[临床医学]特殊人群丙型肝炎抗病毒治疗.ppt

特殊人群丙型肝炎抗病毒治疗 北京大学人民医院北京大学肝病研究所郭芳 丙型肝炎的进展 正常肝脏 急性感染 慢性感染 80 慢性肝炎 感染自发清除 20 肝硬化 20 肝癌 1 7 年 失代偿 30 10年 相对缓慢进展 70 相对稳定 80 快发展 慢发展 感染后 20年 嗜酒 合并HIV或HBV感染 移植后 感染后 30年 女性 感染时年青 Lauer Walker NEnglJMed2001GhanyMG etal Hepatology 2009 49 1335 丙型肝炎治疗的目标 主要目标清除病毒 最终目标 延缓 预防减少肝脏纤维化的进展减少延缓肝硬化的发生防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生改善患者生存质量 特殊人群丙型肝炎 SpecialPatientGroups 代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗 肝硬化疾病的进展 肝硬化 腹水 11 yr 2 5 yr 食道静脉曲张出血 1 1 yr 40 yr 肝肾综合征 0 4 yr 68 yr 1 5 yr 86 yr 肝癌 死亡 ButiMetal JHepatol2000 Camm aC etal Hepatology 2004 39 333 342 荟萃分析显示 Peg IFN 联合利巴韦林治疗降低了慢性丙型肝炎肝纤维化 荟萃分析显示 丙型肝硬化患者中 SVR者的肝癌发生率低于未治疗者 Camm aC etal JournalofHepatology 2001 34 593 602 荟萃分析显示 丙型肝硬化患者中 SVR者的肝癌发生率低于未获得SVR者 SingleAK etal CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY 2010 8 192 199 美国肝病学会 丙型肝炎指南 推荐意见47 代偿性丙型肝炎肝硬化患者 CTPclassA 可以给予标准剂量的Peg IFN 和RBV治疗 但需要密切监测副作用 ClassI LevelA 丙型肝炎失代偿性肝硬化的抗病毒治疗 IacobellisA etalworldJGastroenterol 2008 14 42 6467 647 美国肝病学会 丙型肝炎指南 推荐意见48 丙型肝炎失代偿肝硬化应该考虑肝移植 ClassI LevelB 推荐意见49 丙型肝炎失代偿肝硬化的抗病毒治疗优先考虑准备移植者 ClassIIb LevelB 干扰素 治疗可从低剂量开始 CTPclassBandC 在有经验的医生严密监测副作用下进行 美国肝病学会 丙型肝炎指南 推荐意见50 治疗相关的贫血和白细胞降低可以用生长因子进行治疗 改善生活质量 减少抗病毒药物的剂量调整 HCV相关肝硬化治疗最新一项meta分析 26个中心568例患者 平均随访达35个月PEG IFN 联合RBV治疗HCV相关肝硬化总体HCV相关肝硬化患者抗病毒治疗的SVR率30 7 与SVR相关的因素非基因1型完成的剂量和疗程在治疗计划的 80 GGT 76IU ml基线HCVRNA载量 600000IU ml超声下没有门脉高压的证据 Fern ndez Rodr guezCM etal AmJGastroenterol 2010 10 Epubaheadofprint 比较HCV相关肝硬化患者5年生存率 在有SVR组与无SVR组分别为91 和59 患者不能达到SVR的独立预测因素基线血清白蛋白 3 9g dl胃镜下存在食道静脉曲张 HCV相关肝硬化治疗最新一项meta分析 Fern ndez Rodr guezCM etal AmJGastroenterol 2010 10 Epubaheadofprint 国际肝移植学会专家组关于肝硬化应用干扰素的建议指南 2003 特殊人群丙型肝炎 SpecialPatientGroups 代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗 失代偿性肝硬化逐渐增加的IFN和RBV剂量 目标剂量 IFN3MU 每周3次 RBV1 1 2g d 患者SVR总体达24 30 基因1型 SVR13 2 3型 50 聚乙二醇干扰素 Peg IFN 和利巴韦林 RBV 联合治疗副反应比例明显增加有SVR患者80 在术后没有复发 无效或复发患者进行肝移植后 均发生HCV复发 移植前的预防治疗 术前达到SVR可以减少术后HCV复发的危险 FornsX etal Hepatology 2004 40 498 CrippinJS etal LiverTranspl 2002 8 350 355 等待肝移植的失代偿丙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗 EversonGT ClinGastroHepatol 2005 3 S106 S112 Patients 移植后病毒阴性 EVR 0 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 SVR 移植 EversonFornsThomasCrippin 不论是否达到SVR 治疗的耐受性肝脏疾病的严重程度处于ChildB或C级患者 多数出现副反应 副反应中多数项趋于严重程度 导致研究的中断脾功能亢进的存在使基础血细胞水平较低受累于肝脏的肾功能不全 移植前的预防治疗 FornsX etal Hepatology 2004 40 498 CrippinJS etal LiverTranspl 2002 