桂附地黄丸（小蜜丸）.doc

山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-1实施日期制 订 人审 核 人批准人制订日期审核日期批准日期制订部门质保部分发部门生产部、生产车间目 的：制订桂附地黄丸生产工艺规程，以提供组织生产和生产操作的依据。适用范围：桂附地黄丸的生产。责 任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作程序，生产部、质保部负责监督该规程的实施。内 容：目录1药品名称2剂型3产品概述4处方来源及历史沿革5生产工艺流程6生产工艺操作要求及工艺技术参数7生产过程的质量控制8物料、中间产品、成品的质量标准9成品容器、包装材料要求，贮存条件10标签、使用说明书的内容11设备一览表及主要设备生产能力（包括仪表）12技术安全、工艺卫生及劳动保护13物料消耗定额14物料平衡计算公式及其正常范围值15技术经济指标及其计算方法16劳动组织与岗位定员17操作工时与生产周期18.附录-1-山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-21. 药品名称品名：桂附地黄丸（小蜜丸）汉语拼音：Guifu dihuangwan2.剂型：丸剂（小蜜丸）3.产品概述31包装规格：每瓶装36克。32原批准文号：鲁卫药准字（90）1023-6433批准日期：1990年12月28日34批准单位：山东省卫生厅35现批准文号：国药准字Z3702057336批准日期：2002年6月21日 37批准单位：国家药品监督管理局38执行标准：中华人民共和国药典2000年版一部性状：本品为黑褐色的小蜜丸；味甜而酸、辛。，功能与主治：温补肾阳。用于肾阳不足，腰膝酸冷，肢体浮肿，小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴。用法与用量：口服，一次9克，一日2次。贮藏：密封。有效期：2年。4.处方来源及历史沿革4.1处方来源：中华人民共和国药典2000年版一部第546页。4.2历史沿革：我公司从1991年按标准试产报批后批量生产，质量稳定。4.3基准处方：肉桂 20g 附子20g 熟地黄1 60g 牡丹皮 60g 山茱萸 80g山 药 80g 茯 苓 60g 泽 泻 60g 4.4生产处方：（单位kg）熟地黄54.4 kg 附子 6.8 kg 牡丹皮 20.4 kg 肉桂 2.8kg 山茱萸 27.2kg 山 药 27.2 kg 茯 苓 20.4 kg 泽泻 20.4 kg 总计：179.6kg计划制成： 10000瓶-2-山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-35.生产工艺流程： 原料净选、炮制配 料 粉 碎 过100-120目筛灭 菌 粉 碎 混 料 合 坨 加炼蜜灭 菌 二次合坨 120-130，压力0.18-0.2Mpa,灭菌45分钟制 丸打 光 2小时选 丸 检验分 装 内包材料 检验包 装 外包材料 入 库 检验山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-4注：背景图框内的流程必须在洁净区（30万级）内操作。 6.生产工艺要求及工艺技术参数6.1原药材的整理与炮制6.1.1整理炮制依据：中华人民共和国药典2000年版一部及山东省中药炮制规范。6.1.2原药材的处理：挑选：将以上八味药材清除杂质及非药用部分。6.1.3 原药材的 整理炮制方法与操作过程附子：除去杂质及荚果，切段。6.2制剂操作过程及工艺条件6.2.1粉碎：以上八味药材，粉碎成过100120目的药粉，混匀备用。6.2.2灭菌：将药粉置高压灭菌器内，厚度5-8cm，120-130，压力0.18-0.2Mpa,灭菌1小时，取出，放凉，粉碎。