缺血性脑卒中的规范化治疗.ppt

缺血性脑卒中的规范化治疗 中国卒中流行形式严峻 2 脑血管病已居中国居民死因顺位第一 寿命损失年 2010年卒中跃居第1位 传染性疾病 非传染性疾病 意外伤害 增长趋势 下降趋势 GonghuanYang etal Lancet2013 381 1987 2015 跟着指南走指南指导实践 5 卒中治疗指南不断更新实践与指南间存在鸿沟 20032004200520062007200820092010 2003EUSI欧洲卒中指南 2006AHA ASA美国卒中指南 2008ESO欧洲卒中指南 2008AHA ASA美国卒中指南 2009卒中抗血小板中国专家共识 2010中国卒中二级预防指南 2005中国脑血管病防治指南 201020132014 2010中国卒中急性期治疗指南 2013美国卒中急性期治疗指南 2014美国卒中急性期治疗指南 new 临床实践 个体化处理 结合实践解读指南 病例分析 病例分析 9 10AM急诊科病房 患者 男 70岁 半小时前突发左侧肢体无力伴言语不清 发现 心房纤颤 10余年 既往曾服用华法林 INR波动 自行停药 10年前因 冠心病 行 冠脉支架植入术 查体 BP180 100mmHg P95次 分 R16次 分 T37 2 嗜睡 左侧上 下肢肌力1级 是脑卒中吗 4 卒中 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 院前脑卒中的识别 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 2010中国指南推荐意见 对突然出现上述症状疑似脑卒中的患者 应进行简要评估和急救处理并尽快送往就近有条件的医院 级推荐 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 第一步 我们该做什么 现场处理及运送 处理气道 呼吸和循环问题 心脏观察 建立静脉通道 是否需要吸氧 评估有无低血糖 急救处理 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 现场处理及运送 应避免 应获取 应尽快 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 按上述诊断步骤对疑似脑卒中患者进行快速诊断 尽可能在到达急诊室后60min内完成脑CT等评估并做出治疗决定 级推荐 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 推荐意见 建立急诊 绿色通道 科间紧密协作建立与医院功能相适应的重点病种急诊服务流程与规范 卒中接诊流程的最佳目标是 卒中患者 绿色通道 Door to needle 的服务全部时限目标 小于60分钟 在患者到达医院急诊5分钟内见到接诊医师 在10分钟内神经内科医师到达 提供的神经系统诊疗 记录包括 发病时间 到达医院时间 基础疾病 影响因素 神经系统功能评估的结果 服务 质量控制指标 KPI 1 卒中接诊 美国国立卫生院脑卒中量表 NIHSS 评估病情严重程度 患者的NIHSS评分为10分 9 15AM 神经医师接诊患者后 询问病史 发病时间并进行卒中严重程度评估 每一位卒中患者在住院期间都应获得神经功能缺损NIHSS评估 至少在到院急时 或入院时和出院前有二次NIHSS评估 记录内容可明示 为制定适宜的治疗分案和预测风险以及转归提供支持 质量控制指标 KPI 2 NIHSS评分 9 20AM 神经医师接诊后紧急安排以下检查 头颅CT检查 测血压 心电图 送检随机血糖 心肌缺血标志物 血常规 肝肾功能及凝血检查 质量控制指标 KPI 3 45分内完成检查 对每一位卒中病人要求医嘱下达后的45分钟内获得头颅CT 血常规 急诊生化 凝血功能等相关急诊检查 头颅CT9 30AM 无出血 9 45AM 血凝 INR 1 02 APTT32 30S 随机血糖 葡萄糖9 60mmol L 电解质 肝肾功 血常规 血小板未见明显异常下一步 17 溶栓治疗 1 疑诊脑卒中2 发病时间 75分钟3 头颅CT无出血4 NIHSS评分10分5 未服用抗凝药物 溶栓临床应用历程 小时内给药 发病在3小时以内 1 1995年 NINDS thenationalinstituteofneurologicaldisordersandstroke 首次证明其安全性与有效性 2 2004年 联合NINDS ECASS NINDS以及ALTANTIS A B在内四项研究亚组分析再次证实效益超过风险 3 2012年发表的Meta分析也再次证实发病3h内静脉rt PA明显增加生存及非残疾比例 NEnglJMed 1995 TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert PAStrokeStudyGroup Lancet 2004 Associationofoutcomewithearlystroketreatment pooledanalysisiofATLANTIS ECASS andNINDSrt PAstroketrials Lancet 2012 Recombinanttissueplasminogenactivatorforacuteischemicstroke anupdatedsystematicreviewandmeta analysis 随机双盲 安慰剂对照研究 n 624例 rt PA0 9mg kg静脉推注或静脉点滴给药 1 2患者治疗时间 90分钟 1 2患者90 180分钟 包含所有缺血性卒中亚型 排除微小卒中 平均NIHSS评分为14分 组织型纤溶酶原激活剂对急性缺血性卒中的治疗TissuePlasmnogenActivatorforAcuteIschamicStroke 