肿瘤骨转移PPT课件.ppt

肿瘤 骨相关事件 SREsskeletal relatedevents 汇报人 欧阳浩亮指导老师 刘金玉 定义与机制 01 与肿瘤预后的关系 02 治疗药物及方法比较 03 不同癌种SREs治疗 04 目录 CONTENTS 肿瘤骨转移 骨转移 bonemetastasis 是恶性肿瘤常见的并发症 多见于乳腺癌 前列腺癌 肺癌和肾肿瘤 约占所有骨转移3 4 分类 溶骨型 约占70 最常见的骨转移类型 常见于肺癌 乳腺癌 成骨型 约占10 常见于前列腺癌 混合型 约占20 GiuliaBattafarano etal CellularandMolecularMediatorsofBoneMetastaticLesions J Int J Mol Sci 2018 19 1709 1 12 骨相关事件 肿瘤细胞通过血行转移至骨组织 引起骨质破坏 导致骨疼 病理性骨折 脊髓压迫和高钙血症等一系列症状及并发症称为骨相关事件 skeletal relatedevents SREs 乳腺癌BM患者SREs2年累积发病率为68 其次为前列腺癌2年累积发病率为49 和非小细胞肺癌 NSCLC 累计21个月 发病率为 48 KommalapatiA TellaSH EsquivelMA Evaluationandmanagementofskeletaldiseaseincancercare CritRevOncolHematol 2017 DOI 10 1016 j critrevonc 2017 09 003 CetinK ChristiansenCF JacobsenJB etal Bonemetastasis skeletal relatedevents andmortalityinlungcancerpatients aDanishpopulation basedcohortstudy LungCancer2014 86 247 254 骨相关事件机制 AntonioMaurizi NadiaRucci TheOsteoclastinBoneMetastasis PlayerandTarget J Cancers2018 10 218 doi 10 3390 cancers10070218 肿瘤细胞通过释放多种生物因子 引起骨质破坏 骨质破坏后又会释放TGF 等促进肿瘤细胞生长 从而形成骨质溶解的 恶性循环 研究证实 前列腺癌骨转移患者成骨细胞和破骨细胞活动都异常活跃 一般成骨细胞占据主导地位 李冬梅 等 前列腺癌骨转移机制及新型靶向治疗的最新研究进展 J 现代肿瘤医学 2018 7 26 1145 1149 一项乳腺癌大型队列研究发现 乳腺癌是否伴有骨转移或SREs与预后密切相关 不伴有骨转移患者的5年生存率为76 伴有骨转移患者的5年生存率为8 同时伴有骨转移和SREs患者的5年生存率仅有3 SREs与肿瘤预后 YONGM JENSENAO JACOBSENJB etal Survivalinbreastcancerpatientswithbonemetastasesandskeletal relatedevents apopulation basedcohortstudyinDenmark 1999 2007 J BreastCancerResTreat 2011 129 2 495 503 以肺癌为例 大部分肺癌患者初诊时已是晚期 晚期肺癌中位生存时间为1年左右 晚期肺癌骨转移的发生率为30 40 肺癌骨转移后中位生存时间仅6 10个月 46 肺癌骨转移患者会并发SREs 一旦骨转移患者出现SREs 生活质量将明显下降 治疗费用显著增高 并显著缩短生存期 有研究显示肺癌BM合并SREs患者生存期可缩短一半 孙燕 等 肺癌骨转移诊疗专家共识 J 中华肺癌杂志 2014 2 17 57 72 治疗方法 1 针对肿瘤细胞的化疗 靶向治疗及内分泌治疗 2 局部放疗 是肿瘤骨转移患者姑息性治疗的有效方法 能有效缓解骨疼 降低病理性骨折和脊髓压迫的发生率 3 手术 骨折 即将骨折 病变直径大于2 5cm 骨质破坏 50 完全溶骨 负重疼痛 4 双膦酸盐 肿瘤骨转移患者基础药物 能预防和降低SREs发生 5 止痛治疗 三阶梯镇痛 朱绍光 等 肿瘤骨转移疼痛及骨相关事件的非手术治疗现状 J 福建医药杂志 2018 1 40 135 138 双膦酸盐 机制 双膦酸盐为内源性焦盐磷酸类似物 能与骨表面的羟磷石灰石紧密结合 能从细胞水平和分子水平抑制破骨细胞介导的骨吸收 细胞水平 抑制巨噬细胞分化为破骨细胞 抑制破骨细胞成熟 阻碍破骨细胞在骨吸收部位的聚集 以及诱导破骨细胞的凋亡 不含N BPs被破骨细胞摄入形成非水解ATP类似物 当ATP类似物累积到一定程度 可激活细胞凋亡途径 N BPs能抑制破骨细胞甲羟戊酸途径的限速酶 FPPS 从而导致下游的鸟苷酸蛋白异戊烯化过程受阻 进而引起破骨细胞的凋亡 分子水平 孟佳 等 双磷酸盐的作用机制和急性时相反应 J 中国骨质疏松杂志 2016 9 22 1261 1266 N BPs的潜在抗肿瘤作用 临床前研究发现 双膦酸盐 唑来膦酸 体外和体内与细胞毒药物 如紫杉醇 吉西他滨 阿霉素 以及他莫昔芬 