他汀多效完整版PPT课件.ppt

他汀的多效性 球场多面手 技术全面 临床多面手 多效性 2 定义 3 定义 4 ExpertOpin Investig Drugs 2006 15 10 1151 1159 他汀的多效性 他汀的非调脂作用 5 不稳定斑块 稳定斑块 ShishehborMH etal Circulation 2003 108 426 431 抗炎症 抗氧化 降低LDL C 他汀尚通过多种机制稳定 逆转斑块 6 颈动脉 ASAP 2001 ATROCAP 2002 ARBITER 2002 冠状动脉 GAIN 2001 ESTABLISH 2004 REVERSAL 2004 TWINS 2009 阿托伐他汀稳定 逆转斑块证据 7 EuropeanHeartJournal 2006 27 1341 1381 短期 大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关 2006ESC稳定型冠心病防治指南 ESC指南 阿托伐他汀的降脂外作用 8 机制探索 9 他汀早期 快速获益机制 多效性 RayKKetal JAmCollCardiol 2005 46 1425 1433 降脂以外作用机制 早期 快速作用 血脂相关 长期 较慢作用 内皮功能不全 激活 抑制 高凝 血小板激活 抑制 抑制 抑制 抑制 炎症 免疫激活 他汀 肝脏 胆固醇合成 斑块破裂 血栓栓塞 富含脂质的斑块 血栓 脂核 他汀 10 他汀多效性机制探索1 对内皮的影响 11 ARMYDA EPCs 探索他汀获益是否与内皮损伤修复有关 PosterinESC2009 P3175 安慰剂组n 31 ARMYDA RECAPTURE试验亚组分析稳定性心绞痛及NSTEACS患者n 64 择期PCI 以往服他汀 阿托伐他汀组n 33术前12小时80mg 天术前2小时40mg 天 PCI 术后30天接受阿托伐他汀40mg 天 PCI术前即时 术后8小时及24小时分别测定EPC水平 主要终点 PCI围术期心肌梗死次要终点 术后24小时CK MB及cTnl超过正常值上限 12 PosterinESC2009 P3175 EPCs计数 P NS P 0 004 P 0 005 P 0 002 用药后术前就出现统计学差异 ARMYDA EPCs 大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs 13 他汀多效性机制1 促进内皮祖细胞 EPCs 分化增加循环EPCs修复受损内皮改善内皮功能 14 他汀多效性机制探索2 对炎症的影响 15 ARMYDA CAMs 探索他汀获益是否与降低炎症反应有关 研究目的 调查PCI围手术期阿托伐他汀治疗的心肌保护作用是否与降低内皮炎症反应有关 JAmCollCardiol2006 48 1560 6 16 术后24小时各参数自基线变化百分比 PattiG etal JAmCollCardiol2006 48 1560 6 阿托伐他汀40mg 安慰剂 ARMYDA CAMs 阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应 17 斑块体积改变 mm3 Nissen GanzNEJM2005 352 29 38 进展 逆转 LDLCRP LDLCRP LDLCRP LDLCRP 8mm3 2mm3 1mm3 2mm3 中位数LDL降低37 1 LDL 94mg dl 中位数CRP降低21 4 CRP2 3mg L 4 2 0 2 4 6 8 10 REVERSAL 阿托伐他汀降CRP是稳定 逆转斑块原因 18 37 50 10 20 30 40 50 15 CRP平均变化 阿托伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀的抗炎作用最强 WalterMFetal JAmCollCardiol 2004 43 supplA 529A Abstract882 4 洛伐他汀 普伐他汀 17 最强 阿托伐他汀降CRP最强是更早获益的原因 19 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀80mg USPIO增强型MRI信号强度差值 SI USPIO ultrasmallsuperparamagneticironoxide 增强型MRI信号强度越高 代表巨噬细胞活性越低 巨噬细胞活性 低 高 大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强 P 0 3039 P 0 0001 80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性 JAmCollCardiol2009 53 000 00 更强 抗炎症作用具有剂量依赖性 20 2020 2 4 21 他汀多效性机制2 降低血管炎症反应细胞间粘附分子1E 选择素CRP巨噬细胞活性 22 他汀多效性机制探索3 对高凝状态的影响 23 阿托伐他汀具有一定的抗凝作用 高胆固醇血症患者N 30随机给予饮食控制或阿托伐他汀 10mg d 治疗3天 0 1 2 3 Placebo Atorvastatin Berore After P 0 01 0 10 20 30 40 50 Placebo Atorvastatin Before After 43 15 45 12 46 15 32 6 血小板CD40L表达 AU 2 1 2 1 2 1 1 4 0 4 P 0 05 凝血酶原片段F1 2 nM 安慰剂 阿托伐他汀 安慰剂 阿托伐他汀 治疗前治疗后 治疗前治疗后 