缺氧性肺动脉高压治疗论文.doc

大庆校区分子生物学论文论文题目：缺氧性肺动脉高压的治疗方法所在院系： 药 学 院 专 业： 中 药 学 年 级： 2010级 学 号： 1014120247 姓 名： 赵存东 1、 论文摘要： 缺氧性肺动脉高压（HPH）的产生是由于低氧引起血管内皮细胞损伤后，血管内皮合成和分泌的各种血管舒缩因子平衡失调导致早期的肺血管收缩（HPV）以及后期的肺血管重塑(HPSR）。该病可造成心肺功能的严重障碍。缺氧性肺血管结构重建是HPH 的重要病理基础。缺氧可使内皮细胞凋亡、脱落，细胞功能异常使合成、分泌的各种血管舒缩因子失调，导致肺血管痉挛、重塑、产生HPH；缺氧还会影响肺动脉平滑肌细胞（PASMC)，肺动脉平滑肌细胞（PASMC）既是肺血管收缩的效应细胞，也是引起结构改建的细胞基础，缺氧条件下，PASMC 出现增殖性改变，并与缺氧时间有关。而肺动脉细胞的增殖和肺血管的重构是形成肺动脉高压直接的致病原因，而在缺氧时细胞内的Ca离子浓度增高后，会导致肺动脉平滑肌收缩，启动HPV，而钙信号转导参与缺氧诱导的PASMC 增殖，涉及L-型通道的钙内流、细胞内Ca离子库释放、钙调素（CaM）、CaM 激酶以及NF-B（一种核因子体系，主要涉及机体防御反应、组织损伤与应激、细胞分化与调亡以及肿瘤生长抑制过程的信号传递）等环节。如果激活K离子的通道，并且抑制Ca离子通道，使细胞内Ca离子浓度控制在一定的范围内，就可防止肺动脉高压的发生，从而有效地治疗缺氧性肺动脉高压。2、 钾钙通道与发病的关系：A:钾通道：与高血压有关的钾离子通道有ATP敏感钾通道、延迟整流钾离子电流Ik、瞬时外向钾离子电流Ito、内向整流钾离子电流Ikl和钙激活钾离子电流Kca。氧分压降低pam中间电导性钾通道（IK）降低K离子通 道抑制肺动脉平滑肌细胞去极化Ca离子内流增加肺动脉平滑肌细胞收缩，启动HPV肺动脉血压升高 肺平滑肌细胞增生HPSR肺动脉血压（pap）增高 Ca离子内流增加K离子通道抑制细胞凋亡受抑制肺血管重构肺动脉血压增高B：Ca离子通道：与缺氧性肺动脉高压有关的是L-型Ca通道。肺动脉高压肺动脉阻力管的钙离子通道电流增加Ca离子通道表达上调细胞内Ca离子浓度上升激活各种核转录因子肺动脉细胞的增殖氧浓度降低三、材料方法： 1、Ca离子通道阻滞药：维拉帕米、硝苯地平、拉西地平地尔硫卓等。 2、K离子通道激动药：米诺地尔、克罗卡林、尼可地尔等。 一、钾通道： 用钾通道激动药物作用与药物靶点后，钾通道激动药能够使钾通道在缺氧的条件下保持一定的活性，从而有效地阻止了肺动脉平滑肌细胞的去极化，保持膜电位的稳定，而使Ca离子不能大量内流，阻止肺动脉平滑肌的收缩，使HPV不能启动，另一方面，由于Ca离子的增加能导致肺动脉平滑肌细胞的增生，而阻止Ca离子的内流后，就不会引起HPSR，从而制止肺动脉高压的升高，同时，激动K离子通道，细胞的凋亡不会受到抑制，因而不会导致肺血管的重构。 二、钙离子通道：钙离子通道是触发细胞增殖相关信号转导的关键始动因素之一。钙信号转导在HPV 发生发展过程中具有特别重要的作用，研究发现，钙信号转导参与缺氧诱导的PASMC 增殖，涉及L-型通道的钙内流、细胞内Ca2+库释放、钙调素（CaM）、CaM 激酶以及NF-B（一种核因子体系，主要涉及机体防御反应、组织损伤与应激、细胞分化与调亡以及肿瘤生长抑制过程的信号传递）等环节。 氧浓度的降低可使肺动脉阻力血管的钙离子通道电流增强，引起钙离子通道表达上调。另有研究证实，缺氧可以引起细胞的稳态失衡，经过各种途径引起细胞内钙离子浓度上升，细胞内Ca2+浓度的变化可激活各种核转录因子，最终引起肺动脉细胞的增殖。 用Ca离子通道阻滞药作用与L-型通道，能产生以下作用：1、 负性肌力作用：钙通道阻滞药因降低心肌细胞内的游离Ca离子浓度，而使心肌的兴奋收缩发生偶联，呈现负性肌力作用，因此可降低机体的耗氧量。2、 对血管平滑肌的作用：因血管平滑肌的肌浆网发育较差，血管收缩时所需要的Ca离子组要来自细胞外，故血管平滑肌对Ca通道阻滞药很敏感。3类选择性钙通道阻滞药均可松弛血管平滑肌，以二氢吡啶类扩血管作用最强，其扩张血管作用有以下特点：a：对小动脉的扩张作用比对静脉明显，降低外周阻力，以降低后负荷为主，由于对多数静脉血管影响小，故对前负荷多无明显影响。b：对痉挛性收缩的血管扩张作用更强，因此硝苯地平治疗冠脉痉挛所引起的变异性心绞痛的效果好。