评价rtPA静脉溶栓疗效和安全性的经典试验NINDS TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert PAStrokeStudyGroup Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke NEnglJMed1995 333 1581 87 临床缓解率 NIH评分降低 4分 504030 TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert PAStrokeStudyGroup Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke NEnglJMed1995 333 1581 87 NINDSrt PA研究 3月 轻微残疾或无残疾 Waldtest p 0 01 31 20 26 39 38 50 32 44 NEJM1995 333 1581 1587 rtPA静脉溶栓组3个月完全或接近完全神经功能恢复者显著高于安慰剂对照组 症状性颅内出血率高于安慰剂组 但3个月死亡率却低于安慰剂组 NEJM1995 333 1581 1587 rt PA组24小时的病人缓解率达47 3个月的NIH评分 1的病人比例为31 均高于安慰剂组 rt PA组显著改善患者3个月的整体神经功能 包括NIHSS BI指数 改良的Ranking量表 Glasgow转归量表 虽然症状性颅内出血6 高于安慰剂组 但3个月脑梗塞的死亡率仅为17 低于安慰剂组 NINDS研究结果小结 NEJM1995 333 1581 1587 NINDS研究结论 rt PA治疗急性缺血性卒中具有良好的早期疗效 长期疗效和安全性 研究结果促使美国FDA批准rtPA为的治疗急性缺血性卒中的唯一溶栓药物 NEJM1995 333 1581 1587 3 4 5小时 发病在3 4 5小时 1 2008年 ECASS 为其提供了直接证据 在821例发病在3 4 5h患者中 rt PA静脉溶栓增加3个月良好预后 强调与3小时内溶栓不同的排除标准 1 NIHSS评分 25分或影像学显示早期大面积脑梗死证据 2 既往卒中同时合并糖尿病 2 2010年溶栓汇总分析为发病后3 4 5h静脉rt PA溶栓能够获益提供了进一步证据 NEnglJMed 2008 Thrombolysiswithalteplase3to4 5hoursafteracuteischemicstroke Lancet 2010 Timetotreatmentwithintravenousalteplaseandoutcomeinstroke anupdatedpooledanalysisofECASS ALTANTIS NINDS andEPITHETtrials 里程碑式研究 ECASS III 821例卒中患者随机分为rtPA 安慰剂组 及标准治疗组 在卒中后3 4 5h分别给予治疗结果 卒中后90天时 在接近功能完全恢复上 治疗组以34 的优势高于安慰剂组 rtPA治疗后颅内出血发生率较高 27 vs17 6 p 0 001 症状性颅内出血率2 4 vs0 2 p 0 008 死亡率两组都很低无显著差异 7 7 vs8 4 p 0 68 52 4 vs45 2 OR 1 34 95 CI1 02 1 76 p 0 04 卒中发作后4 5小时溶栓治疗能改善卒中结局 HackeW etal NEJM 2008 359 1317 29 4 5 6小时 发病在4 5 6小时 1 ECASS ALANTIS A B亚组分析结果以失败告终 2 2010年的溶栓汇总分析 rt PA静脉溶栓对于超过4 5h的患者 其危害超过获益 3 2012年国际卒中研究 IST 3 最大规模的国际RCT研究 6个月无残疾存活率无差异 主要终点事件 6个月生存率高于对照组 但sICH显著增加 次要终点事件 7d内病死率明显增高 但7d 6个月病死率明显降低 Lancet 2004 Associationofoutcomewithearlystroketreatment pooledanalysisiofATLANTIS ECASS andNINDSrt PAstroketrials Lancet 2012 Thebenefitsandharmsofintravenousthrombolysiswithrecombinanttissueplasminogenactivatorwithin6hofacuteischaemicstroke thethirdinternationalstroketrial IST 3 2004年荟萃分析 NINDS ECASS ATLANTIS 中国九五攻关课题 急性缺血性脑卒中6小时内的尿激酶静脉溶栓治疗 第1阶段开放试验初步证实国产尿激酶的安全性 确定了尿激酶使用剂量为100万 150万IU 尿激酶的应用 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 第2阶段为多中心随机 双盲 安慰剂对照试验 将465例发病6h内的急性缺血性脑卒中患者随机分为3组 静脉给予尿激酶 150万IU组155例 100万IU组162例 组和安慰剂组 148例 结果显示6h内采用尿激酶溶栓相对安全 有效 3月后无残轻残率43 47 较对照组增8 14 症状性脑出血 4 vs2 尿激酶的应用 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 年龄18 80岁 发病4 5h以内 rtPA 或6h内 尿激酶 脑功能损害的体征持续存在超过1h 且比较严重 脑CT已排除颅内出血且无早期大面积脑梗死影像学改变 CT低密度灶小于1 3患侧大脑半球 AHAguideline 患者或家属签署知情同意书 静脉溶栓的适应症 