急性髓系细胞白血病.doc

急性髓系细胞白血病（AML-M3）【概述】19861988年全国白血病发病情况调查显示，我国白血病的发病率为2.76/105，其中急性髓细胞白血病(Acutemyeloblasticleukemia,AML)年发病率最高，达1.62/105（美国为2.25/105），约占所有白血病的58.7%，与急性淋巴细胞白血病(AcuteLymphocyticLeukemia,ALL)不同的是AML以成人多见（成人急性白血病中ALL占20%，AML占80%），其发病率随年龄增长渐次上升，20岁以下的年轻患者仅占全部AML的5%，一般过40岁后发病呈指数增加，而50%以上的AML年龄60岁，中位发病年龄为6065岁。两性发病率相比，则男性比女性略高。我国调查资料也证实AML的发病率高峰在6069岁，50岁以前两性发病率基本相似，至老年期男性发病率明显高于女性。【临床表现】一、贫血如苍白、无力、心悸、气短等，老年病人贫血更为多见。少数病例可在确诊前数月至数年先出现难治性贫血（refractoryanemia，RA），以后再逐渐发展成AML（但绝少发展为ALL）。发生贫血的原因有：由于正常造血干细胞因白血病克隆增殖而受抑，红系祖细胞对红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的反应性降低，骨髓微环境破坏，使红细胞生成减少；出现无效红细胞生成；合并明显或隐性溶血，红细胞寿命缩短；合并急、慢性失血，或脾功能亢进等。二、发热和感染发热是初诊尤其是化疗骨髓抑制期患者的常见症状，其原因主要是感染，感染可发生在体表、体内任何部位。中性粒细胞减少伴功能缺陷，化疗和皮质激素的应用使机体免疫功能下降，皮肤、黏膜（口腔、胃肠道等）出血、溃疡导致屏障破坏是引起感染的主要因素。三、出血约60%的初诊AML有不同程度的出血，皮肤黏膜（鼻、口腔及牙龈）出血最常见，眼底、球结膜出血较易见，女性可有月经增多，血尿较少见，但镜下血尿不易被发现，严重的胃肠、呼吸道和颅内出血虽不多见却常是致死的原因。急性白血病出血的机制比较复杂：骨髓衰竭导致血小板减少最重要的原因。通常血小板 2010 /L时多伴高危出血倾向，若合并全身感染或严重贫血时更可加重出血；化疗、细菌内毒素和白血病细胞浸润损伤血管内皮以及凝血障碍都是引起出血的原因。 AML-M3亚型（急性早幼粒细胞白血病）的出血比ALL和AML其他亚型更严重而多见，其明显出血往往与血小板减少的程度不相适应，这是因为白血病细胞破坏（尤其在化疗开始后），大量促凝物质和组织因子释放，可使50%75%的M3病例发生弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）伴原发纤维蛋白溶解（fitrinolysis），偶尔DIC也出现于其它亚型如M5（急性单核细胞白血病）。 四、 白血病浸润表现 AML髓外浸润可发生在本病各亚型，但以M5和M4（急性粒单核细胞白血病）为较频见。 1、 皮肤浸润 以M5和M4型多见。外观呈斑丘疹、结节状或肿块，色泽紫红，可多发而布及全身或少数几个散布于体表，且对放疗敏感。偶尔也有在血象、骨髓象出现白血病改变前皮肤浸润先被发现。与AML相关的良性皮肤损害还有多形性红斑、S综合征、脓疮病、坏疽病等，籍皮肤活检可资鉴别。 2、 眼部改变 AML视网膜、脉络膜浸润比ALL少见，可合并出血或引致失明，眼底浸润往往提示合并CNS受累。 3、 口腔牙龈改变 25%50%的M5和M4患者可因白血病浸润出现牙龈增生，严重者牙龈肿胀如海绵状，表面破溃出血，但AML其他亚型牙龈增生少见。口鼻黏膜、扁桃体或舌体浸润则较不多见。 4、 肝、脾、淋巴结肿大 见于约40%的病例（M5型较多见），与ALL相比其发生率较低，肿大的程度也较轻（肝脾通常肋下刚触及至肋下10010/L。