6.2.3总混：将粉碎后的药粉装入混合机中混合60分钟，放出药粉装入洁净的塑料袋中，移交中间仓。6.2.4炼蜜：按规定量将蜂蜜置炼蜜罐中，打开真空阀门，将生蜜抽入炼蜜罐中，总量不得超过容积的2/3。打开蒸汽进汽阀，控制蒸汽压力在0.06-0.1Mpa之间，炼蜜80-120分钟，测得炼蜜的相对密度为1.43-1.46（80测）即可。关闭蒸汽进汽阀、真空排气阀，打开蒸汽排汽阀、真空排气阀，排掉罐内的蒸汽及真空。打开罐底放料阀，将炼蜜放入置有40-60目筛网的过滤罐内。关闭贮蜜罐的真空排气阀，打开贮蜜罐的真空抽气阀，打开过滤罐的放料阀，将炼蜜抽入贮蜜罐内备用。625合坨：合坨时应先校正计量器具，计算处方量。将药粉与蜂蜜（1：0.8-1.1）加入搅拌机中混合均匀，加炼蜜的温度一般以80-90为宜。6.2.6灭菌：将药坨置高压灭菌器内，厚度5-8cm，120-130，压力0.18-0.2Mpa,灭菌45分钟，取出，再次合坨，晾坨30分钟左右。6.2.7制丸6.2.7.1将药坨均匀的加入制丸机的加料仓中，制成粗细均匀的丸条，不断加入润湿剂，经制丸刀切割制成小蜜丸。6.2.7.2将制得的小蜜丸均匀放置在洁净的不锈钢托盘内，撒入细粉防止粘连，置晾丸室晾丸。6.2.7.3将晾好的小蜜丸放入糖衣锅中，用适量细粉、香油、乙醇进行打光，打光2小时，取出，置洁净的不锈钢盘内，注明品名，批号，数量和工号，填写半成品交接单。交中间-4-山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-5仓保管员，经质量检验合格后交包装工序。6.2.8内包装6.2.8.1操作间相对湿度控制在45-65%之间。6.2.8.2分装前要核对小蜜丸的品名，批号，数量，中间产品合格证，并核对领用的包装材料，校正衡量器具并贴有合格证，确认无误后才能分装。6.2.8.3内包装采用塑料瓶，每瓶装 36 g。6.2.8.4产品批号采用押印直接打印在封口处，打印清晰，准确无误。6.2.9中包装6.2.9.1每一小盒装一瓶并附一张说明书；中盒包装规格 36克10瓶 6.2.9.2生产日期、有效期、产品批号应按规定位置喷码清晰，准确无误。6.2.10大包装6.2.10.1每12中盒为一件并附合格证（装箱单 ），每件上下放一张缓冲垫板。6.2.10.2纸箱上的产品批号、生产日期、有效期应印字清晰，准确无误。6.2.10.3外纸箱开口处用封箱胶带密封，并用两条包装带捆扎，两条包装带离纸箱两端距离基本相等，约15cm。7生产过程的质量控制生产过程质量控制点及其检查要求列表如下：工序质量监控点质量控制要求检查频次备料原药材物料合格证每批炮制净选无杂质、无异物、除去非药用部分每次粉碎药粉100-120目，质量符合要求每批灭菌药粉温度120-130，时间1小时，压力0.18-0.2MPa，微生物限度符合要求。每批炼蜜蜂蜜无杂质，无死蜂等异物每批炼蜜相对密度1.43-1.46（80测）每批合坨合坨药粉与蜂蜜之比（1：0.8-1.1），蜜温为80-90每次药坨软硬适中，均匀一致每次灭菌灭菌条件温度120-130，时间45分钟，压力0.18-0.2MPa每次山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-6制丸药丸重量差异符合规定每30分钟润湿剂95%乙醇每批晾丸时间4小时以上每次打光时间2小时每次润滑剂适量香油，75-80%乙醇，细粉每次贮丸药丸性状、外观、水分、溶散时限符合标准规定每批内包装塑料瓶符合质量要求每批天平校正，并帖合格证每批装量差异符合标准要求每批产品批号打印清晰，准确无误随时外观符合内控质量标准随时中包装数量每中盒装10瓶，每瓶装一小盒，并附一张说明书随时中盒打印产品批号、有效期、生产日期喷码清晰，准确无误随时封口签贴正，粘牢随时大包装数量每箱内中盒数要准确无误随时纸箱印字产品批号、有效期、生产日期印字清晰，准确无误随时衬垫每箱上下各一张垫板随时纸箱密封与捆扎纸箱用封箱胶带密封严密，用两条包装带捆扎，两端距离相等，15cm随时8.