抗动脉粥样硬化类药物.doc

第27章 抗动脉粥样硬化药主要发生在大中等动脉：冠状动脉、脑动脉、主动脉形成脂质条纹，斑块，管腔狭窄，阻塞表现：内 膜 增 厚脂 质 沉 着纤维组织增生最终：心肌，脑组织等供血不足，出血病因不明：l 脂质代谢紊乱l 高血压l 肥胖l 糖尿病l 氧自由基，血小板功能亢进等有关第一节 调血脂药血脂 血浆或血清中含的脂质：胆固醇（CH）、包括胆固醇酯（CE），甘油三酯（TG），磷脂（PL）等。总胆固醇（TC）：胆固醇酯、游离胆固醇两者相加脂蛋白：血脂与载酯蛋白(apo)结合的产物溶于血浆进行转运与代谢脂蛋白分为：l 乳糜微粒（CM）l 极低密度脂蛋白（VLDL）l 中间密度脂蛋白（IDL）l 低密度脂蛋白（LDL）l 高密度脂蛋白（HDL）高脂蛋白血症：VLDL、IDL、LDL、apoB、血浆浓度高于正常值者易致动脉粥样硬化高脂蛋白血症HDL,apoA浓度低于正常高脂蛋白血症可分为6型分型脂蛋白变化血脂变化CM TG TCaLDL TCIIbVLDL及LDLTG TCIIIIDL TG TCIVVLDL TGVCM及VLDLTG TC 使LDL、VLDL、TC、TG、apoB降低 HDL,apoA升高的药物 有抗动脉粥样硬化作用 食用低热卡，低脂肪，低胆固醇类食品， 加强患者锻炼，克服吸烟等不良习惯可预防。一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA）l 美伐他汀 mevastatinl 乐伐他汀 lovastatinl 普伐他汀 pravastatinl 塞伐他汀 simvastatin药理作用： 有良好的调血脂作用 能明显降低血浆TC与LDL-C 口服2080mg四周后 TG,LDL-C分别降低1729%，2440% TG降低25% HDL-C升高1013% VLDL也降低 有量效关系。动物实验：能抑制实验性动脉粥样硬化的发生、减轻实验性心肌缺血作用机制： 能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶(HMG-CoA还原酶) 见图胆固醇合成过程2CH3-CO-COA 硫解酶CH3-CO-CH2-CO-COA（乙酰乙酰辅酶A） HMG CoA合成酶 CH3COOH-CH2-C-CH2-CO-COA（羟甲基戊二酰辅酶A）HMG CoA OH HMG CoA还原酶 CH3COOH-CH2-C-CH2-CHOH （甲羟戊酸） OH胆固醇 最终：使内源性的CH不能合成 肝内CH降低 肝细胞膜LDL受体数量，活性 血浆中LDL,IDL大量摄入肝脏排入肠腔 血浆LDL-C，IDL-C 同时肝脏CH的减少 VLDL的合成及释放减少 如与胆汁酸结合树脂使用，效果更佳临床应用：首选药物 原发型胆固醇血症 杂合子家族性高胆固醇血症 型高脂蛋白血症 糖尿病性，肾性高脂血症 对纯合子家族性高胆固醇血症和LDL-C的降低效果差不良反应： 乐伐他汀在某些经济发达国家大量应用。一般耐受良好。无严重不良反应。 有时出现恶心，腹痛，胃酸过多，便泌，腹泻，等。 有皮疹等过敏反应者应停药 约2%的患者出现肝功能或肾功能异常 应定期监测，持续不能恢复者停药 大剂量可引起白内障。二、胆汁酸结合树脂： 消胆胺（考来烯胺 cholestyramine） 降胆宁（考来替泊 colestipol） 二者的作用，应用，不良反应基本相同。碱性阴离子交换树脂： 不溶于水、不易被消化酶破坏药理作用： 能显著的降低血浆TC和LDL-C(LDL-胆固醇)，轻度增高HDL浓度 口服在肠道不被消化道吸收 能与胆汁酸牢固结合，随粪便排出体外。结果： 1胆汁酸失去活性，影响脂类（包括CH）的吸收 2阻断胆汁酸在肠道的吸收 3肝中胆汁酸减少 使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶-7-羟化酶更多处于激活状态 肝中胆固醇向胆汁酸转化加强结果： 1肝中胆固醇水平降低 肝细胞表面LDL受体数量升高 血浆LDL向肝中转移 血浆LDL-C和TC 2羟甲基戊二酰辅酶A还原酶活性升高（肝脏胆固醇合成的限速酶） 但不能完全补偿CH的减少 加上此酶的抑制剂，可有协同作用临床应用：l 适用于a型高脂血症。