药物代谢动力学讲义.doc

第三章 药物代谢动力学【目的要求】1. 掌握药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念。2. 掌握首关效应、血脑屏障、肠肝循环等概念。3. 熟悉药物消除动力学、量时曲线及多次给药的血药浓度变化。4. 掌握药代动力学基本参数的药理学意义。了解房室模型及意义。【教学内容】第一节 药物的体内过程定义：药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程称为体内过程。机体是由细胞构成的复杂结构，药物要完成体内过程，必然通过各种生物膜（细胞膜、细胞器的膜）药物通过生物膜的过程即为跨膜转运。一、药物的跨膜转运生物膜结构：半透性膜，基本骨架脂质双分子层，外侧极性，内侧非极性。1 被动转运：不消耗能量；高浓度低浓度（顺浓度梯度）；A.简单扩散 又称脂溶扩散（脂溶性药物，溶于脂质而通过脂质膜），大多数药物转运方式。不需要载体；无饱和性、无竞争性B.易化扩散 需要载体（膜上特异性蛋白载体）；有饱和性、有竞争性。如葡萄糖进入细胞内。C.膜孔扩散（滤过） 分子量100,直径0.4nm 水溶性药物 2主动转运 消耗能量；低浓度高浓度（逆浓度梯度）；需要载体（膜上的特异性蛋白载体）； 有饱和性、有竞争性脂溶性很小，而分子量较大的药物，如青霉素通过肾小管细胞主动排泄。3.膜动转运 细胞膜发生变形。大分子药物的转运。入胞出胞二 、药物的吸收是指药物自给药部位进入血液循环的过程。（iv无吸收）药物吸收后才能发挥全身作用，药物不经吸收产生局部作用（皮肤、粘膜等）1. 胃肠道给药 口服 最常用给药，占内科处方的80%左右。吸收的主要部位在小肠（粘膜面积200m2） 特点：1.以被动转运为主。 2.主要在小肠吸收，受PH影响。3.具有首关效应（药物自胃肠道粘膜吸收经门静脉进入肝脏后，有些药物被转化，使进入体循环的量减少）。 例：口服硝酸甘油后，血药浓度下降90%。优点：简便、安全、经济。缺点：吸收慢、生物利用度小。舌下 优点：简便、不受消化酶、PH影响、无首关消除，舌下颈内心脏。缺点：吸收面积小，不规则。直肠 优点：吸收快，无首关消除。 缺点：吸收面积小，不规则。2. 注射给药 静脉注射iv 药物直接注入血管，无吸收过程。可立即显效，作用迅速，剂量可调，可注射大容积、刺激性药物，但对制剂要求高，不方便，不安全。 肌内注射im 肌肉组织与皮下组织相比有血流丰富，感觉神经末梢较少的特点，故吸收快、疼痛轻，适用于油剂，混悬剂和稍具刺激性的药物。 皮下注射ic 吸收较口服快，但不适用于有刺激性的药物。疫苗、胰岛素皮内注射id 将小量药液注入表皮与真皮之间，主要过敏试验和预防注射。动脉注射ia 药物直接注入至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应，如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。3.呼吸道给药 气体、挥发性药物、药物溶液分散为微粒（5um），吸收迅速。4.经皮给药 脂溶性小分子药物在透皮吸收促进剂的作用下，稳定持久。硝苯地平贴皮剂（抗高血压）硝酸甘油贴皮剂（预防心绞痛）三、药物的分布 药物吸收后，随血液循环，通过生物膜到达作用部位及全身各组织的过程。影响分布的因素 1. 药物与血浆蛋白的结合率 多数药物都与血浆蛋白具有不同程度的可逆性结合。 游离型 产生药物作用血液中药物 暂时灭活，不产生疗效 暂时性贮存库 结合型 不能通过生物膜妨碍分布（分子量大）例：洋地黄毒甙 血浆蛋白结合率 91%。维持时间比毒毛旋花子甙长。毒毛旋花子甙 血浆蛋白结合率5%血浆蛋白过少（肝硬化白蛋白减少）或变质（尿毒症），结合率下降易毒性反应。2. 局部器官血流量除对组织具有特殊亲和力的药物外，一般血流量大的器官药物浓度高。心肝肾血流量大，易于分布；脂肪、皮肤血流量小，分布量少，分布速度慢3. 组织亲和力某些药物对细胞成分具有特殊的亲和力，而使其在该组织的浓度特别高。例：四环素 沉积于新形成的骨和牙组织中（50年代国外发现，70年代国内重视） 硫贲妥 脂溶性高，脂肪组织浓度高。