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 既往有颅内出血 包括可疑蛛网膜下腔出血 近3个月有头颅外伤史 近3周内有胃肠或泌尿系统出血 近2周内进行过大的外科手术 近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺 近3个月内有脑梗死或心肌梗死史 但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征C 严重心 肝 肾功能不全或严重糖尿病患者 体检发现有活动性出血或外伤 如骨折 的证据 已口服抗凝药INR 1 7 48h内接受过肝素治疗 APTT超出正常范围 血小板计数低于100 x109 L 血糖180mmHg或舒张压 100mmH 妊娠 不合作 静脉溶栓的禁忌症 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 1 对缺血性脑卒中发病3h内 级推荐 A级证据 和3 4 5h 级推荐 B级证据 的患者 应根据适应证严格筛选患者 尽快静脉给予rtPA溶栓治疗 rtPA0 9mg kg 最大剂量为90mg 静脉滴注 其中10 在最初1min内静脉其余持续滴注1h用药期间及用药24h内应严密监护患者 级推荐 A级证据 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐 2 6小时内的急性缺血性脑卒中患者 如不能使用rtPA可考虑给予尿激酶 应根据适应症严格选择患者 使用方法 尿激酶100 150万IU 溶于生理盐水100 200ml 持续静脉滴注30分钟 用药期间应如前述严密监护患者 II级推荐 B级证据 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐 3 可对其他溶栓药物进行研究 不推荐在研究以外使用 级推荐 C级证据 4 发病6h内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者 经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓 级推荐 B级证据 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐 5 发病24小时内由后循环动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者 经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓 III级推荐 C级证据 6 溶栓患者的抗血小板或特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗者 应推迟到溶栓24h后开始 级推荐 B级证据 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐 9 45AM 准备溶栓 患者血压160 90mmHg溶栓前还有什么准备 下一步 17 卒中后血压升高很常见既往高血压病 颅内高压 低氧血症 疼痛或其他刺激 如尿潴留 恶心 以及卒中本身导致的应激因素血压增高的程度与卒中的严重程度显著相关 大部分患者血压在卒中后24小时内自发降低 对于神经症状 体征稳定而无颅内高压及其他严重并发症的患者 其24小时后血压水平基本可反映其病前血压水平 卒中后的血压特点 1 卒中后的血压特点 2 理论上 控制高血压有助于减少脑梗死的出血转化 防止脑水肿形成 脑血管进一步损伤 及卒中早期复发 但可能降低缺血脑组织的灌注压 尤其大 中动脉存在严重狭窄时流行病学研究显示 血压水平与脑卒中预后的关系呈 U 型 即血压过高和过低的卒中患者预后均较差 卒中后的血压特点 3 卒中后低血压很少见 原因有主动脉夹层 呕吐 腹泻 消化道出血导致大量失血等导致血容量减少 以及由于心肌缺血 梗死或心律失常导致的心输出量减少有研究显示卒中后早期血压低于100 70mmHg的患者不良结局风险显著增加 对于未溶栓患者 血压应如何调控 急性期血压管理 Effectsofimmediatebloodpressurereductionondeathandmajordisabilityinpatientswithacuteischemicstroke theCATISrandomizedclinicaltrial JAMAFebruary5 2014Volume311 Number5 单盲 终点双盲的随机临床试验从2009年8月至2013年5月在中国26所医院招募2038位发生急性缺血性脑卒中时48h未溶栓且收缩压升高的患者分组方法 实验组 在随机分配后24h内 降压目标为降低10 25 的收缩压 7天内降压目标为少于140 90mmHg 并在住院期间维持这一水平 对照组 住院期间不经任何抗高血压治疗 主要终点为 14天内的死亡率和重度残疾 改良Rankin量表分 3 或患者在出院 JAMAFebruary5 2014Volume311 Number5 CITAS研究的主要及次要结果 JAMAFebruary5 2014Volume311 Number5 因此 在患者发生急性缺血性脑卒中时 早期强化抗高血压治疗与未经抗高血压治疗对于患者预后并无差异 并不能减少患者在14天内或出院的死亡率和重大残疾 JAMAFebruary5 2014Volume311 Number5 1 准备溶栓者 应使收缩压 180mmHg 舒张压 100mmHg 2 缺血性卒中后24小时内血压升高的患者应谨慎处理 应先处理紧张焦虑 疼痛 恶心呕吐及颅内压增高等情况 血压持续升高 收缩压 200mmHg或舒张压 110mmHg 或伴有严重心功能不全 主动脉夹层 高血压脑病 可予谨慎降压治疗 并严密观察血压变化 