表观遗传学-中国科学技术大学.ppt

表观遗传学 第一章绪论 多莉 死掉了 IanWilmut Dolly 多莉 生于1996年7月5日 死于2003年2月14日 Dr Evil Dr Evil Dr Evil sClone MiniMe 叶酸 很重要 Thecalicocat Beckwith WiedemannSyndrome 1 小头2 巨舌3 胎盘增生 内容纲要 一 人类基因组计划完成带来的挑战二 表观遗传学的发展历史三 表观遗传学的研究内容四 表观遗传学与遗传学五 表观遗传学对医学的影响六 国际人类表观基因组计划 一 人类基因组计划完成带来的挑战 1 100多个物种的基因组测序已经完成 2 4 000个物种的基因组计划正在进行 3 比较基因组学 比较多个物种的基因 蛋白质的序列来揭示功能的保守性 并发现新的规律 DNA双螺旋 基因的结构 基因 可遗传 1 遗传的基本功能单位2 基因由DNA编码3 一个基因编码一条蛋白质4 基因序列的改变可能导致功能及表型的改变 基因型 Genotype 表型 Phenotype 经典遗传学 Antennapedia 1 antenna 触角 pedia 足2 触足突变3 同源异型基因 homeoticgenes4 Antennapedia hoxgene Antennapedia 经典遗传学 Huntington sdisease 1 Huntington sdisease 亨廷顿舞蹈病2 Huntingtin 11 41 FESLKSFQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQP 人类基因组计划 1 搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序2 编码区 编码蛋白的DNA序列 占基因组的 2 3 非编码区 功能 a 非编码RNA 具有调控功能b 重复片段 维持基因组的结构 c 转座子 基因概念的延伸 生物体的复杂性 1 人类基因组 22 000个基因vs 100 000个蛋白质 可变剪切 AlternativeSplicing 2 表观遗传学 遗传信息的传递 中心法则 1 DNA自身通过复制传递遗传信息 2 DNA转录成RNA 3 RNA自身能够复制 RNA病毒 4 RNA能够逆转录成DNA 5 RNA翻译成蛋白质 表观遗传学 1 概念 基因的DNA序列不发生改变的情况下 基因的表达水平与功能发生改变 并产生可遗传的表型 2 特征 1 可遗传 2 可逆性 3 DNA不变3 表观遗传学的现象 1 DNA甲基化 2 组蛋白修饰 3 MicroRNA 4 Genomicimprinting 遗传信息 1 遗传编码信息 提供生命必需蛋白质的模板2 表观遗传学信息 何时 何地 以何种方式去应用遗传信息 1 DNA的甲基化 CpG位点 5 000万个 2 组蛋白修饰 组蛋白密码 Histonecode 二 表观遗传学的发展历史 1 1942年 ConradHalWaddington提出现代Epigenetics的概念 认为基因型通过一些 偶然的 不确定的机制 决定了不同的表型2 1941年 HermannJ Muller发现Position effectvariegation PEV 第一种表观遗传学现象3 1958年 R A Brink发现paramutation现象4 1961年 MaryLyon发现X染色体失活现象5 1983年 DNA甲基化的发现 Waddington sepigenetics 基因型 表型 Waddington sepigenetics 基因型 表型 PEV 位置效应斑 white基因vs 转座子 PEV 位置效应斑 Paramutation 一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默maizeP rrgene Myb转录因子 Paramutation 1 分子机理一 Pairingmodel 染色体发生交联 使得等位基因受到影响 Paramutation 1 分子机理二 RNA mediatedtrans inductionofchromatin RNA参与调控 X chromosomeinactivation 雌性的一条X染色体完全失去活性 Rainbow CopyCat Allie X染色体失活 DNA甲基化 SAH S adenosylhomocysteine SAM S adenosylmethionine 三 表观遗传学的研究内容 1 基因选择性转录表达的调控2 基因转录后的调控3 蛋白质的翻译后修饰 1 基因选择性转录表达的调控 1 DNA甲基化 DNAMethylation 2 基因印记 GenomicImprinting 3 DNA甲基化与转座子的稳定性 Transposon 4 染色质重塑 Chromatinremodeling 5 伪基因 Pseudogene DNA甲基化 基因印记 GenomicImprinting 两条染色体需要随机沉默其一Beckwith WiedemannSyndrome 1 15 000BWS 20 的致死率BWS embryonictumor DNA甲基化vs 转座子 叶酸 很重要IAP intracisternalAparticle非甲基化 异常表达Agouti甲基化 正常表达 DNA甲基化vs 转座子 axin fused 染色质重塑 染色质 Chromatin 染色体上高度致密的部分 通常不表达基因 2 基因转录后的调控 1 非编码RNA e g XistandTsix2 MicroRNA3 Antisense4 RiboswitchRNAs Antisense RiboswitchRNAs 主要定位于基因的5 非转录端附近 能够感知代谢物并调控基因表达 3 蛋白质的翻译后修饰 1 组蛋白的甲基化和乙酰化 Static2 组蛋白的其他修饰 Dynamic3 非组蛋白的共价修饰 组蛋白的共价修饰 四 表观遗传学与遗传学 1 表观遗传学是经典遗传学的补充和进一步的发展 2 拉马克的进化学说 1 用进废退 2 获得性遗传3 表观遗传学仅见于真核生物中 遗传模式有 4 遗传模式 1 稳定模式 2 动态模式 衰减模式 可逆的 五 表观遗传学对医学的影响 1 环境对基因表达的调控作用表型 基因型 环境2 环境因素对人的影响 1 癌症 2 衰老 3 心血管疾病 4 自身免疫性疾病 5 心血管疾病3 表观治疗 表观遗传与癌症 DNA甲基化 1 高甲基化 Hypermethylation 基因表达量低 2 低甲基化 Hypomethylation 基因表达量高肿瘤细胞 1 整个基因组甲基化程度很低 2 某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默甲基化程度低 染色体容易发生功能异常 RudolfJaenisch 1 Dnmt1chip Dnmt1的表达量为正常小鼠的10 2 低甲基化3 Dnmt1chip 小鼠出生体重为正常的70 4 80 的小鼠4 8个月内产生淋巴瘤5 癌基因c myc表达量异常增高 表观治疗 1 DNA甲基化抑制剂 1 CpG岛的异常甲基化 癌症发生早期 2 小分子抑制剂 特异性不高 3 研究前景 选择性抑制甲基化 激活保护性基因2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 1 组蛋白的乙酰化酶 HATs 增强转录因子活性 2 组蛋白的去乙酰化酶 HDACs 减弱转录因子活性 3 抑制去乙酰化 增强转录保护性基因 4 对特异性要求不高 六 国际人类表观基因组计划 1 TheHumanGenomeProject prov