l 47天生效，2周内达最大效应l 使血浆LDL,TC浓度明显降低l 用一般剂量能分别降低2545%，2025%临床冠心病预防跟踪观察：l 3806名男性，口服消胆胺7.4年l 与对照组比较l 非致死心肌梗塞减少19%l 并认为TC下降1%l 冠心病的危险可减少2%l 对纯合子家族性高血脂症，本类药物无效。因为患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能。不良反应：l 本药有一定的刺激性，和特殊的臭味l 常有恶心，腹胀，便泌，食欲减退l 长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏三、烟酸 nicotinic acid药理作用：l 大剂量能降低血浆TG及VLDLl 14日生效l TG可降2080%l 其与血浆原来VLDL水平有关，高降多，低降少l LDL-C的作用慢弱l 57日生效，35周达最大效应l 降10%15%l 本品还能使HDL-C浓度升高，胞内cAMP升高l 抑制血小板，扩张血管作用原理：仍在争议中、与其原维生素（B5、PP）无关、转化为烟酸胺后无效目前认为： 烟酸抑制脂肪酶 脂肪组织中的TG不易分解放出游离脂肪酸 血液中游离脂肪酸 肝合成TG原料不足 VLDL的合成，释放临床应用： 广谱调血脂药，对多种高脂蛋白血症均有一定效应。l b和型最好l 适用于混合型高脂血症l 高TG血症l 低HDL血症l 能减少冠心病的发作l 降低死亡率l 与消胆胺等合用可提高效应不良反应： a有皮肤潮红，瘙痒等，与阿司匹林合用，可减轻 b胃肠道刺激症状 如恶心，呕吐，腹泻，可诱发或加重消化性溃疡四、苯氧酸类 氯贝特（clofibrate氯贝丁酯，安妥明atromid-s）不良反应多，严重。 吉非贝齐semfibrozil药效强，毒性低 苯扎贝特benzafibrate 非诺贝特fenofibrate 环丙贝特ciprofibrate药理作用： 1能明显降低血浆TG、VLDL、IDL的含量。 2使血浆的HDL升高。 3对单纯高甘油三酯血症的LDL无影响。 4对单纯高胆固醇血症的LDL下降15%。 5抗血小板聚集，抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性作用。临床应用： 1用于以血浆TG，VLDL及IDL升高为主的IIb、III、IV型高脂血症。 2用于消退黄色瘤 3对HDL-C下降的轻度高胆固醇血症也有效。不良反应： 轻度的腹痛、腹泻、恶心 偶有皮疹、脱发、视物模糊，血象及肝功能异常。第二节 抗氧化剂 80年代末，大量资料证实和支持氧化修饰的LDL有细胞毒性，损伤血管内皮 促进血小板白细胞黏附，分泌生长因子等物质 造成平滑肌细胞移行，过度生长 导致动脉粥样硬化 维生素C,E有抗氧化作用，实验表明有抗动粥作用 氧自由基可使血管内皮损伤 对LDL进行氧化修饰 所以抗氧化剂可防止动脉粥样硬化 普罗布考 probucol(丙丁酚)药理作用：1调血脂作用 每日用0,75-1.0g，48周 TG25% LDL-下降1015% HDL-C下降30% 杂合子，纯合子家族性高胆固醇血症都有效2 抗动脉粥样硬化作用 先天性高脂血症兔实验表明 能阻滞动脉粥样硬化形成 促使动脉粥样硬化消退作用机制： 普罗布考的降脂作用较弱 抗动脉粥样硬化作用较强 丙丁酚即为脂溶性抗氧化剂 能防止各种脂蛋白氧化变性 防止LDL氧化修饰 阻断血管内皮细胞损伤 所以普罗布考的抗动粥应归根于其抗氧化作用临床应用： 杂合子，纯合子家族性高胆固醇血症 家族性高胆固醇血症 糖尿病，肾病所致高胆固醇血症不良反应： 10%病人有腹泻，腹胀，腹痛，恶心。第三节 多烯脂肪酸类 是有2个或2个以上不饱和键结构