阿片类药物的剂量滴定

阿片类药物的剂量滴定 福建医科大学附属第二医院放射治疗科郑建清医师 概述 慢性癌痛是晚期癌症患者的常见症状 据报道约1 4新诊断恶性肿瘤的患者 1 3正在接受治疗的患者以及3 4晚期肿瘤患者合并疼痛 在我国有61 6 肿瘤患者伴有癌痛 癌痛对癌症患者及其家属是一种折磨 癌痛得不到有效控制 会加重患者的精神心理负担 影响患者的生活质量 加速肿瘤的发展 因此 正确有效的镇痛治疗对癌痛患者非常重要 概述 药物治疗是控制慢性癌痛的主要方法 正确的治疗方法可以缓解绝大多数癌症患者的疼痛 阿片类镇痛药是癌症疼痛治疗的主要药物 因每个人对疼痛的耐受程度不同 对麻醉药品的敏感度个体间差异也很大 同一个患者在癌症不同病程阶段 疼痛的程度也在变化 所以阿片类药物并没有标准用量 临床要时刻根据病人的疼痛状况增减 调整镇痛药的剂量 凡能使疼痛得到缓解并且不良反应最低的剂量就是最佳剂量 因此WHO三阶梯止痛原则提倡个体化用药 根据患者的个体差异进行镇痛药剂量滴定 迅速持续的控制疼痛最低的副作用最好的躯体和心理功能最高的患者满意度 疼痛管理的目标 何为 剂量滴定 阿片类镇痛药物的疗效及安全性存在较大的个体差异 需要通过逐渐调整剂量 以获得最佳的用药剂量 来实现良好的疼痛管理 这个过程 称为剂量滴定 滴定止痛药物剂量的目的 以往阿片药治疗癌痛 从低剂量开始 疼痛控制不足时 根据药代动力学原理 药物在4 5个半衰期达稳态浓度再增量25 50 完成口服药滴定需数天至一周以上 病人将经受长时间折磨 充分 迅速的疼痛控制 是癌痛治疗的目的 重度疼痛应在24小时内得到缓解 滴定的目的是确定药物达到治疗窗的负荷和维持剂量 也就是确定药物的合理治疗剂量 避免过高药物浓度的副作用和过低浓度的无作用 确保不同药物和剂型转换的平稳过渡全程掌握疼痛的解救剂量 何时需要剂量滴定 未使用过阿片类药物的患者需要使用阿片类药物治疗 使用弱阿片类药物治疗疗效不满意 需要使用强阿片类药物治疗的患者 已使用强阿片类药物治疗 但因疼痛强度增加或出现新的急性痛 需要更高剂量 由于之前长期的用药不足 需要高强度的快速干预的患者 参见 MercadanteSEuropeanJournalofPain2007 引题例子 患者王某 男 53岁 确诊 肺癌右股骨转移 3月 2012年6月3日起开始在我院某科门诊服用美施康定60mgq12h长达1个月 但疼痛渐渐加重 美施康定剂量逐步增加至120mgq12h 后2012 07 15转诊180医院行股骨转移灶放射治疗及使用 唑来膦酸 抑制骨破坏治疗 放疗后3周 患者疼痛好转 美施康定剂量逐步减量至30mgq12h 并维持达2周 2012 09 03患者诉右股骨疼痛再次加重 患者自行增加美施康定剂量至90mgq12h 使用1周后 患者仍然觉得无法止痛 于是2012 09 10来院复查 医生复查ECT提示右股骨转移灶提示溶骨性破坏较2012 06 03明显好转 医生及患者家属担心病人成瘾 拒绝进一步增加美施康定剂量 还减少美施康定剂量至60mgq12h 然而病人仍不停要求医生增加止痛药剂量 经索要未果 病人自行到药店购买 泰勒宁 配合美施康定60mgq12h服用 病人自觉止痛效果可 未再增加美施康定药物剂量 问题一 如何分析上述病人的行为 问题二 病人为何使用 泰勒宁 止痛有效 问题三 病人是否成瘾 问题四 作为医生 我们该如何抉择 药物滴定前需要注意的几个问题 如何区分未使用阿片类药物和已经使用阿片类药物的患者 何为 阿片类药物耐受 如何区分阿片类药物耐药性和成瘾性 药物滴定的禁忌症有哪些 剂量滴定需熟练掌握的数据 一 口服 非口服方式给药 3 1美施康定 奥施康定 1 5 2 1美施康定 奥施康定 30mgQ12h 20mgQ12h 吗啡的半衰期是3 5 