物料、中间产品、成品的质量标准8.1物料质量标准8.1.1 熟地黄：符合原料质量标准TS-ZL-YL-068-00。8.1.2 山茱萸：符合原料质量标准TS-ZL-YL-010-00。8.1.3 牡丹皮：符合原料质量标准TS-ZL-YL-034-00。8.1.4 山 药：符合原料质量标准TS-ZL-YL-008-00。8.1.5 茯 苓：符合原料质量标准TS-ZL-YL-044-00。8.1.6 泽 泻：符合原料质量标准TS-ZL-YL-041-00。817肉桂：符合肉桂质量标准818附子：符合附子质量标准-6-山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-78.1.7 香油（麻油）：按照中华人民共和国药典2000年版第一部第261页。8.1.8 乙 醇：符合辅料质量标准TS-ZL-FL-004-00。8.1.9 蜂 蜜：符合原料质量标准TS-ZL-FL-012-00。8.2中间产品8.2.1药粉：供制丸用的药粉，应能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末。同批药粉应均匀一致，不得有吸潮，结块，霉变，异物等现象。灭菌后的药粉，细菌总数不得多于10000个/g，霉菌总数不得多于50个/g，不得检出大肠杆菌和活螨。每1g含山茱萸以熊果酸计，不得少于0.10 mg。8.2.2半成品8.2.2.1性状：本品为黑褐色的小蜜丸；味甜而酸、辛。 8.2.2.2外观：圆整均匀，色泽一致，细腻，滋润，软硬适中。8.2.2.3水分：8.0-13.0%。8.2.2.4溶散时限：不得过50分钟。8.2.2.5重量差异：应符合中国药典2000年版一部（附录IA）。8.2.2.6装量差异：平均装量不少于 36 g，每瓶装量不少于标示量的95 %。 8.2.2.7鉴别：显微鉴别应符合规定；应检出丹皮酚。3.应检出桂皮醛。8.2.2.8含量测定含山茱萸以熊果酸（C30H48O3）计，每克不得少于 0.10 mg。8.3成品质量标准：项目法定质量标准内控质量标准外观应圆整均匀、色泽一致。细腻滋润、软硬适中。应圆整均匀，色泽一致，细腻滋润、软硬适中。性状本品为黑褐色的小蜜丸；味甜而酸、辛。本品为黑褐色的小蜜丸；味甜而酸、辛。鉴别1显微鉴别应符合规定2应检出丹皮酚。3.应检出桂皮醛1显微鉴别应符合规定2应检出丹皮酚。3.应检出桂皮醛水分不得过15.0 %8.0-13.0%重量差异8%山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-8装量差异平均装量不少于 36 g，每瓶装量不少于标示量的95 %。平均装量不少于36 g，每瓶装量不少于标示量的 95 %溶散时限60分钟50分钟微生物限度检查每克含细菌数不得过30000个，含霉菌数不得过100个，大肠杆菌、活螨均不得检出每克含细菌数不得超过20000个，霉菌数不得超过70个；大肠杆菌、活螨均不得检出。含量测定含山茱萸以熊果酸（C30H48O3）计，每克不得少于0.10mg。含山茱萸以熊果酸（C30H48O3）计，每克不得少于0.10mg。8.3.2内包装质量标准8.3.2.1抽查20个包装单位，塑料瓶包装上的产品批号打印应清晰，准确无误。8.3.3中包装质量标准8.3.3.1抽查20个包装单位，包装数量应准确无误，中盒封口签应贴正粘牢，说明书应准确。8.3.3.2中盒、说明书的字迹应清晰，印刷文字无误，平整光滑，色泽鲜明。8.3.3.3中盒标签上的产品批号、生产日期、有效期、喷码清晰，准确无误。8.3.4大包装质量标准8.3.4.1纸箱上印字清晰，印刷文字无误、整洁，有标明品名、产品批号、规格、包装规格、生产日期、有效期、批准文号、注册商标、企业名称。8.3.4.2生产日期、有效期、产品批号打印清晰、整洁，准确无误。