（再分布）4. 体液环境PH和药物理化性度 药物分子大小，脂溶性高低可影响药物通过生物膜，环境PH可影响药物的解离度，从而影响药物的分布，具有实际意义的是碱化血液、尿液，可解救某些药物的中毒，如巴比妥类中毒可用碳酸氢钠碱化血液及尿液，使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄。5. 体内屏障血脑屏障 是由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液之间的屏障。血液脑脊液脑细胞血液（人体组织学）由于脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，故使分子大、极性高的药物难以通过。这使得较少药物能到达中枢神经系统，这是大脑自我保护机制。但应注意，新生儿及脑膜炎时该屏障通透性均增高。胎盘屏障 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，该屏障与一般生物膜无明显区别，一般药物均可通过，只是药物进入胎儿的速度慢一些，利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响。四、药物的代谢（生物转化） 药物的起效取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除，药物的消除方式主要靠体内生物转化及最后的排泄。1、 定义 生物转化是指药物在体内发生的化学结构变化。2、场所 主要在肝脏，还有消化道、肺、皮肤、脑、鼻粘膜等。（存在代谢酶）3、方式 主要是氧化、还原、水解，结合四种方式，一般分二个阶段进行第一相反应：氧化、还原、水解。 第二相反应：结合4、结果 1. 经第一阶段后药物活性有四种变化：由活性 无活性（多数药物的灭活途径，氯丙嗪-去甲氯丙嗪，抗精神失常）由无活性 有活性（环磷酰胺 醛磷酰胺，抗癌）由活性 仍有活性（非那西丁 扑热息痛，解热镇痛）由无毒 有毒（磺胺噻唑ST 乙酰化 N-乙酰磺胺噻唑，肾毒性，已淘汰）2. 经第二阶段后，大部分药物均失活或失去毒性（解毒），同时药物的水溶性增加，易由肾脏排出。注意：不是所有药物都有代谢过程，部分药物可以不经代谢而以原形直接由肾脏排出体外药物代谢酶系 1.肝微粒体药物代谢酶系（简称肝药酶）一组特异性不高的存在于肝细胞微粒体中的混合酶系统。促进某些生理代谢物（如甾体激素）的灭活与排泄。肝药酶系的组成： 主要是氧化反应肝药酶系的特点：1.活性有限，在药物间易发生竞争性抑制。 2.不稳定，个体差异大（除先天遗传性差异外，年龄、营养、激素、疾病都能影响该酶系活性） 3.易受药物的抑制或诱导。肝脏是药物代谢的主要器官，肝功不佳时，以肝脏代谢为主的药均应慎用，以免发生中毒。2.非微粒体酶存在于线粒体、细胞浆和血浆中的多种酶。单胺氧化酶 参与肾上腺素的代谢。胆碱酯酶 参与乙酰胆碱的代谢。五、药物的排泄药物原形或其代谢物通过排泄器官（或分泌器官）被排出体外的过程。1、排泄器官肾脏是药物排泄的主要器官。此外，肺、肠道、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺等。2、影响肾脏排泄的因素（1）肾功能 游离的药物能通过肾小球过滤进入肾小管，随着原尿（180升）水分回收，药物在肾小管内的浓度上升，当超过血浆浓度时，极性低、脂溶性大的药物反向血浆扩散（重吸收），排泄量减少，经过生物转化的极性高、水溶性代谢物的不被重吸收而顺利排出。有些药物在近曲小管由载体主动转运分泌入肾小管，排泄较快，但在同类药物间可能有竞争性抑制。（2）尿液PH值 弱酸性、弱碱性药物可被肾小管重吸收（解离度改变）如碱化尿液可加速弱酸性药物苯巴比妥排出。酸化尿液使碱性药物在尿中离子化（3）竞争分泌机制 肾小管细胞的两种转运系统分别分泌酸性（阴离子分泌机制）和碱性（阳离子分泌机制）药物。两种药物都要通过同一转运系统分泌时，分泌速度快的药物可以抑制分泌慢的药物，即为两种药物的竞争分泌。（丙磺舒与载体亲和力大抑制吲哚美辛，排泄减少，血药浓度升高）2.胆汁排泄 不是排泄主要途径，药物自胆排泄有酸性、碱性、中性三个主动排泄通道。