必要时可静脉使用短效药物 如拉贝洛尔 尼卡地平等 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐 10 00AM DTN50分钟 复测血压160 90mmHg 可以溶栓2014年8月20日10 00静脉溶栓70Kg 0 9 63mg阿替普酶针6 3mg静脉推注大于1分钟 56 7mg在1小时内输液泵泵入 接下来 应如何监护 质量控制指标 KPI 4 溶栓治疗 静脉溶栓的监护及处理 尽可能将患者收入重症监护病房或卒中单元进行监护定期进行神经功能评估 第1小时内30min1次 以后每小时1次 直至24h 如出现严重头痛 高血压 恶心或呕吐 应立即停用溶栓药物并行脑CT检查 定期检测血压 最初2h内15min1次 随后6h内30min1次 以后每小时1次 直至24h 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐 如收缩压 180mmHg或舒张压 100mmHg 应增加血压检测次数 并给予降压药物 鼻饲管 导尿管及动脉内测压管应延迟安置 给予抗凝药 抗血小板药物前应复查头颅CT 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐 扩容 对一般缺血性卒中患者 目前尚无充分RCT支持扩容升压可改善预后 Cochrane系统评价 纳入18项RCT 显示 脑卒中后期血液稀释疗法有降低肺栓塞和下肢静脉血栓形成的趋势 但对近期或远期病死率及功能结局均无显著影响 1 对一般缺血性脑卒中 不推荐扩容 级推荐 B级证据 2 对于低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死可考虑扩容治疗 但应注意加重脑水肿 心功能衰竭等并发症 此类患者不推荐使用扩血管治疗 级推荐 C级证据 中华神经科杂志 2010 43 2 146 152 暂不扩容 2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐 脑磁共振15 00 溶栓后8小时 患者出现短暂嗜睡 精神状态稍差 NIHSS评分增加到4分 时血压160 90mmHg 急查CT未见出血 1小时后逐渐缓解 CTA 质量控制指标 KPI 5 血管评估 卒中患者入院时45 30 65 存在吞咽困难 有吞咽困难的卒中患者可导致吸入性肺炎 48 有吞咽困难的卒中患者产生营养不良 所有卒中患者在给予饮食前均应评价有无吞咽困难或误吸的危险 2010缺血性卒中诊治指南 质量控制指标 KPI 6 吞咽筛查 洼田饮水试验检查方法 患者端坐 喝下30毫升温开水 观察所需时间喝呛咳情况 1级 能顺利地1次将水咽下2级 分2次以上 能不呛咳地咽下3级 能1次咽下 但有呛咳4级 分2次以上咽下 但有呛咳5级 频繁呛咳 不能全部咽下 经评估 吞咽功能为1级 2010缺血性卒中诊治指南 病因分型 溶栓治疗者 阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用 I级推荐 B级证据 对心源性卒中如何处理 药物选择 溶栓24小后如何处理 二级预防应从急性期就开始实施 何时及如何开展二级预防 房颤相关缺血性卒中早期复发率高 14天内复发率约为8 具体启动时间需权衡获益于出血风险 无统一使用时间 该实验中在发病14天内使用低分子肝素及阿司匹林出血率低 2 7 VS1 8 95 CI0 42 5 46 较安全 作为参考时间 出血风险较高时推迟使用 24小后如何处理 多数伴有房颤的卒中或TIA患者 应在发病14天内启动口服抗凝药物治疗 a类 B级证据 新推荐 若患者出血风险较高 如大面积脑梗死 出血性转化 未予控制的高血压 或出血倾向 可以考虑在14天之后再启动口服抗凝药物治疗 a类 B级证据 新推荐 对房颤的推荐 2014美国二级预防指南 2014美国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 1 无其他明显病因的急性缺血性卒中或TIA患者 建议在发病6个月之内对其进行为期1个月左右的心律监测 以明确是否存在房颤 a类 C级证据 新推荐 2014美国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 30天内新发现11 的阵发性房颤事件 2 伴有阵发性或永久性非瓣膜性房颤患者 维生素K拮抗剂 类 A级证据 阿哌沙班 类 A级证据 和达比加群 类 B级证据 均可用于预防卒中复发 潜在的药物相互作用以及其他临床特征 肾功能 既往INR控制情况 选择适宜的抗凝药物 修订的建议 3 非瓣膜性房颤患者选用利伐沙班预防卒中复发是合理的 a类 B级证据 新推荐 2014美国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 质量控制指标 KPI 7 房颤患者抗凝治疗 关于新型抗凝剂的试验 RELY 达比加群酯VS华发林ROCKET 利伐沙班VS华发林ARISTOTLE 阿哌沙班VS阿司匹林AVERROES 阿哌沙班VS华法林 RandomizedEvaluationofLong TermAnticoagulationTherapyStudyRE LY 达比加群酯VS华法林 RE LY 非劣效性检验设 Open 房颤伴 1危险因素 没有禁忌症 患者来自44国家的951中心 华法林调整INR2 0 3 0N 6000 Dabigatranetexilate110mgBIDN 6000 Dabigatranetexilate150mgBIDN 6000 盲法结果判定 开放 双盲 R 中风或周围血管栓塞 0 50 0 75 1 00 1 25 1 50 Dabigatran110vs 华法林 Dabigatran150vs 华法林 非劣效性 p 