部分患者白细胞数可正常，少数病人（常为M3型或老年病例）白细胞数90%（非红系细胞nonerythroidcells，NEC）。原始细胞3%以上为过氧化物酶阳性。可有奥尔小体。早幼粒细胞很少，中幼粒细胞以下阶段不见或罕见，单核系细胞（非红系细胞），单核细胞的。易见含奥尔小体或8；21染色体易位的病例，其胞浆丰富并有颗粒，这种细胞应与早幼粒细胞相鉴别。FAB：M3颗粒增多的早幼粒细胞白血病（hypergranularpromyelocyticleukeia）。骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主（的30%），其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的异常颗粒，多数奥尔小体呈束状，称为束状细胞（faggotcell），易发生播散性血管内凝血（DIC），与第15号17号染色体易位t(15;17)。可分为二型：M3a粗颗粒型：嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚或融合。易见柴束状奥尔小体。M3b细颗粒型：嗜苯胺蓝颗粒密集而细小，为M3的变种(variantM3)FAB：M4急性粒-单核细胞白血病（acutemyelomonocyticleukemia）。急性单是粒细胞和单核细胞系两系分化所致。骨髓中原粒和早幼粒细胞增生为主，其中原粒细胞NEC的30%而80%。原始、幼稚和成熟单核细胞NEC的20%。按粒细胞和单核细胞系形态不同，可包括下列4中类型：M4a骨髓中原+早为主（原始细胞NEC的30%）。单核系细胞NEC的20%。M4b骨髓中的原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞20%（非红系细胞）。M4c骨髓中的原始细胞：既具有粒细胞系又具有单核细胞系特征的细胞30%。M4Eo骨髓细胞除上述特点外，特异性嗜酸颗粒粗大而圆，着色较深的嗜酸粒细胞5-NEC的80%。分以下二型：M5a未分化型：骨髓全部单核系细胞中原单核细胞NEC的30%。M5b部分分化型：骨髓全部单核系细胞中原单核细胞NEC的30%。FAB：M6红白血病（axuteerythroleukemia）。骨髓中红系50%，且常有形态学异常，骨髓非红系细胞中原粒细胞（或原始+幼单核细胞）30%；若血片中原粒（或原单）细胞5%，骨髓非红系细胞中原粒细胞（或原始+幼单核细胞）20%也可诊断。FAB：M7急性巨核细胞白血病（acutemegakaryocyticleukemia）。1、外周血有小原巨核细胞，过氧化物酶与苏丹黑B均呈阴性反应，电镜细胞化学血小板过氧化物酶呈阳性反应。2、骨髓中原巨核细胞30%，呈多形性，似小淋巴细胞，有1-3个核仁。胞浆颗粒为（+）（-），有嗜碱性细胞突起（bleb）,有血小板生成像，显示巨核细胞的分化。外周血可见血小板片段（fragment）。3、原巨核有电镜或单克隆抗体证实。（PPO或/和GPIIb/IIIa阳性细胞）10%，MPO阳性细胞5%。4、 骨髓网状纤维（reticular）增加，细胞少，往往干抽，活检有原始和巨核细胞增多 。 Mo急性未分化型白血病（acute undifferentiated leukemia ,AUL）或称急性干细胞型白血病（acute stem cell leukemia, ASL），约占急性白血病的510%。有些中外学者建议称为Mo。其特点是原始细胞缺乏任何特异性标志（标志阳性细胞10010/L）,原始细胞百分率高，合并明显的髓外和CNS浸润，这些因素既不利于获取CR，即便获得缓解也容易复发，有碍于延长生存。