地塞米松以及靶向药物 放射治疗等联合应用能发挥协同作用 王千丹 等 双膦酸盐抗肿瘤机制最新的研究概况 J 中华临床医师杂志 2016 23 10 3646 3650 双磷酸盐分类 抗骨吸收作用越来越强 第三代双膦酸盐药理活性强 疗效肯定 不良反应少及使用方便 越来越广泛的用于骨转移患者的治疗中 李英华 王彦 李曼 陈骏 杨慧 孙萍 张阳 唑来膦酸 伊班膦酸钠和帕米膦酸二钠治疗非小细胞肺癌骨转移的疗效和安全性比较 J 医学与哲学 B 2012 33 03 23 25 第三代双磷酸盐 伊班膦酸及唑来膦酸均是高效双膦酸类且耐受良好 均克服了口服双膦酸盐胃肠道反应大的缺点 可以减轻癌性骨痛 推迟骨相关事件发生 减少三阶梯止痛药的使用 唑来膦酸是抗骨吸收作用最强 循证证据最多及适应症最广的药物 且研究证实 对各种实体肿瘤骨转移有效 而伊班膦酸无类似理论依据 唑来膦酸原型经肾排泄 长期使用会致肾损伤 严重时致中毒性急性肾小管坏死 因此30ml min CCr 60ml min 应减量 而严重肾功能不全CCr 30ml mim禁用唑来膦酸 伊班膦酸钠对肾脏影响小 因此文献建议肾功能不全及老年患者使用伊班膦酸钠 利塞膦酸主要用于更年期骨质疏松症治疗 李英华 王彦 李曼 陈骏 杨慧 孙萍 张阳 唑来膦酸 伊班膦酸钠和帕米膦酸二钠治疗非小细胞肺癌骨转移的疗效和安全性比较 J 医学与哲学 B 2012 33 03 23 25 董贵一 等 伊班磷酸和唑来磷酸对骨肿瘤患者的疗效对比 J 中国肿瘤与临床康复 2017 27 4 553 555 发热 骨痛 背痛 疲乏 寒战 关节痛 肌痛等 3 6个月定期监测血钙 补钙和VD 唑来膦酸禁用于严重肾功能不全CCr 30mL min 同时 输注时间必须超过 15min 使用双膦酸盐前需要进行口腔检查 拔牙 口腔外科手术 感染等为诱发因素 延迟符 OmaeK TsujimotoY HondaM etal Comparativeefficacyandsafetyofbone modifyingagentsforthetreatmentofbonemetastasesinpatientswithadvancedrenalcellcarcinoma asystematicreviewandmeta analysis Oncotarget2017 8 68890 68898 双磷酸盐使用时限 目前没有证据表明双磷酸盐有预防骨转移的作用 The2017ASCOguidelinesonrecommendinitiatingbisphosphonatetreatmentonlyforpatientswithevidenceofbonedestructionduetobonemetastases 研究表明 为预防SREs持续使用双膦酸盐时间少于6个月的疗效并不明显 只有使用6个月后才有显著疗效 2017年美国临床肿瘤学会 AmericanSocietyofClinicalOncology ASCO 专家组提出了建设性的意见 一旦启动骨修饰剂治疗 建议长期使用 直至患者的PS评分显著下降为止 且发生SRE并不是停用骨修饰剂的指征 林叔陈 等 恶性肿瘤骨转移双膦酸盐使用时限的相关研究进展 J 癌症进展 2015 13 1 2 9 VanPoznakCH VonRoennJH TeminS Americansocietyofclinicaloncologyclinicalpracticeguidelineupdate recommendationsontheroleofbone modifyingagentsinmetastaticbreastcancer J JOncolPract 2017 7 2 117 121 一项由美国国立卫生研究院 NationalInstitutesofHealth 赞助 纳入了1882名既往未使用过双膦酸盐骨转移患者的RCT 乳腺癌n 855 前列腺癌n 698 多发骨髓瘤n 278 实验组每4周静滴唑来膦酸4mg 对照组每12周一次 跟踪观察两年 实验结果发现 两组在预防SREs效果和不良反应方面 没有统计学差异 因此2017年ASCO指南已经做出了跟新 唑来膦酸可以每3 4周或12周使用一次 VanPoznakCH VonRoennJH TeminS Americansocietyofclinicaloncologyclinicalpracticeguidelineupdate recommendationsontheroleofbone modifyingagentsinmetastaticbreastcancer J JOncolPract 2017 7 2 117 121 延迟符 狄诺塞麦denosumab 2010年6月FDA已批准狄诺塞麦用于预防恶性实体瘤骨转移引起的SRE 狄诺塞麦是一种人源性靶向核因子 B受体活化因子配体 RANK L 的单克隆抗体生物制剂 对人类RANKL具有高亲和力和特异性 通过与特异性RANK L 以抑制破骨细胞的成熟 分化和功能 减少骨吸收和骨破坏 增加骨矿物质密度 而且通过网状内皮系统代谢 无肾毒性 可用于严重肾功能不全的患者 CatherineVanPoznak etal