值 0 001 0 001 优效性 p 值 0 34 0 001 Margin 1 46 HR 95 CI 华法林更好 Dabigatran更好 Connollyetal NEJM 2009 RR0 40 95 CI 0 27 0 60 p 0 001 sup RE LY 颅内出血 RR0 31 95 CI 0 20 0 47 p 0 001 sup Numberofevents 0 23 0 74 0 30 RRR69 RRR60 Connollyetal NEJM 2009 RE LY结论 与传统的华法林相比 达比加群两种剂量均显示出优势达比加群150mg更有效而达比加群110mg有更好的安全性两种有效剂量各有其优缺点 在临床上对不同特点的患者可做不同的治疗选择 ApixabanVersusAcetylsalicylicAcidtoPreventStrokesstudy AVEROES 阿哌沙班VS阿司匹林 Apixaban5mgBID ASA 81 324mg d AF合并 1危险因素 不适合服用VKA 主要终点 StrokeorSystemicEmbolicEvent SEE 5 600病人 AVERROES设计 2 5mgBID 在选择的病人 R 36个国家 522个中心 双盲 NEnglJMed2011 364 806 817 CumulativeRisk 0 0 0 01 0 03 0 05 0 3 6 9 12 18 21 ASA Apixaban No atRisk ASA Apix 2791 2720 2541 2124 1541 626 329 2809 2761 2567 2127 1523 617 353 Months RR 0 4695 CI 0 33 0 64p 0 001 StrokeorSystemicEmbolicEvent 54 MajorBleeding 与ASA比相似 AVERROES结论 对不适合VKA治疗 相对于ASA apixaban减少卒中 50 并不增加大出血与ASA相比 Apixaban可以很好耐受 尚没有肝毒性的证据对不适合VKA的房颤病人 apixaban有可能降低危险 ApixabanforReductioninStrokeandOtherThromboembolicEventsinAtrialFibrillation ARISTOTLE 阿哌沙班VS华法林 Warfarin targetINR2 3 Apixaban5mgoraltwicedaily 2 5mgBIDinselectedpatients Primaryoutcome strokeorsystemicembolism Hierarchicaltesting non inferiorityforprimaryoutcome superiorityforprimaryoutcome majorbleeding death 随机双盲双模拟 n 18 201 InclusionriskfactorsAge 75yearsPriorstroke TIAorSEHForLVEF 40 DiabetesmellitusHypertension ExclusionMechanicalprostheticvalveSevererenalinsufficiencyNeedforaspirinplusthienopyridine 房颤 至少一个卒中危险因素 ARISTOTLE ARISTOTLE 21 RRR 31 RRR ISTHmajorbleeding Strokeorsystemicembolism MedianTTR66 Apixaban212patients 1 27 peryearWarfarin265patients 1 60 peryearHR0 79 95 CI 0 66 0 95 P 0 011 Apixaban327patients 2 13 peryearWarfarin462patients 3 09 peryearHR0 69 95 CI 0 60 0 80 P 0 001 21 RRR P non inferiority 0 001 31 RRR Granger Alexander MacMurray Wallentin NEJM2011 RivaroxabanOnceDailyOralDirectFactorXaInhibitionComparedWithVitaminKAntagonismforPreventionofStrokeandEmbolismTrialinAtrialFibrillationTrial ROCKETAF 利伐沙班VS华法林 利伐沙班 华法林 主要疗效终点 卒中或非中枢神经系统性的栓塞 目标INR 2 5 范围2 0 3 0 20mgo dCrCl30 49ml min 15mg 房颤病人 随机双盲 双模拟 n 14 000 每月监测 危险因素心衰高血压病年龄 75岁糖尿病或既往卒中 短暂性脑缺血发作或系统性栓塞病史 至少具有2 项风险因素 CrCL 肌酐清除率INR 国际标准化比值 当有10 的入选病例达到了2个风险因素后 该项指标增加为3项 研究设计 主要疗效终点卒中和非中枢神经系统栓塞 达到预设的非劣效性终点 No atrisk 利伐沙班69586211578654684406340724721496634华法林70046327591155424461347825391538655 华法林 HR 95 CI 0 79 0 66 0 96 P 非劣性 0 001 天 事件发生率 利伐沙班 AHA2010 利伐沙班好 华法林好 主要疗效终点显著降低卒中和非中枢神经系统栓塞事件的发生率 安全性分析人群 AHA2010 ITT intentiontotreat 意向治疗分析 主要安全性终点出血事件的发生率相当 EventRatesareper100patient yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation EventRatesareper100patient yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation 主要安全性终点利伐沙班显著降低颅内出血和致死性出血的发生率 利伐沙班组和华法林组不良事件发生率相当 数值为百分比基于安全性集 对房颤患者卒中预防 利伐沙班 有效性利伐沙班疗效显著优于华法林 使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21 安全性出血事件和不良事件发生率与华法林相当利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率 研究结果 4 对应用有VKA的伴有持续性 间断性 永久性房颤患者 推荐INR目标值为2 5 2 0 2 5 I类 A级证据 5 对于缺血性卒中或TIA患者 不推荐联合应用口服抗凝剂 如华法林或新型抗凝药 与抗血小板药物 但若合并临床冠状动脉疾病 特别是急性冠脉综合征或置入冠状动脉支架后 可以考虑联合用药 b类 C级证据 新推荐 对房颤的推荐 2014美国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 伴有房颤的卒中或TIA 对于不能给予口服抗凝药物者推荐阿司匹林 I级推荐 A级证据 加用氯吡格雷对比单独应用阿司匹林可能是合理 IIb级推荐 B级证据 对房颤的推荐 2014美国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 ACTIVEA 氯吡格雷加ASA与单用ASA相比 可显著减少11 的血管事件相对风险 TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2009 360 一级终点 卒中 MI 非中枢神经系统栓塞或血管性死亡 EffectofclopidogreladdedtoaspirininpatientswithatrialfibrillationACTIVEA 氯吡格雷75mg加ASA显著减少所有卒中达28 的相对风险 408 3 3 年 296 2 4 年 安慰剂 累积危险率 0 0 0 05 0 10 0 15 0 1 2 3 4 阿司匹林 氯吡格雷75mg 阿司匹林 HR 0 72 0 62 0 83 p 0 001 3772 3491 3229 2570 1203 3782 3458 3155 2517 1186 高危患者数 ASA C A 年 TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2009 360 出血性卒中的升高无统计学显著意义 TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2009 360 0 27 ACTIVEA的临床启示 对于无法口服华法林 有卒中高危风险的房颤患者在ASA的基础上加用氯吡格雷75mg可以显著减少主要血管事件 与单用ASA相比降低11 的相对风险 p 0 01 氯吡格雷75mg加ASA显著减少28 的卒中相对风险 不论严重程度如何 包括致命性卒中 p 0 001 心梗的相对风险有降低的趋势 RRR为22 0 7 年比0 9 年 p 0 08 非中枢神经系统栓塞或血管性死亡没有差异如同预计 氯吡格雷75mg加ASA与单用ASA相比 可显著增加大出血 2 年比1 3 年 p 0 001 但出血性卒中 0 2 年比0 2 年 或致命性出血 0 3 年比0 2 年 风险没有显著增高 p 0 07 1 2 3 TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2009 360 48小时后脑磁共振 房颤应用华法林出血风险HAS BLED出血危险积分 ESCAFGuidelinesEHJ2010 104 患者华法林出血学风险较高 最后选择服用利伐沙班抗凝 其他二级预防措施 卒中二级预防策略 ASA 抗血小板药 他汀 降压药 Stroke 2007 38 1110 1112 Antiplatelet抗血小板药 Antihypertensive降压药 Statins他汀 A S A 所有的动脉粥样硬化性卒中患者 均应该接受 三大药物 的卒中二级预防策略 抗血小板 降压和他汀的治疗 2020 2 4 次要终点 卒中或TIA 主要终点 致死或非致死卒中 二级预防的里程碑 Statins他汀 2020 2 4 AmarencoP etal Stroke 2009 40 1405 9 SPARCL卒中亚型分析 阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险 不同卒中亚型的再发卒中风险无显著差异 P 0 421 胆固醇水平升高的缺血性脑卒中和TIA患者 应该进行生活方式的干预及药物治疗 建议使用他汀类药物 目标是使LDL C水平降至2 59mmol L 100mg dl 以下或使LDL C下降幅度达到30 40 1A 伴有多种危险因素 冠心病 糖尿病 未戒断的吸烟 代谢综合征 脑动脉粥样硬化病变但无确切的易损斑块或动脉源性栓塞证据或外周动脉疾病之一者 的缺血性卒中和TIA患者 如果LDL C 2 07mmol L 80mg dl 应将LDL C降至2 07mmol L 80mg dl 以下或使LDL C下降幅度 40 1A 中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组 2010中国缺血性卒中 短暂性脑缺血发作二级预防指南 中华神经科杂志2010 43 2 154 160 血脂控制 