3、缓解为获得良好的远期疗效，诱导化疗开始后应争取使患者在12疗程内迅速达到CR，治疗2疗程才逐渐达到CR的患者，长期无病生存率（DFS）可能明显降低。4、细胞遗传学改变与其他因素相比，染色体核型异常可能是最重要和独立的预后因素。正常核型预后较好，但利用分子学技术可在部分正常核型患者中发现分子学改变（白血病融合基因），并具预后意义。5、其他不良预后因素患者的一般情况差，伴严重贫血和血小板减少，合并慢性肾病、肝病或糖尿病，低白蛋白或低纤维蛋白血症，白血病细胞标记指数降低，血清碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶（LDH）升高等。【治疗】一、白血病疗效的改善起自20世纪60年代末。自那时以来，由于肿瘤治疗新药的不断发现，人们藉助于细胞生物学和药物效应、代射动力学等学科的发展，逐步探索出一套以联合用药、大剂量、早期强化为主要策略的治疗方法，为大量杀灭恶性细胞提供了有效手段。对克服化疗后骨髓抑制毒性，缩短粒细胞减少期，防治感染、出血并发症，降低骨髓抑制期死亡率，以及强化疗的顺利实施也发挥了良好的保障作用。以上措施，使急性白血病的近、远期疗效获得显著提高。目前儿童和60岁以下的成人AML的CR率均为60%85%，5年DFS儿童为50%,成人为30%40%，约25%45%的病例可单靠中药治疗达到治愈。1、诱导缓解治疗至今，蒽环类药物（主要是柔红霉素，DNR）加阿糖胞苷（AraC），即DA37是国际最通用的AML诱导缓解方案。一般用法为DNR4560mg/m2X3天，AraC100200mg/m27天，报道CR率6085。我国AML诱导缓解治疗常用三尖杉酯类生物碱，如三尖杉酯碱（harringtonine，HT）和高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）。大、中计量（HD，ID）AraC（0.53g/m2，ql2h612次）联合蒽环类诱导治疗AML达到的CR率并不比DA标准方案高，且有严重的神经、胃肠和其他毒性，老年患者死亡率更高，但对年轻患者可延长缓解期，提高5年DFS和总生存率。不过，HD、IDAraC目前尚不是普遍认同的AML诱导治疗方案。2、缓解后治疗缓解后治疗的目的是争取在产生肿瘤化疗耐药之前，消灭体内残留白血病细胞，以减少复发，延长生存，甚至达到治愈。因此本治疗阶段的治疗关键应该是开始要早（诱导缓解后立即开始），剂量强度应不诱导化疗更大，或者还要加用患者于诱导化疗期未用过的药物。维持治疗是否有延长AML缓解生存的作用，目前尚无最终定论，但多数作者认为缓解后经足够强烈的巩固、强化治疗46疗程之后再给或不给维持治疗，两者的缓解生存率并无差别。应当说明，至今为止，高效低毒的缓解后治疗方案还有待探索。二、急性早幼粒细胞白血病的治疗按FAB分型急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia,APL）又称AML-M3型。其典型特征有：骨髓形态为胞浆含粗大颗粒和Auer小体（也有微颗粒变异型）的异常早幼粒细胞增生；临床常有严重出血，且易合并DIC和纤维蛋白溶解；90%的患者显示特异性染色体异位t(15:17)；化疗敏感（化疗耐药发生率小于5%）,缓解生存期长，但早期死亡率高。1986年我国上海血液学研究所首先应用全反式维甲酸（all-transretinoidacid，ATRA）治疗APL获得成功，一时成为国内外首选取的APL诱导缓解治疗药物。ATRA治疗的一般副反应有口唇、皮肤黏膜干燥，脱屑，阴囊皮炎，鼻塞，头痛、恶心呕吐，腹泻，骨关节痛及肝功能异常等。