8.3.4.3装箱数量准确无误8.3.4.4封箱牢固，箱内附有合格证（装箱单）。8.3.4.5纸箱捆扎牢固，整齐。-8-山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-99.成品容器、包装材料质量要求，储存条件9.1塑料瓶的质量标准9.1.1药用塑料瓶，使用前应按期质量标准检测，合格的才能用于生产。 9.1.2应具有均匀一致的乳白的色泽，不得有明显的色差，瓶的表面英光洁、平整、不允许有变形和明显的皱痕，不允许友砂眼、油污、气泡。瓶口荧屏争光滑，不应由飞边和缺陷。9.1.3尺寸：高：69 mm 至径：43mm 9.2小盒、中盒的质量标准：9.2.1纸盒表面平整、光滑、干净、无破损，无斑点，无雾化离层和受潮现象。9.2.2纸盒文字印刷清晰无误，商标及图案清晰美观。9.2.3文字、商标、图案的具体要求以质保部签定的样板为标准。9.2.4每批小盒、中盒颜色深浅几乎无区别，且与样板的色差无较大的差别。9.2.5尺寸规格与纸材要求见附表，长、宽、高尺寸偏差为0.5mm。附：小盒、中盒的材质和尺寸规格标准：桂附地黄丸中盒（纸）36克10盒350g白底白板纸（磨光）2409775mm桂附地黄丸小盒（纸）36g/盒350g白底白板纸（磨光）474774mm9.4纸箱质量标准9.4.1.纸箱材料为内外牛皮纸280g内附2层瓦楞。9.4.2.纸箱的箱体方正，表面整洁。文字印刷清晰无误，颜色应一致。(文字、颜色、图案的具体要求以质保部签定的样板为标准)9.4.3.在纸箱的压线处，做100度弯折3次以上，不得有分层、断裂现象。9.4.4纸箱的尺寸：595250160mm9.5注册商标应印刷在标签、说明书、盒的左上角或右上角，其字体不得大于通用名的用字。9.6药品名称采用中文，并加注汉语拼音。9.7计量单位使用国家规定使用的国际计量单位。9.8数字均采用阿拉伯数字。9.9纸箱还应有指示标志：应有“向上”、“防潮”等标志。9.10贮藏条件：密封。-9-山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-1010.标签、使用说明书的内容（1）瓶签的文字内容：药品名称：桂附地黄丸批准文号：国药准字Z37020573规格：每瓶装36 克用法用量：口服一次9克，一日2次。产品批号： 注册商标：如意牌。生产企业：山东华洋制药有限公司。（2）小盒的文字内容：药品名称：桂附地黄丸注册商标：如意牌批准文号：国药准字Z37020573成份：熟地黄、肉桂、山药、牡丹皮、茯苓、泽泻、附子、山茱萸。功能主治：温补肾阳。用于肾阳不足，腰膝酸冷，肢体浮肿，小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴。用法用量：口服，一次1丸，一日2次。规格：每瓶装36 克。包装：36克/瓶。贮藏：密封生产日期：有效期：产品批号：生产企业：山东华洋制药有限公司地址：淄博市淄川区峨庄政府北首邮编：255100电话真3）中盒的文字内容包括：-10-山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-11药品名称：桂附地黄丸注册商标：如意牌批准文号：国药准字Z37020573成份：熟地黄、山茱萸（制）、山药、牡丹皮、茯苓、泽泻、肉桂、附子。功能主治：温补肾阳。用于肾阳不足，腰膝酸冷，肢体浮肿，小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴。用法用量：口服，一次9克，一日2次。