4小时解救量 全天总量10 20 静脉注射15分钟时评估皮下注射30分钟时评估口服60分钟时评估 剂量滴定需熟练掌握的数据 二 轻度疼痛 NRS1 3 阿片药物加量10 25 中度疼痛 NRS4 6 阿片药物加量25 50 重度疼痛 NRS7 10 阿片药物加量50 100 剂量滴定需熟练掌握的数据 三 阿片药物过敏或有滥用史麻痹性或机械性肠梗阻慢性呼吸功能不全肝肾功能障碍 高于2倍正常值 颅内高压 颅内肿瘤或有中枢性呼吸抑制的危险极度衰竭状态合并胆道疾病所致腹痛时 要慎用吗啡 剂量滴定的禁忌症 剂量滴定的方法 WHO式老餐 也就是常说的TIME法 1 确定初始剂量 一般为30 60mg d 每次给予5 10mg 每4小时1次 推荐给药时间 6 00 10 00 14 00 18 00 22 00 因为持续控制疼痛及避免夜间给药不便 最后一次增加50 100 的剂量 2 增加每日剂量 根据需要24小时调整剂量1次 一般2 3天完成剂量滴定 剂量增加幅度 开始50 100 以后25 33 WHO式老餐 3 处理爆发痛 应用即释吗啡处理 剂量为前次剂量的25 33 4 提高单次剂量 若患者镇痛不理想 24小时后应提高每日剂量 一般通过增加每次给药剂量而非给药频率来实现 但由于代谢差异 约10 患者需要增加给药频率 缺点 滴定过程繁琐 滴定时间长 医务人员工作量大 病人依从性差 未使用过阿片类药物患者的口服速释药物滴定 速释吗啡 初始剂量 一般为5 10mg 最大作用在一小时内达到 如一小时仍不能镇痛 则根据疼痛强度使用第二次剂量 剂量调整 如果NRS 7分 或较原有疼痛增强 应加量50 100 如果NRS 7分 疼痛评分下降至4 6分 一小时后重复首次剂量 或NRS 7分 疼痛与服药前相仿 可加量25 如果疼痛评分下降至0 3分 则最初24小时按照当前有效剂量按需给药 如此反复至NRS 3分后 改为每隔2 3小时评估一次 并酌情重复前次口服阿片剂量 维持NRS 3分 等效药物转换 计算24小时阿片药物总量 换算成相应的控缓释药物 奥施康定与吗啡的剂量换算为 1 1 5 2 美式正餐 NCCN成人癌痛指南 未使用过阿片类药物患者的静脉 或皮下注射 药物滴定初始剂量 一般为2 5mg 最大作用在15分钟 皮下为30分钟 内达到 如15分钟 皮下为30分钟 仍不能镇痛 则根据疼痛强度使用第二次剂量 剂量调整 如果NRS 7分 或较原有疼痛增强 应加量50 100 如果NRS 7分 疼痛评分下降至4 6分 一小时后重复首次剂量 或NRS 7分 疼痛与服药前相仿 可加量25 如果疼痛评分下降至0 3分 则最初24小时按照当前有效剂量按需给药 如此反复至NRS 3分后 改为每隔2 3小时评估一次 并酌情重复前次口服阿片剂量 维持NRS 3分 等效药物转换 计算24小时阿片药物总量 换算成相应的口服吗啡 1 3 并换算成相应的控缓释药物 美式正餐 NCCN成人癌痛指南 未使用过阿片类药物的患者 阿片耐受患者的滴定方法 何为阿片类药物耐受 根据美国食品与药品监督管理局的规定 阿片类药物耐受患者是指服用至少以下剂量药物者 口服吗啡60mg d 芬太尼透皮贴剂25 g h 口服羟考酮30mg d 口服氢吗啡酮8mg d 口服羟吗啡酮25mg d 或等效剂量其他阿片类药物 持续1周或更长时间 因此 不符合上述阿片类药物耐受定义的患者 阿片类药物剂量未达到上述标准并持续1周或更长时间的患者 仍作为未使用过阿片类药物的患者 美式正餐 NCCN成人癌痛指南 何为阿片类药物耐药性 阿片类药物用于癌痛和急性疼痛治疗的效果已得到共识 但在应用过程中又不可避免地面临着耐药性和依赖性问题 耐药性是指反复使用阿片药物后使药物药效减弱 即剂量 效力曲线发生右移 而一旦药效减弱必须要增加剂量来达到原有的治疗效果 