严重副反应主要是维甲酸综合征（RAS），见服ATRA后228天，主要表现为发热，吸困难，肺间质浸润，心包胸膜渗出，水潴留，肾损害和心衰等，如不早期识别并给予皮质激素治疗，患者将死于进行性缺氧和多器官衰竭。严重者则当停用ATRA治疗。与ATRA相关的其他副反应还有颅高压综合征、高组织胺血症等。1989年，我国西安国医血液病防治中心开始选用太白山系列中草药治疗APL获得成功，现已经成为被国内外医疗界所推崇。由于是纯中药，经过合理配伍、精心炮制，在治疗上并无副作用，但作用显效稍缓。三、难治和复发AML的治疗难治（refractory）和复发（relapsed）AML对再治疗的耐药程度和治疗反应是各不相同的，并取决于疾病本身的异质性、复发的性质、时机和次数，尤其是初次缓解（）的长短。为区分高度耐药的难治病例与一般复发病例，四项标准最为通用，即：标准方案诱导化疗2疗程不缓解；CRI后6个月内复发；CRI6个月后复发，且原诱导方案再治无效；二次和多次复发。为克服临床耐药，难治和复发AML的治疗选择是：采用中药（植物药材）个性化治疗，使用与一线治疗无交叉耐药的其他药物组成的新方案；使用HD、IDAraC;应用耐药逆转剂；采取造血干细胞移植。骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合症（ myelodysplastic syndrome, MDS）是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾患，主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病，临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化。其具体临床表现为贫血，可伴有感染或出血，部分病人可无症状。部分患者可有肝，脾，淋巴结轻度肿大，少数患者可有胸骨压痛，肋骨或四肢关节痛。血象可呈全血细胞减少，或任何一系及二系血细胞减少。 1982年由FAB协作组建议确立病名，并将MDS分为五型：难治性贫血；难治性贫血伴环状铁粒幼细胞增多；难治性贫血伴原始细胞增多，转变中的难治性贫血伴原始细胞增多；慢性粒单核细胞白血病。 MDS发病率约10/10万12/10万人口，多累及中老年人，50岁以上的病例占5070，男女之比为2：1。MDS30%60%转化为白血病。其死亡原因除白血病之外，多数由于感染，出血，尤其是颅内出血。 MDS属中医“虚热”，“血症”，“内伤发热”，“瘀症”范畴。 【病因】 MDS的病因尚不明确，推测是由于生物，化学，或物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。业已公认，诱变剂如病毒，某些药物（如化疗药），辐射（放疗），工业反应剂（如苯，聚乙烯）以及环境污染等的可致癌作用，诱变剂可引起染色体的重排或基因重排，也可能只引起基因表达的改变导致MDS MDS和急性白血病一样，是由一个异常的造血干细胞衍生的恶性克隆发展起来的“克隆性疾病”。主要累及髓系细胞，使骨髓粒，红及巨三系细胞无效病态造血，其凋亡细胞数量明显增加。 【分型】 MDS分为原发性与继发性 【临床表现】 症状 MDS通常起病缓慢，少数起病急剧。一般从发病开始转化为白血病，在一年之内约由50以上。贫血患者占90。常为中度贫血，表现为面色苍白，头晕乏力，活动后心悸气短等。发热占50%，其中原因不明性发热占1015，感染部位以呼吸道，肛门周围和泌尿系为多。出血占20，常见于呼吸道，消化道，也由颅内出血者，早期的出血症状较轻，多为皮肤粘膜出血，牙龈出血或鼻衄，女性患者可有月经过多。晚期出血趋势加重， 脑出血成为患者死亡的主要原因之一。 体症 一般无特殊体征，仅少数病例有肝，脾，淋巴结肿大，脾脏肿大者常为中，轻度。