包装：36克10瓶 贮藏：密封生产日期：有效期：产品批号：生产企业：山东华洋制药有限公司地址：淄博市淄川区峨庄政府北首邮编：255100电话真4)纸箱的文字内容：药品名称:桂附地黄丸注册商标：如意牌批准文号：国药准字Z37020573生产日期：有效期至：产品批号：规格：每瓶装36 g贮藏：密封包装：36克10瓶12盒-11-山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-12实施日期生产企业：山东华洋制药有限公司地址：淄博市淄川区峨庄政府北首邮编：255100电话真5）说明书文字内容：药品名称：桂附地黄丸成份：熟地黄、山茱萸（制）、山药、牡丹皮、茯苓、泽泻、肉桂、附子。性状：本品为黑褐色的小蜜丸；味甜而酸、辛。作用类别：本品为虚证类非处方药药品。功能主治：温补肾阳。用于肾阳不足，腰膝酸冷，肢体浮肿，小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴。用法用量：口服，一次9克，一日次。规格：每瓶 36 克贮藏：密封包装：36克10瓶，塑料瓶。有效期：二年。批准文号：国药准字Z37020573 生产企业：企业名称：山东华洋制药有限公司地址：淄博市淄川区峨庄政府北首邮政编码：255100电话号码真号码12-山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-1311.设备一览表及主要设备生产能力（包括仪表）序号设备名称型号规格台数生产能力有无仪表1洗药机XT-5001100-300kg无2润药机GT7C5-31100-300kg有3切药机QY120-4170-700kg无4破碎机LF-2002100-300kg无5粉碎机组TF-400220-400kg有6双扉灭菌柜YXQ-1.280-150kg无7炼蜜罐GB150-19982有8缓冲罐LG3501有9贮蜜罐1有10混合机250-200kg无11单扉灭菌柜CS1.5180-150kg有12制丸机YUJ-17A140-160kg有13糖衣机BY-1000350-70kg无14包装机KD-ZBJ1881有12.技术安全、工艺卫生及劳动保护12.1技术安全12.1.1粉碎时细度应达到要求，以防制丸表面粗糙，影响产品质量。12.1.2炼蜜时应注意各种阀门的开关顺序，防止跑料。12.1.3合坨时的蜜温以80-90为宜。12.1.4合坨灭菌时必须控制温度120-130，时间45分钟，压力0.18-0.20Mpa。12.1.5合格的小蜜丸水分控制在8.0-13.0%之间。12.1.6分装前应进行外观、水分、溶散时限的检查，符合质量标准后才能分装生产。12.1.7在分装过程中，应每30分钟检查装量差异。12.2工艺卫生-13-山东华洋制药有限公司技术标准-生产工艺规程文件名称桂附地黄丸生产工艺规程编 码TS-SC-026-00页 数16-1412.2.1物料卫生12.2.1.1所有原辅料均应检验合格，包装完好，无受潮，混杂、发霉、变质、虫蛀鼠咬等。12.2.1.2物料进入洁净区必须在解包间按规定除去外包装，并进行除尘处理，必要时采取有效的消毒措施，按物料进入洁净区的操作规程从气闸室进入洁净区。12.2.1.3前处理净制的原药材应在清洁环境内离地干燥或在烘干设备中干燥，不允许露天晒干。12.2.1.4洁净区的物料应存放在规定位置，并有明显的状态标志。12.2.1.5操作结束后，应将剩余的物料整理并包封好，贴上状态标志，及时结料，退库，操作间不允许存放多余的物料。12.2.2生产过程卫生12.2.2.1生产操作必须在净化空调系统运行后才能开始。12.2.2.2生产过程，有关物料，用具等应按要求进行定点放置，保持生产的良好生产秩序。12.2.2.3生产工作间、设备、容器等均应有状态标志。12.3劳动保护12.3.1进入操作间，应严格按要求将工作服穿戴整齐，头发裹进帽内。12.3.2机器运转部分应有安全防护罩或有注意安全的警示标志；严格在没有通知同伴的情况下独自开机；禁止在转动设备上放置杂物及工具。12.3.3机器设备及电、汽、计量仪表由专职人员安装及维修，非专职人员不准修理或安装。13.物料消耗定额13.1每生产1万瓶的原辅料消耗定额为：熟地黄54.4 kg 附子 6.8