有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。肠肝循环是药物在体内停留时间延长的重要影响因素。 药物 肝脏小肠 胆汁第二节 药物代谢动力学基本概念一、药时曲线体内药量随时间而变化的过程是药动学研究的中心问题。药物在体内的浓度随时间而变化，表现为药效的显现与消逝过程，临床上用曲线来表达时间与药效的关系，即时效关系。人为绘制的反映机体内血浆中药物浓度随时间变化而变化的曲线，即药时曲线。潜伏期 持续期 残留期血药浓度C用药时间t峰浓度Cmax最低有效浓度 升段反映药物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，吸收慢的升段坡度平坦。降段反映药物消除的快慢，消除快的的下降较快，反之较平坦。高度反映药物吸收量，同一药物剂量大时，峰值较高，反之较低。药物在体内的吸收与消除是同时开始进行的，药时曲线实际上是吸收、分布与消除之间相互消长的反映。1、潜伏期：用药后至开始出现疗效的时期。2、持续期：药物维持有效浓度，即基本疗效时期。 3、残留期：血药浓度已降至有效浓度以下。 一般而言，给药途径不同，则药时曲线不同。由于静脉注射给药，药物直接入血，发挥疗效，无潜伏期。4、达峰浓度 曲线在峰浓度时吸收速度与消除速度相等。5、达峰时间 从给药时至峰值浓度的时间称达峰时间。6、峰面积 血药浓度-时间曲线下面积，反映药物生物利用度的高低。二、药物消除类型1、一级消除动力学（恒比消除）药物消除速率与血中药物浓度成正比，单位时间内消除的血药浓度相等。 是药物消除的主要类型。血药浓度高，单位时间内消除的药量多2、零级消除动力学（恒量消除）单位时间内消除的体内药物的量相等，与血药浓度无关。当体内药物呈高浓度时，按照恒量消除。3、 非线性消除动力学药物消除的量由米氏方程来计算，在药物高浓度时呈现一级消除，在低剂量时为零级消除。三、半衰期（t1/2） 血药浓度下降一半所需要的时间。半衰期的长短可以反映药物的消除速度。每种药物都有半衰期，为一个常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响。 临床中用于确定给药间隔时间，直到临床用药。t1/2 长， 给药间隔时间长； t1/2短， 给药间隔时间短。t1/2为12小时，每日给药2次； t1/2为6小时，每日给药4次；四、表观分布容积（Vd）因为药物在体内的分布是不均匀的，药物在血浆和组织内的分布达到一种动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值为一恒量，即表观分布容积。定义式：Vd=D/C（D体内药量；C血药浓度）Vd不是真正的容积空间，只是一个理论值，理论上表示按照体内分布达到动态平衡时，药物应该占有的体液容积，用来推测药物在体内的分布情况。按照试验测出的血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。一般血浆蛋白结合率高，组织细胞内分布少的药物Vd较小，因为药物多停留在血浆内，所以血浆浓度高。 某些物质静注后仍局限于血管内。其分布容积与血浆容积相近，某些碱性药物在细胞内液浓度较高。另一些药物集中分布于某种组织，则其分布容积常大于总体液容积，利用这一数值可以：1通过血药浓度计算出机体内药物总量。2利用这一数值算出要求达到某一血浆有效浓度所需的药物剂量。五、清除率(CI)： 表示在单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净，是肝、肾等的药物清除率的总和，一般以血浆中的血浆清除率表示，为一恒定值。（单位L/h；ml/min）CL=Ke*Vd（Ke消除速率常数；Vd表观分布容积）六、生物利用度 是指药物被吸收进入血液循环的程度和速度。它与药物作用的强度和速度有关。是评价药物制剂质量的一个重要指标。F（生物利用度）A（进入体循环的药量）/D（服药剂量）100%绝对生物利用度 F口服等量药物后AUC /静注定量药物后AUC 100%相对生物利用度 F试药AUC /标准药AUC100%七、房室模型以上