R-S细胞或变异型的多形性R-S细胞相对较多。包括两种不同的形态：弥漫纤维化型，淋巴结内细胞明显减少，由排列不规则的非双折光性网状纤维增加和无定形蛋白物质的沉积所取代。其间有少数诊断性R-S细胞、组织细胞和淋巴细胞。常有坏死；网状细胞型，特点是细胞丰富。由多数多形性R-S细胞和少量诊断性R-S细胞组成。甚至可见梭形肿瘤细胞。成熟淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、嗜中性粒细胞和组织细胞少见。坏死区较其他类型HL更为广泛。2结节性淋巴细胞为主型HL 结节性淋巴细胞为主型HL（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL）是一种以结节性，或者结节性和弥漫性的多型性增生为特点的单克隆性的B细胞肿瘤。结节性淋巴细胞为主型HL约占所有HL的5%，病人多数为男性，最常见于3050岁年龄组。最常累及浅表淋巴结（颈部、腹股沟及腋下），纵膈、脾脏和骨髓累及罕见。多数病人表现为局部浅淋巴结肿大（I期或II期），5%20%病人为进展期（III期，IV期）。病程较慢，易复发，对于治疗反应好，部分病人可转化为大B细胞淋巴瘤。镜下可见淋巴结结构全部或部分为结节性浸润取代，或结节性及弥漫性浸润取代。结节由弥漫分布的小淋巴细胞、散在组织细胞和上皮样细胞混合组成。其中有散在的L&H型R-S细胞。在结节边缘可见组织细胞和多克隆性浆细胞，缺乏嗜酸性粒细胞。弥漫性区域由小淋巴细胞组成，组织细胞或上皮样细胞散在或成簇分布，可有数量不等的L&H型R-S细胞。【诊断方法】HL的诊断依赖于淋巴结活检。如有典型的R-S细胞和适当的背景改变可诊断该病。当病变组织中缺乏诊断性R-S细胞或只有各种变异型肿瘤细胞时，需要免疫组化染色，如CD30、CD15等来协助诊断。在结节性淋巴细胞为主型的诊断中免疫表型的意义更为重要。第三节 髓样肿瘤髓样肿瘤（myeloid neoplasms）来源于多能髓细胞样干细胞的克隆性增生，可以向粒细胞、单核细胞、红细胞和巨核细胞系统分化。由于干细胞位于骨髓，故髓性肿瘤多表现为白血病，而淋巴结、肝、脾的累及较淋巴样肿瘤为轻。髓样肿瘤主要有三大类：急性粒细胞白血病、慢性髓性增生性疾病和骨髓异常增生综合征。本节介绍急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）和慢性髓性增生疾病中的慢性髓性白血病。一、 急性髓性白血病又称为急性粒细胞白血病或急性非淋巴细胞白血病。多见于成人，儿童较为少见。骨髓涂片中的原始粒细胞（母细胞）大于25%。我国目前仍然使用的FAB分类根据白血病细胞的分化程度和主要的细胞类型分为M0至M7八个类型。M0 急性粒细胞白血病，微分化型 约占所有AML的2%3%。原始细胞无原粒细胞的形态学和细胞化学特点，但表达粒细胞系统的抗原。M1 急性粒细胞白血病，最少分化型 约占所有AML的20%。仅3%以下的原始细胞为过氧化酶阳性，或者有胞浆颗粒或Auer小体。M2 急性粒细胞白血病，成熟型 约占30%40%。由原粒细胞到中幼粒细胞的各阶段细胞组成，多数病例可见Auer小体。M3 急性早幼粒细胞白血病 约占5%10%。以早幼粒细胞为主，胞浆充满粗大的颗粒，Auer小体多见。M4 急性粒单核细胞白血病 约占15%20%。瘤细胞向粒细胞和单核细胞两种方向分化，粒细胞同M2，同时有多数非特异性脂酶阳性的幼单核细胞。M5 急性单核细胞白血病 约占10%。以原单核细胞为主（M5a）或以幼单核细胞为主（M5b）。M6 红白血病 约占5%。以病态的巨幼样、巨核和多核原红细胞为主，非红细胞系