中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组 2010中国缺血性卒中 短暂性脑缺血发作二级预防指南 中华神经科杂志2010 43 2 154 160 2010中国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中和TIA患者 推荐尽早启动强化他汀治疗 建议目标LDL C40 长期使用他汀药物总体上是安全的 注意肌痛症状及肌酶 肝酶的变化 肝酶 3倍上限 肌酶 5倍上限 应停药观察 老年患者如合并重要脏器功能不全或多种药物联合应用时 应注意配伍并监测不良反应 对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险何获益 建议谨慎使用他汀类药物 IA IIIC IIB 中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组 2010中国缺血性卒中 短暂性脑缺血发作二级预防指南 中华神经科杂志2010 43 2 154 160 IIIC 2010中国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 动脉源性栓塞证据 极高危1组 强化降脂 1 在动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA患者中 若LDL C 100mg dL 有或无其他临床ASCVD证据 推荐接受高强度他汀治疗 以减少卒中和心血管事件 类 B级证据 新推荐 与2013年ACC AHA胆固醇指南一致 2 在动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA患者中 若LDL C 100mg dL 无其他临床ASCVD证据 推荐接受高强度他汀治疗 以减少卒中和心血管事件 类 C级证据 新推荐 与2013ACC AHA胆固醇指南一致 但LDL C 100mg dL时证据水平级别较低 3 缺血性卒中或TIA伴有其他ASCVD患者 需根据2013年ACC AHA血脂指南 采用其他方式干预 包括生活方式改变 饮食和用药建议 类 A级证据 修订的建议 与2013ACC AHA胆固醇指南一致 2014美国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 2013ACC AHA减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南 紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD 风险所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究 RCT 证据或荟萃分析 临床ASCVD定义为 急性冠脉综合征 心肌梗死病史 稳定或不稳定心绞痛 冠脉或其他动脉血运重建 卒中 短暂性脑缺血发作 TIA 或动脉粥样硬化性外周动脉疾病 StoneNJ etal Circulation 2013Nov12 Epubaheadofprint CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 114 否 ASCVD他汀获益组 21岁 心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础 对于那些没有接受降脂药物治疗 不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL C70 189mg dL的40 75岁患者 每4 6年重新估算10年ASCVD风险 新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群 临床ASCVD LDL C 190mg dL 糖尿病1或2型40 75岁 估算10年ASCVD风险 7 5 且年龄40 75岁 否 根据汇总队列公式估算10年ASCVD风险 否 他汀预防ASCVD获益尚不确定 30 50 50 高强度他汀 中强度他汀 LDL C降幅 StoneNJ etal Circulation 2013Nov12 Epubaheadofprint CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 StoneNJ etal Circulation 2013Nov12 Epubaheadofprint 对本患者 给予普通剂量他汀治疗阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg若归因于大动脉粥样硬化应给予高强度他汀治疗阿托伐他汀60 80mg或瑞舒伐他汀20mg 质量控制指标 KPI 8 他汀药物应用比率 ATT2009荟萃分析 阿司匹林显著降低缺血性卒中复发率 Lancet2009 373 1849 60 2009年5月30日 Lancet上发表了ATC2009荟萃分析 共入选16个二级预防试验 17000例高危患者 共统计43000人年数 3306个严重的血管事件 缺血性脑卒中 男性 女性 总计 0 73 0 50 1 06 0 91 0 52 1 57 0 78 0 61 0 99 0 500 751 01 251 5 95 123 45 53 140 176 P 0 04 事件 发生率 年 阿司匹林组安慰剂组 每年事件发生比率阿司匹林 安慰剂 阿司匹林组更佳阿司匹林组更差 Antiplatelet抗血小板药 CAPRIE 预防缺血性事件再发 氯吡格雷比阿司匹林多降低8 7 的相对危险 累积事件发生率 心肌梗死 缺血性卒中或血管性死亡 随访月数 8 7 总计相对风险降低 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 