c：对缺血区的冠状血管也有扩张作用，因此，能增加冠脉血流量，及心肌供氧。3、 抗动脉粥样硬化：近年研究表明，该通道阻滞药如氨氯地平等具有抗动脉粥样硬化作用，能够延缓或者防止粥样硬化斑块的形成。4、 结果：1、 钾通道激动药： 克罗卡林 克罗卡林是作用于ATP敏感钾通道的药物，因此通道容易被ATP抑制，克罗卡林可以有效地阻止此通道的关闭，从而保持膜电位的稳定。从而抑制Ca离子的内流，有效地控制了肺动脉平滑肌的病变以及其他的一些病理变化，降低肺动脉高压。2、 钙通道珠制药： 硝苯地平1.选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋- 收缩偶联，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞。 2.抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉。3、肺动脉高压可能与肺动脉血管平滑肌收缩作用有关，实验证明硝苯地平能抑制肺动脉血管痉挛的作用。维拉帕米 维拉帕米抑制的作用具有频率的依赖性，即通道开放的次数越多，阻滞作用越强，此为降窦性频率、减慢房室传导的机制，离体实验中，此作用可被反射性交感神经兴奋部分抵消。维拉帕米也可抑制房室传导，终止房室结的折返激动，能舒张冠状血管即外周血管，增加心肌冠状动脉流量，降低血压，可以降低血压，有效地抑制肺动脉高压。但此药口服易出现便秘、腹胀、腹泻及头痛等症状，静脉注射在降低血压的同时也阻滞了房室传导，而且心肌收缩力下降，所以禁用于严重心衰、重度传导阻滞患者。五、讨论：（1） 血管平滑肌钾通道：1、 有四种类型的钾通道，他们分别是Ik、Ikl、Katp及Kca。2、 Katp对药物更为敏感，它是某些扩血管物质（cGRP/PGI2/NO及抗高压药物的作用靶点。3、 通过抑制Katp通道，使细胞膜去极化而致血管收缩。4、 可通过部分抑制KCa通道，使细胞膜去极化，而使血管收缩。Katp发挥着重要的生理和病理生理功能，如胰岛素，生长激素的分泌、神经递质的释放、血管扩张、心肌动作电位时程的缩短、调节骨骼肌的兴奋性、参与毛发生长及肾小管上皮细胞钾离子再循环等。Katp开放后促钾外流，使细胞膜超极化，结果是：A：使电压依赖性钙通道不易开放，胞内钙浓度下降，从而使心肌收缩力降低和血管及其他平滑肌松弛。B：可拮抗体内某些神经递质或激素所致的除极作用。C:抑制细胞内钙池的再充盈，肌浆网不能摄取钙，故释放的钙量也减少。D：在超计划时，通过兴奋Na+-Ca2+交换，使钙外流增加，最终导致细胞内钙降低，此作用有利于降低能量消耗，减轻对心肌及平滑肌的损伤。钾通道激动药对血管有如下作用：1、 扩张血管作用：多数KCOs可松弛外周动脉、静脉、冠状血管、肺血管及脑血管。2、 通过开放钾通道，使血管扩张而降低心脏前后负荷，降低心肌耗氧量；同时扩张冠状动脉（在缺血时表现尤为突出）3、 在缺氧性肺动脉高压中起到重要作用。（二）：钙通道阻滞剂：当细胞在某种刺激下,使L型钙通道激活后,Ca2+内流,同时激活钙调素(CaM)通过与IQ基元相互作用激活丝裂活化蛋白激酶(MAPK),MAPK转位至细胞核内,导致转录因子CREB、E2F1等持续磷酸化和激活,从而促进脑源性神经生长因子和Bcl、2等蛋白的表达。有初步研究提示,神经细胞CFOS基因的表达与钙通道有关。神经细胞膜上钙通道开放,使胞浆内游离钙浓度迅速升高,刺激诱导CFOS基因表达。Murphy等在培养的神经细胞中加入钙通道激动剂时,神经细胞胞浆游离钙浓度显著上升,并出现CFOS基因表达。钙通道阻滞药对血管有以下作用：1、 舒张血管平滑肌，机制：Ca离子内流减少。2、 保护血管内皮细胞。3、 逆转血管重构，机制：减少细胞内Ca离子，抑制血管壁肥厚增殖。综上，通过激动钾离子通道和抑制钙离子通道，在一定的范围内，能够有效地治疗缺氧性肺动脉高压。6、 结论： 钾通道激动剂和钙通道阻滞剂有共同的作用机制，即都通过抑制钙离子的内流，而达到防止肺平滑肌细胞的增生、和肺动脉平滑肌细胞的增殖。而钾离子通道的抑制还能促进细胞的凋亡，防止肺血管的重构；钙离子通道的抑制能使钙通道表达上调。通过而至的共同作用，使得在缺氧的条件下，肺动脉血压也保持在一定的范围。7、 参考文献：1、日本医学介绍2005年第26卷第5期。http:/wenku