通常所说的阿片类药物的耐药性是指镇痛作用的耐药性 阿片耐药的机制十分复杂 到目前为止尚未完全清楚 美式正餐 NCCN成人癌痛指南 参见 刘晓燕等 阿片耐药的系统内调节机制 吗啡止痛会成瘾 耐药性特点 是正常的生理现象 是指随反复用药之后 药效下降 维持时间缩短 需要逐渐增加剂量或缩短给药时间才能维持其治疗效果药物需要量的提高大多与疼痛因疾病进展而加剧相一致 病情稳定的病人通常不需要增加药物剂量 正确区分耐药性 身体依赖性和精神依赖性 吗啡止痛会成瘾 克服耐药性的方法可加用辅助药物 交替使用不同类型的镇痛药 如经放 化疗后疼痛减轻应及时递减剂量延长用药间隔时间 也可配合其他止痛方法和给药途径 吗啡止痛会成瘾 生理依赖 身体依赖 药物连续使用一段时间后 突然停药或注射拮抗剂时发生一系列严重的全身反应 称戒断综合症 是一种正常的药理学反应 临床上可通过逐渐减量的方法来减少 停用吗啡 防止戒断症状发生 前24小时出现烦躁不安 打呵欠 流涕 出汗或瞳孔扩大等以后72小时出现易激动 时冷时热及体温 血压 呼吸和心率升高等 这些症状不经治疗多数在5 14天内消失 吗啡止痛会成瘾 心理依赖 精神依赖 是一种心理异常的行为表现 即所谓的 成瘾 指用药者对该药产生的非医疗目的的用药渴求感 患者往往会不择手段或不能自控的渴望得到药物 精神依赖性的特点是有阿片类药物滥用史 用药后有欣快感并以追求欣快感为目的 甚至不择手段用药剂量往往以克计算 停药后伴严重戒断症状而不易消除 尿液毒品化验阳性 纳洛酮催促试验阳性 吗啡止痛会成瘾 生理依赖和耐药性是应用阿片类药物的正常药理学现象 不应影响药物的正常的继续使用国内外资料显示因治疗疼痛出现的精神依赖性发生率 1 因此过分担心 成瘾性 出现并无必要 癌症病人所要求的是镇痛效果 而不是精神上的享受 长期口服吗啡使患者的血药浓度一直保持高的平稳水平 没有短时反复给药造成的刺激 峰谷现象 这恰是吸毒者所不需要的效果 临床上怕药物出现成瘾性还相当普遍 易导致用药剂量不足的状况 吗啡止痛会成瘾 对癌痛患者进行整体照护的前提下使用吗啡 病人不会发生心理依赖要求每2 3小时注射 一针 的病人 看来似乎是成瘾 这样的病人通常有长时间疼痛控制不佳的历史 以及若干周来一直完全定时 需要每4小时一次 注射一种或多种阿片类镇痛剂但剂量不够 在这种情况下 定时给药 一般都可能充分地控制疼痛 避免出现看着钟表要药的行为 并且最后能逐渐地改用口服制剂 即使这时也不能认为该病人成瘾 他不是为了满足心理作用 而只是为了至少缓解疼痛1或2小时才要求用阿片类药物 大多数定时服用阿片类药物病人3 4周以后会出现躯体依赖 对于垂死的病人 成瘾不是一个难题 因为他们将继续服用吗啡直到死亡 有些病人活的时间比预期的长得多 如果他们的疼痛消失 吗啡用量可以随之减少甚至可以完全停用 其指导原则如下 如果一个病人 服用定时的不变剂量的吗啡 且疗效较好 已有4 8周后完全无疼痛 则可按合适的数量 值 20 至50 不等 减少其剂量 如果疼痛复发 增加剂量到原来的水平 如果疼痛没有复发 病人感觉良好 7 10天后再次减少剂量 不要延长两次剂量间的间隔时间 吗啡止痛会成瘾 针对引题例子 我的做法 重新评估病人病史及用药情况 最后认为 病人是真的痛了 而不是成瘾 病人出现了美施康定 耐药 而对泰勒宁却 敏感 所以病人最后才会自觉疼痛好转 并停止索药行为 于是 撤去美施康定 更换奥施康定40mgq12h 病人止痛效果好 未使用阿片类药物患者与阿片耐受患者的滴定方法主要差别在于初始剂量的确定 未使用阿片类药物患者 根据疼痛程度确定 一般5 15mg 阿片耐受患者 计算前24小时所需口服药物总量 给予总量的10 20 美式正餐 NCCN成人癌痛指南 优点 滴定迅速有效控制疼痛缺点医务人员工作量大患者依从性较差 