晚期可有胸骨压痛。 常见并发症 感染：急性白血病 MDS中RA,RAS型演变为急性髓细胞白血病的发生率约为13，此组病例生存期达50个月；MDS中RAEB与CMML组中则有3540演变为急性髓细胞白血病，中位生存期仅1416个月，RAEB-T演变位急性白血病，中位生存期为三个月。 出血： 约 20的MDS患者有出血表现，常见于皮肤，呼吸道，消化道等，也有颅内出血者。 实验室检查一、血象外周血全血细胞减少，其程度依不同分型而异。如难治性贫血（RA）以贫血为主，难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB）或转变中的RAEB（RAEBT）则常有明显的全血细胞减少。二、骨髓象大多数患者骨髓增生明显或极度活跃，少数增生正常或减低。细胞形态异常反映了MDS的病态造血。红系各阶段幼稚细胞常伴类巨幼样变，核浆成熟失衡，红细胞体积大或呈卵圆形，有嗜碱点彩、核碎裂和Howell-Jolly小体。RAS能检出环形铁粒幼细胞。粒系在RAEB和RAEBT均可见原始细胞比例高于正常。粒细胞浆内颗粒粗大或减少，核分叶过多或过少，出现Pelger-Huët 畸形。部分胞浆内出现Auer小体。巨核细胞在数和质方面均可有异常，多数巨核细胞增多。检出小巨核细胞是MDS的支持诊断指标之一。血小板体积大，颗粒少。骨髓活检在MDS已广泛应用，不仅提供诊断依据，还有助于预测预后。骨髓病理切片中各系病态造血更加明显，特别是粒系。若发现35个以上原粒与早粒聚集成簇，位于小梁间区或小梁旁区，即所谓“幼稚前体细胞异常定位”（abnormal localization of immature precursor,ALIP)，是MDS骨髓组织的病理学特征。凡ALIP阳性者，其向急性白血病转化可能性大，早期死亡率高。反之，则预后较好。【诊断标准】 1、临床表现 以贫血症状为主，可兼有发热或出血。 2、血象 全细胞减少，或任一，二系细胞减少，可有巨大红细胞，巨大血小板，有核红细胞等病态造血表现 3、骨髓象 有三系或二系，或任一系血细胞的病态造血，或是淋巴样小巨核细胞 4、除外其他伴有病态造血的疾病。 5、法美英（ FAB）协作组将MDS分为五型。 【常规治疗】 目前临床上一般是在西医明确诊断的基础上进行辨证治疗。 MDS-RA,RAS两型多见气血两虚，气阴两虚，脾肾阳虚；RAEB则多见肝肾阴虚；RAEB-T型则多将见于痰瘀互阻瘀血证候。所以治疗应按不同的临床表现和不同的阶段进行。 MDS由于分期不同，治疗上应随患者的病情采用相应的不同的治疗对策。RA,RAS以贫血为主症，此时采用药物刺激骨髓造血为主，兼以诱导分化剂治疗；RAEB患者以小剂量化疗或加诱导分化剂治疗；而容易转化为急性白血病的RAEB-T应采用类似急性白血病的常规联合化疗为主的治疗。 刺激素造血剂 适用于 RA,RAS型。 1、康力龙 68mg/d，分次服用，疗程至少3个月，最长可服一年以上。部分患者肝功能会受损，可合并使用联苯双酯。若因肝功能受损多次停药者，可改用丙酸睾丸酮肌内注射，每日50100mg，连续治疗半年以上方可判断疗效。 2、泼尼松 3040mg/d,分次服用，适用于MDS合并溶血。 诱导分化剂 1、维甲酸类 （1） 全反式维甲酸：3060，分3次口服，疗程应在3个月以上，对RA较好， （2）顺式维甲酸： （3）分3次口服，疗程至少3个月。 2、主要副作用为口唇干燥，皮肤过度角化，关结肌肉疼痛，肝功能伤害。为可逆性改变，与剂量相关。 3、联合化疗，对年龄小于 60岁，白细胞计数偏高的高维MDS患者，可采用联合化疗。可先用急性髓细胞性白血病（AML）化疗方案. MDS患者绝大多数表现为血象二系或全细胞减少，对化疗耐受性差约3/1病例死于骨髓衰竭有关的并发症，1/2转变为急性白血比病，应根据MDS患者的分型，血象，年龄，一般状况，骨髓幼稚细胞数等进行个体化治疗。 