RoleofBone ModifyingAgentsinMetastaticBreastCancer AnAmericanSocietyofClinicalOncology CancerCareOntarioFocusedGuidelineUpdate J JClinOncol 2017 35 35 3978 3986 延迟符 狄诺塞麦与唑来磷酸对比 Meta分析发现 狄诺塞麦较唑来膦酸可显著延迟至首次发生SREs的时间及随后发生SREs的时间 HR0 92 95 CI 0 86 0 98 p 0 01 但狄诺塞麦组与唑来膦酸组的OS和PFS差异均无统计学差异 唑来膦酸贫血 肾毒性及急性期反应发生率明显高于狄诺塞麦 下颌骨坏死发生率两者相当 狄诺塞麦低钙血症发生率显著高于唑来膦酸 肾损害患者会加重低血钙的风险 ASCO指南推荐 当肌酐清除率 30ml min 使用狄诺塞麦必须要进行密切的血钙监测 疗效 不良反应 AmrMenshawy etal Denosumabversusbisphosphonatesinpatientswithadvancedcancers relatedbonemetastasis systematicreviewandmeta analysisofrandomizedcontrolledtrials J SupportiveCareinCancer 2018 26 4 1029 1038 JavierCassinelloEspinosa etal SEOMguidelinesforthetreatmentofbonemetastasesfromsolidtumours J ClinTranslOncol 2012 4 14 505 511 不通癌种SREs治疗 乳腺癌骨转移本身一般不直接对生命构成威胁 乳腺癌骨转移治疗目标主要是预防和治疗SREs 改善生活质量 控制肿瘤进展 延长患者生存期为主 中国抗癌协会推荐帕米磷酸 伊班磷酸和唑来磷酸可用作乳腺癌骨转移患者的一线治疗 三者都能有效的降低SERs发生 且在治疗剂量下 疗效相当 负荷剂量伊班膦酸可快速缓解骨转移引起的严重疼痛 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 J 中国癌症杂志 2017 9 27 695 759 CatherineVanPoznak etal RoleofBone ModifyingAgentsinMetastaticBreastCancer AnAmericanSocietyofClinicalOncology CancerCareOntarioFocusedGuidelineUpdate J JClinOncol 2017 35 35 3978 3986 Breastcancer 不同癌种SREs治疗 Prostatecancer Denosumabandzoledronicacidarerecommendedforpreventingordelayingskeletal relatedeventsinmenwithmetastaticcastration resistantprostatecancer Radium 223isrecommendedforreducingsymptomaticskeletaleventsandprolongingsurvivalinmenwithsymptomaticmetastaticcastration resistantprostatecancer Alibhai etal BoneHealthandBone targetedTherapiesforProstateCancer aProgrammeinEvidence basedCaredCancerCareOntarioClinicalPracticeGuideline J ClinicalOncology 2017 29 348 355 ZA和Denosumab能预防和降低SREs 但都没有显示出整体的生存获益 镭223是唯一可以改善延长前列腺癌骨转移患者生存期的骨靶向药物 不通癌种SREs治疗 Multiplemyeloma MM 多发骨髓瘤 allMMpatientswithadequaterenalfunction creatinineclearance 30mL min andosteolyticdiseaseatdiagnosisshouldbetreatedwithZA 4mg overanatleast15 mininfusion every3 4weeks orpamidronate 90mg ina2 4 hinfusion every3 4weeks intravenously inadditiontospecificanti myelomatherapy grade1A 静脉注射双膦酸盐 ZA和帕米膦酸钠 是MM的主要治疗方法 Forrenalimpairment bortezomib basedregimensarethecurrentstandardofcare grade1A 硼替佐米 蛋白酶抑制剂 可通过多种机制杀伤骨髓瘤细胞 可减少SREs 延长患者生存期