美式正餐 NCCN成人癌痛指南 欧式快餐 本指南指出 即释或缓释剂型的口服吗啡 羟考酮和氢吗啡酮都可用于阿片滴定 推荐级别较弱 在爆发痛治疗中无论采用这两种剂型中的哪一种进行阿片剂量滴定 都应按需给予即释型阿片做为补充药物治疗 在几个影响力较大的权威性癌痛治疗指导性文件中 本指南尤其强调 初始阿片剂量滴定可采用缓释剂型阿片类药物 应用这一推荐时要考虑患者的疼痛程度 药物治疗的安全性和简便性 对于疼痛程度较重或者疼痛长期未得到满意控制的住院患者 宜采用即释剂型阿片滴定 以尽快达到满意的镇痛效果 对于慢性中度疼痛患者 特别是居家治疗的患者 采用缓释剂型阿片滴定 如低剂量盐酸羟考酮缓释片 既安全有效 又简便易行 欧式快餐 奥施康定滴定 中国人常用的方法 奥施康定兼有速释和控释的特点 起效时间和达到最大作用时间与速释吗啡相似 故应在一小时左右评价治疗效果 而药物的缓释部分又可维持8 12小时的稳态血药浓度 相当于给予了稳定的维持剂量 在此基础上用即释吗啡滴定更简单 实用 迅速 在未用过阿片药物的中重度癌痛患者 首次剂量10 20mg 1h后行NRS评分 并根据前述原则补充不同剂量速释吗啡作为制止突发痛或补充基础剂量的不足 计算24小时奥施康定 10mg 2次 day 和速释吗啡剂量 将总剂量换算成所需的控缓释阿片药物 奥施康定的滴定方法 因为奥施康定独特的制剂技术 使90 的患者可以在一小时内起效 所以我们也可以在未使用过阿片类药物的中重度癌痛患者进行剂量滴定 简单 实用 迅速 2006年1824例奥施康定 治疗中至重度癌痛大型临床研究 欧式快餐 国内奥施康定滴定结果以10mg奥施康定作为未使用过阿片药物的中重度癌痛患者的首剂 未发生呼吸抑制或其他严重副作用 所有患者都在1 3轮滴定后达到NRS 4的理想结果 约50 的患者1轮滴定达到满意止痛 约90 的患者2轮滴定达到满意止痛 副作用没有明显增加 已使用过阿片药 阿片耐受 的患者 首次剂量为以往24h使用量的1 10 1 20 患者均服用奥施康定 盐酸羟考酮控释片 告知患者奥施康定必须整片吞服 不得掰开 咀嚼或研磨 对所有患者进行个体化用药 剂量滴定 初始剂量依据疼痛程度及服药史而定 一般剂量为10 20mg 次 12h口服1次 当患者应用奥施康定后达不到12h镇痛并需要加用即释吗啡时 应考虑增加下次奥施康定的用量 当突破性疼痛发生时 应用即释吗啡来解救 其剂量是12h奥施康定剂量的1 4 1 3 奥施康定和吗啡的换算比例为口服l0mg奥施康定相当于口服吗啡20mg 依据患者疼痛缓解程度来进行剂量滴定 若治疗后疼痛程度为 7 增加剂量50 100 若治疗后疼痛程度4 6 增加剂量25 50 若治疗后疼痛程度 3 增加剂量25 每24h调整剂量一次 直至剂量滴定达稳态 持续48h NRS评分 3 12h给药1次 期间不需要服用镇痛药及辅助用药 奥施康定临床应用方案 奥施康定临床应用方案 欧式快餐 奥施康定滴定优点简单 实用 迅速 医务人员工作量少 患者依从性高 不足 目前尚未被广泛推广 经验交流 某患者上午7 00入院后 首次疼痛评分为9分 首次早8点给予盐酸羟考酮缓释片10mg Q12 3小时后再次评估 疼痛评分为8分 应给予即释吗啡肌注10mg 加量100 1小时后评分降为5分 给予肌注吗啡10mg 重复相同剂量 1小时后疼痛评分为2分 则在晚8点继续给盐酸羟考酮缓释片10mg Q12 次日总量为20mg羟考酮缓释片 20mg肌注吗啡 肌注吗啡与羟考酮换算比例为1 1 40mg 天 即转换为盐酸羟考酮缓释片20mg Q12 该方法正确吗 调整阿片类用量 例1 疼痛10分 用美施康定20mgq12h 12 24h后评估疼痛为8分应将剂量调整为30 40mgq12h 增加50 