p 0 043 氯吡格雷75mg d n 9 599 CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 2 AntiplateletTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 意向治疗分析 阿司匹林325mg d n 9 586 前瞻性 随机 双盲研究19 185例新发心梗 卒中 外周动脉疾病患者两者安全性相当 除外对阿司匹林耐受性差的患者 累积事件发生率 在氯吡格雷基础上长期加用ASA 预防血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷 DienerH Lancet2004 364 331 337 缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂组明显增加颅内出血 而氯吡格雷组所致颅内出血并发症更少 这里报告的250次ICH事件包括一级终点的128次ICH事件 卒中首次复发 所有颅内出血 事件率 氯吡格雷75mg d 0 130 0 000 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 5 3 ASA EP DP 0 111 0 093 0 074 0 056 0 037 0 019 随机分组后的年数 ASA EP DP 氯吡格雷75mg d NEnglJMed2008 359 结论 SaccoRL DienerHC YusufS etal Aspirinandextended releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke NEnglJMed 2008 359 1238 51 对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者 除少数情况需要抗凝治疗 大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中 TIA复发 A 抗血小板药物的选择以单药治疗为主 氯吡格雷 75mg d 阿司匹林 50 325mg d 都可以做为首选药物 A 有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林 尤其对于高危患者获益更显著 A 不推荐常规应用双重抗血小板药物 但对于有急性冠状动脉疾病 例如不稳定型心绞痛 无Q波心肌梗死 或近期有支架成形术的患者 推荐联合应用氯吡格雷 阿司匹林 A 非心源性缺血性卒中 TIA的抗栓治疗 2010中国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 质量控制指标 KPI 9 10 出入院服用阿司匹林 对于非心源性卒中或者TIA患者 推荐使用抗血小板聚集药物而非口服抗凝药物减少复发风险 I级推荐 A级证据 阿司匹林 50 325mg d 单独 I级推荐 A级证据 或者阿司匹林325mg与双嘧达莫200mg一天两次 I级推荐 B级证据 是预防TIA和卒中复发起始性治疗 二级预防时氯吡格雷 75mg 单独使用代替阿司匹林或者阿司匹林 双嘧达莫复合制剂是合理的选择 IIa级推荐 B级证据 对阿司匹林过敏者也同样适用 抗血小板药物的选择需要依据病人的危险因素 花费 依从性 已知的相关有效性及其他的临床特征 I级推荐 C级证据 2014美国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 非心源性缺血性卒中 TIA的抗栓治疗 5 缺血性小卒中 TIA患者发病24h内 可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗 持续用药90天 b类 B级证据 新推荐 2014美国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 非心源性缺血性卒中 TIA的抗栓治疗 CHANCE研究 阿司匹林75mg d 氯吡格雷单药治疗期 首剂 氯吡格雷300mg 小卒中 TIA R 氯吡格雷 阿司匹林 第1天 第21天 3个月 主要疗效终点 缺血或出血性卒中次要疗效终点 卒中 心肌梗死 血管性死亡复合终点主要安全性终点 中重度出血事件 氯吡格雷75mg d 首剂 阿司匹林75 300mg 实际双抗治疗期 n 5170 多中心 中国114个医疗中心 双盲 随机安慰剂对照研究 根据GUSTO出血标准分类 次要终点卒中 心肌梗死或心血管源性死亡缺血性卒中出血性卒中心肌梗死心血管源性死亡全因死亡TIA 双抗组缺血性卒中及卒中 心肌梗死或心血管源性死亡复合终点风险较阿司匹林显著降低 但全因死亡和血管性死亡无差异 安全性终点结果 安全性终点出血大出血中等程度出血轻度出血任意出血 两组大出血发生率均为0 2 双抗组轻度出血及任意出血多于阿司匹林 但无统计学差异 6 小卒中及TIA后数日或数年后使用阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板药物并持续应用2 3年与两者单用相比出血风险增加 不建议作为常规的长期二级预防药物使用 类 A级 2014美国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 非心源性缺血性卒中 TIA的抗栓治疗 腔隙性脑梗塞患者使用阿司匹林 氯吡格雷不优于单用阿司匹林 SPS3研究 研究设计 双盲 多中心 3020名患者 近期经MRI诊断症状性腔隙性脑梗塞 随访3 4年 随机分为阿司匹林325mg d 氯吡格雷或阿司匹林325mg d 安慰剂组 一级终点 复发性卒中 包括缺血性卒中和颅内