低危MDS：低危MDS主要包括RA及RAS.骨髓幼稚细胞0.03,可采取以诱导分化加骨髓造血为主的治疗方案 。 高危 MDS:高危MDS主要包括RAEB,RAEB-T,CMML.年龄小于45岁，可采取以联合化疗加骨髓移植或外周造血干细胞移植为主的治疗方案， 骨髓移植 若患者年龄小于 30岁，化疗能取得缓解，无骨髓纤维化，且有HLA配型相合得供髓源（最好是同胞兄弟姐妹）则可选择做骨髓移植，目前多采用外血干细胞移植来代替骨髓造血干细胞移植。 骨髓增生异常综合征中医治疗主要在于中医的“瘀证”范畴上，一些中草药在此方面显现了很大的作用。 【预后与转归】 MDS是一组后天异质性造血细胞发育异常的疾病。部分病人可以转化为急性白血病 。MDS的预后，与年龄和体征，FAB分型，外周血象和骨髓象，染色体异常有关。年龄和体征与预后：本病好发 于中年已上，老年人患MDS的预后比中年人差，MDS患者有严重贫血，广泛出血，肝脾明显肿大者疗效也不佳。 FAB分型与预后：MDS的FAB分型对预后有很大的意义。如果MDS患者进行性全血细胞减少，提示病情恶化，多数病人预后不良，一般低危组（RA,RAS）患者的生存期长于高危组，RA和RAS二型，发展成为白血病的的比例较低，中数生存期也较长。（RA RAEB,REEB-T或CMML这三型的发生率较高），中数生存期较短。 外周血象和骨髓象与预后；在 MDS-RA.RAS患者中，外周血中可见到有核红细胞，假性pelger-Huet异常，淋巴样的小巨核细胞等，同时伴有原始及幼稚细胞的比例增多。这重情况易转化为白血病。MDS患者血象中出现原始细胞或骨髓中原始细胞=0.05，均提示预后不良。 在 RAEB-T亚型中，血象骨髓象中原幼细胞内AUER小体阳性的患者完全缓解率比AUER小体阴性的患者要高，生存期也较长。 染色体异常与预后： MDS是多能造血干细胞的异常，从异常干细胞产生的病态血细胞都是克隆的，伴有染色体核型异常的MDS患者，中数生存期都较短，特别是有复杂染色体异常的，预后更差。 MDS的转归不外三种情况：好转，缓解，恶化。转归倾向的关键，在于体质的强弱，脾肾的盛衰，肝气的调达。一帮般在RA,RAS二型中，如果体质素虚，虚损不重脾肾未衰，情志畅达，通过调理，脏腑间的病理性乘侮现象，逐渐转变为生理性生克制化关系，各种症状逐步缓解，渐归稳定，甚至好转，MDS属痼疾难证其好转过程是很长的，中医的治疗和防护当以年月计，切不可稍好转，贸然停止调治，导致复发。 【难点与对策】 普遍认为 MDS的本质是一种造血细胞逐步由正常至间变，进而向白血病转化并同时伴有形态学改变（病态造血)和造血功能异常(无效造血)的疾病，即良性，间变和恶性造血克隆在MDS共存。病因，病机，转白规律乃致诊断和治疗等一系列问题都是难点。 难点之一： MDS的诊断 由于临床表现的复杂性（如病态造血可有可无），形态学技术的局限性，临床医师对 MDS的认识缺乏正确性，临床MDS的误诊，漏诊不鲜见。这是当前亟待解决的难点。为此，在以下方面应加强和努力。 1、保证 MDS诊断的可靠性. 2、注意鉴别诊断， MDS的排除诊断应包括有关溶血性贫血，再生障碍性贫血恶性肿瘤，肝病，肾病，免疫系统疾病及结核病的检查。 难点之二：对 MDS却乏有效的治疗方法 如何减少或延缓 MDS病人向急性白血病转化是治疗的一大难点。目前对不同类型的MDS，采用相应的不同治疗对策 MDS有三种转规;好转，缠绵，恶化，转规顷向的关键，在于是否坚持合理科学的治疗。体质的强弱，脾肾的盛衰，肝气的调达。因此，对于各型MDS的治疗应采用综合或中西医结合的措施治疗，具体包括：西医刺激骨髓造血（RA,RAS型）诱导分化(RA,RAA,RA