100 中式美味 其滴定精髓犹如NCCN成人癌痛指南 又融和WHO的TIME原则 似有盗版之嫌 不同之处在于滴定剂量的确定和滴定剂量的调整 对于初次使用阿片类药物止痛的患者 按照如下原则进行滴定 根据疼痛程度确定初始剂量 5 15mgq4h用药后疼痛不缓解或缓解不满意 应于1小时后根据疼痛程度给予滴定剂量 密切观察病人的疼痛程度和不良反应第一天治疗结束后计算第二天药物剂量 次日总固定量 前24小时总固定量 前日总滴定量 第二天治疗时 将计算到的次日总固定量分6次口服 次日滴定量为前24小时总固定量的10 20 依法逐日调整剂量 直到疼痛评分稳定在0 3分 如果出现不可控制的不良反应 疼痛强度 4分 应考虑将滴定量下调25 并重新评价病情 中式美味 中式美味 对于未使用阿片类药物的中 重度癌痛患者 推荐初始用药选择短效制剂 个体化滴定用药剂量 当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时 可考虑换用等效剂量的长效阿片类止痛药 对于已经使用阿片类药物治疗的疼痛患者 根据患者疼痛强度 按照前述表格要求进行滴定 对于疼痛病情相对稳定的患者 可考虑使用阿片类药物控释剂型作为背景给药 在此基础上备用短效阿片类药物 用于治疗爆发痛 中式美味 表2 阿片类药物剂量换算表 中式美味 表2 口服吗啡奥施康定和芬太尼贴剂之间的剂量转换 阿片类药物减量 停药建议 长期大剂量 突然停药可能出现戒断综合征初两天内减量25 50 之后每两天减量25 直至吗啡日用量减至30 60mg时停药疼痛 3 4 或有戒断症状 应缓减量缓控释剂半衰期长 多瑞吉13 22h 停药后需观察 阿片类药停药建议 不能马上全停 减25 减33 减25 减33 爆发痛的处理 实例说明 全天吗啡口服剂量的10 20 按10 口服吗啡30 2 2 1 10 12mg吗啡针剂 皮下 12 1 3 4mg 例3 长期用量 盐酸羟考酮控释片30mgq12h 出现爆发痛 滴定例子分享 患者卢某 男 64岁 肺癌左侧肋骨转移 上午11 00入院 门诊查血常规 生化全套未见明显血象 肝肾功能异常 请根据 中国癌痛诊疗规范2011版 进行口服速效吗啡进行剂量滴定 要求 医生 护士及病人 病人家属共同参与 滴定流程 疼痛评估阶段 护士进行治疗前宣教 疼痛评估 并在 疼痛评估及护理单 上记录疼痛评估结果 填表要求 疼痛评估及护理单 滴定流程 疼痛评估阶段 医生复核护士评估结果 如有问题 需与护士沟通 并建立患者疼痛档案 包括填写 住院疼痛病人出院登记簿 随访表 简明疼痛评估量表 BPI 和 止痛类药物应用知情同意书 门诊病人要求医生填写 门诊疼痛病人疼痛评估登记表 填表要求 医师 住院疼痛病人出院登记簿 随访表 住院登记表请经管医师主动登记 护士监督 没有登记的病人 护士在执行医嘱的时候监督经管医师登记 如医师拒绝登记 护士可拒绝执行医嘱 并拒绝领药 发药 由此造成的医患纠纷 由经管医师自行承担 科室将定期检查 发现未登记的病人 按科室规定处理 填表要求 医师 门诊疼痛病人疼痛评估登记表 门诊登记表请门诊医师主动登记 科室将定期与医务科 药房核对止痛药处方 包括毒麻处方及精二处方 发现未登记的病人 按科室规定处理 必要时 医务科将取消处方权 知情同意书知情同意书由经管医师跟病人谈话 并记录 填表要求 评估过程要求护士为主 医生为辅 患者及其家属共同参与 如果医生对于护士的评估有异议 需在下医嘱前核对确认 如果经过核对后 仍有异议 则需请护士或医生组上一级护士或医生确认 为确保病人获得及时的治疗 原则上 只要上一级护士或医生任何一方确认后即应确认评估结果 尽快开始治疗 保留意见可在治疗过程中 进一步协商解决 滴定流程 疼痛评估阶段 完成评估后 医生尽快开出医嘱 包括