一型糖尿病发病机制PPT课件.ppt

一型糖尿病 2020 2 5 1 型糖尿病的发病机制 正常胰岛有巨大的储备功能 只有胰岛细胞破坏耗竭80 90 临床才出现糖尿病症状目前认为 1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的 以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病 2020 2 5 2 1型糖尿病 1 免疫介导糖尿病标志有 胰岛细胞自身抗体 ICA 胰岛素自身抗体 IAA 谷氨脱羧酶自身抗体 GAD65 酪氨酸磷酸酶IA 2和IA 2 自身抗体 2020 2 5 3 1型糖尿病 2 成人迟发自身免疫性糖尿病 LADA 起病年龄15岁以上 发病6个月内无酮症发生 发病时非肥胖 胰岛B细胞自身抗体 GAD ICA和 或IAA 阳性 具有1型糖尿病易感基因3 特发性糖尿病呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现 有胰岛素缺乏 但始终无自身免疫的证据 遗传性强 与HLA无关联 2020 2 5 4 遗传家族性 ICA阳性的亲属IAA水平与1型糖尿病的发生率相关 ICA阳性 IAA的阳性率明显高于ICA阴性的人群多种抗体联合检测可大大增加对1型糖尿病的预测价值 1型糖尿病一级亲属同时检测GAD Ab ICA和IAA 两种抗体同时阳性者 发生1型糖尿病的危险性3年内为39 5年内为68 三种抗体阳性者 5年内发生1型糖尿病的危险性估计高达100 2020 2 5 5 遗传家族性 如前所述 对1型糖尿病的单卵双胞胎随访 发病一致率为30 50 资料显示父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显著对于1型糖尿病的遗传学研究显示 TYPE1是多基因 多因素的共同结果迄今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点共17个 包括GCK及DXS1068 分布在不同的染色体上 现将1型糖尿病1基因 即HLA基因 于6p21 定为1型糖尿病的主效基因 其余皆为次效基因 2020 2 5 6 HLA 人类白细胞抗原 HLA 基因位于第6对染色体短臂上 为一组密切连锁的基因群 HLA由 3类基因编码 HLA通过主要组织相溶性复合体 MHC 限制 参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用 以及自身耐受的形成和维持 在识别自身和异己 诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用 HLA DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志 决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性 Todd等发现HLA DQ 链等位基因对胰岛B细胞损伤的易感性和抵抗性起决定作用我国1型糖尿病的HLA分型 协和医院1980年 HLA DR3频率占55 RR为7 89 一般人群中HLA DR3占14 说明HHL DR3与TYPE1高度相关 2020 2 5 7 发病机制 2020 2 5 8 2020 2 5 9 发病机制 2020 2 5 10 发病机制 原始抗原 巨噬细胞 致敏抗原肽 辅助T细胞 IL 1TNF淋巴因子MHC 细胞因子强化 胰岛内产生自由基攻击B细胞 B细胞损伤坏死 抗原致敏 循环 原始抗原 自外部或内部环境因素 营养 病毒 化学物质 IL 1等 2020 2 5 11 1型糖尿病发病环境因素 病毒B细胞毒性物质其他腮腺炎病毒苯异噻二嗪牛奶蛋白风疹病毒噻唑利尿酮精神应激柯萨奇病毒B4和B5四氧嘧啶不良生活方式巨细胞病毒链脲霉素脑心肌炎病毒戊双咪Vacor CN 3吡啶甲基N P 硝基苯尿素 2020 2 5 12 病毒致病方式 病毒进入B细胞 直接迅速破坏 病毒进入B细胞 长期滞留 使细胞生长速度减慢 寿命缩短 病毒抗原在B细胞表面表达 引发自身免疫应答 B细胞遭受自身免疫破坏 分子模拟引起自身免疫 2020 2 5 13 1型糖尿病的自然病程 2020 2 5 14 1型糖尿病的自然发病过程如下 第一期 遗传易感性 与HLA某些位点有关 环境因素如病毒感染第二期 启动自身免疫反应 胰岛B细胞损伤 第三期 免疫学异常 循环中可出现多种针对B细胞的自身抗体 胰岛素分泌功能尚维持正常 第四期 胰岛B细胞数量进行性减少 功能渐降低 血糖升高 以致出现糖尿病 第五期 临床糖尿病 胰岛B细胞残存量小于10 显著高血糖伴临