SanguigniV etal Circulation2005 24 大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强 大剂量阿托伐他汀组血小板选择素表达显著降低 JAmCollCardiol2007 49 1035 42 阿托伐他汀40mg 阿托伐他汀10mg 依折麦布 阿托伐他汀40mg 阿托伐他汀10mg 依折麦布 25 他汀多效性机制3 抗血小板聚集抗凝血 26 他汀多效性 抗炎 抗凝 抗血小板 改善内皮功能 1JAmCollCardiol2006 48 1560 6 2PosterinESC2009 P3175 3AmJCardiol2009 104 1618 1623 4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003 246 45 50 6LabInvest2000 80 1095 1100 7CircRes 2003 93 e98 103 8Circulation1998 97 1129 1135 2 24小时以内 3小时以内 3 24小时 3 24小时 他汀获益机制 迅速出现的多效性 27 总结 他汀多效性起效迅速改善内皮功能减轻炎症反应抗栓 抗血小板作用 28 临床应用 29 前锋 边锋 中锋 前卫 中场 YourSloganhere 技术全面司职多位 30 冠心病 心力衰竭 高血压 心律失常 脑卒中 糖尿病 代谢综合征 肾脏病 骨保护和免疫调节 YourSloganhere 技术全面司职多位 31 他汀是卒中防治的基石所有缺血性卒中患者 均应启动以他汀为基石的 三大药物ASA 治疗 ntiplatelet抗血小板药 ntihypertensive降压药 tatins他汀 A S A 2009卒中防治新进程确定以他汀为基石的卒中二级预防策略 Stroke 2007 38 1110 1112Lancet 2009 373 1849 60 32 2008AHA ASA指南 2008ESO指南 2010中国指南 他汀为是缺血卒中 TIA基础药物 他汀是缺血卒中 TIA基础药物 33 阿托伐他汀显著降低糖尿病心脑血管事件 1 ColhounHMetal Lancet 2004 364 685 696 2 SeverPS etal DiabetesCare2005 28 1151 1157 3 AthyrosVG etal Angiology 2003 54 679 690 4 ShepherdJ etal DiabetesCare2006 29 1220 1226 5 AhmedS etal EuroHeartJournal2006 27 2323 2329 6 美国糖尿病学会第67届年会 使用药物 注 各终点事件类型详见参考文献 34 多因素回归分析 他汀预治疗是CIN的独立预测因子 InternationalJournalofCardiology126 2008 435 436 术前他汀治疗 术前他汀未治疗 CIN患者百分比 P 0 01 造影剂肾病发生率 他汀显著减少AMI患者PCI术后CIN 35 他汀改善肾功能与多效性有关 InternationalJournalofCardiology126 2008 435 436 他汀稳定易损斑块 改善内皮功能 抑制炎症细胞的作用 可能与降低CIN有关 他汀的这些多效性作用可能有助于他汀降低CIN的发生 36 2 5 1 2 5 0 0 023 9 1 1 14 0 0391 2 0 50 2 7 0 741 6 0 21 12 7 0 652 6 1 1 6 0 0 0231 6 0 73 3 3 0 260 19 0 08 0 44 0 00011 4 0 59 3 2 0 462 4 0 9 6 0 0 080 39 0 18 0 85 0 0172 0 1 2 7 0 0 010 10 0 02 0 75 0 0001 PattiG etal Circulation 2006 114 1455 1461 0 0 5 1 2 3 4 5 术后房颤的比值比 年龄 65岁 高血压 糖尿病 慢性心力衰竭 主动脉粥样硬化 左房扩大 受体阻滞剂 正性肌力药 双腔插管 阿托伐他汀 CRP 166mg L 阿托伐他汀 受体阻滞剂 OR 95 CI P值 ARMYDA 3 多因素分析 ARMYDA 3的结果可能会影响接受心脏手术患者围手术期管理 阿托伐他汀使心脏术后房颤风险降低61 37 阿托伐他汀多效性证据进一步积累 阿托伐他汀可作为心衰的补充治疗 对氧化应激 血管重构和内皮功能的作用 AtorvastatinTherapyinCompensatedHeartFailure EffectsonOxidativeStress Remodelling andEndothelialFunction 阿托伐他汀通过Lrp5 Wnt通路抑制高胆固醇血症诱导的肾小球增生和基质生成 AtorvastatinInhibitsHypercholesterolemia InducedGlomerularProliferationandMatrixProductionViatheLrp5 WntPathway 代谢综合征患者中 阿托伐他汀对氧化应激和炎症反应生物学指标的作用是否有剂量效应 DoseResponseEffectofAtorvastatinonBiomarkersofOxidativeStressandInflammationinSubjectsWithMetabolicSyndrome 38 RobertsWC AmJCardiol 1996 78 377 378 美国心脏病学杂志主编RobertsWC 这是一类神奇的药物 他汀对