8 350 355 移植后的预防性抗病毒治疗 HCV的特异性中和性抗体针对HCV的特异性中和性抗体在急性HCV感染中已被证实随着HCVRNA的减少而增加给HCV暴露者注射丙肝高效价免疫球蛋白 HCIG 可以延缓急性丙肝的发生 但不能完全阻止肝炎更加精确的量化HCIG及深入探讨急性HCV感染过程中机体的变化是在今后的研究中所必须针对HCV包膜的单克隆抗体对阻止肝移植患者HCV复发的作用正在研究过程中 BartoschB etal ProcNatlAcadSciUSA 2003 100 14199 14204 LavilletteD etal JVirol 2005 79 6023 6034 优势 移植后早期低病毒载量可以导致更高的SVR 肝脏基础良好 没有进展性的纤维化和硬化可以保证治疗效果和耐受性 移植后的预防性抗病毒治疗 理论基础 移植后的预防性抗病毒治疗 单独进行IFN治疗病毒学应答仅为0 17 单用Peg IFNSVR与非肝移植患者相比较低 8 45 Peg IFN联合RBV可以增加SVR 达到9 39 SinghN etal Transplantation 1998 65 82 86 SheinerP etal Hepatology 1998 28 831 838 ChalasaniN etal Hepatology 2005 41 289 298 TerraultNA etal LiverTranspl 2006 12 1192 1204 移植后的预防性抗病毒治疗 治疗的耐受性IFN的应用延缓了肝移植术后丙肝的进程 但治疗过程中普遍存在不良反应 最常见的是粒细胞减少 但干扰素的应用并没有增加排斥反应的发生率由于患者处于肝移植术后早期 新肝功能尚未恢复 普遍存在贫血 粒细胞减少 血小板减少等 干扰素的不良反应常导致治疗中断 限制治疗 SinghN etal Transplantation 1998 65 82 86 SheinerP etal Hepatology 1998 28 831 838 ChalasaniN etal Hepatology 2005 41 289 298 TerraultNA etal LiverTranspl 2006 12 1192 1204 移植后的预防性抗病毒治疗 局限性 术后早期大量应用的免疫抑制剂可以减少期望的效果 在移植后的1 2个月中 只有40 的患者同时具有病情的稳定和足够的血细胞数量耐受性较差 大于50 的患者需要进行剂量调整 早期进行预防性抗病毒治疗 需要更加有效并且耐受性更强的抗病毒药物 炎症坏死程度改善 但纤维化程度并没有改善 而后者往往与治疗前肝脏纤维化程度相关治疗前处于进展阶段的患者往往没有改善的表现 组织学的改善往往滞后于病毒学和血清学的改善 肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗 TriantosC etal Transplantation 2005 79 261 268 NeffGW etal Transplantation 2004 78 1303 1307 DumortierJ etal JHepatol 2004 40 669 674 肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗 对无应答或不耐受的病人转换为逐渐增加剂量Peg IFN 2a 90ug 周 3个月内逐渐增加到180ug 周 联合RBV 7mg Kg开始 在3个月内增加到11mg kg 治疗 EVR 10 转换为逐渐增加剂量的派罗欣联合RBV EVR 33 初步数据显示逐渐增加剂量的Peg IFN 2a联合治疗方案的耐受性在一些病人中优于Peg IFN 2b的治疗方案 因此能提高那些不能耐受患者治疗时病毒学应答 TriantosC etal Transplantation 2005 79 261 268 NeffGW etal Transplantation 2004 78 1303 1307 DumortierJ etal JHepatol 2004 40 669 674 肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗 但即使使用在移植后多年病情稳定的患者中 治疗的耐受性仍然是重要的问题在移植后患者使用RBV的最大剂量比非移植患者要少200 600mg由于副反应导致的剂量调整和治疗中断很常见 特别是RBV的副反应生长因子与促红细胞生成素 纠正粒细胞减少和贫血 TriantosC etal Transplantation 2005 79 261 268 NeffGW etal Transplantation 2004 78 1303 1307 DumortierJ etal JHepatol 2004 40 669 674 OLT 原位肝移植 后重复感染HCV的患者的头对头比较 结果 设计 前瞻性 随机 2006 2009 国家 西班牙研究人群 68例肝移植后HCV感染的患者 肝活检 基因型 未提供治疗方案 PEGASYS RBV 34例患者PegIntron RBV 34例患者 Aguileraetal EASL2010 poster OLT 原位肝移植 后重复感染HCV的患者的头对头比较 结果 Aguileraetal EASL2010 poster 两组中 Peg IFN减量 peg IFNs或RBV早期停药没有显著差异摘要中的结论 对于重复感染的丙肝患者 PEGASYS RBV的疗效和耐受性与PegIntron RBV的相似 APASL指南肝脏移植术患者HCV治疗建议 考虑行肝移植的丙型肝炎患者 其最低标准应与其它原发肝脏疾病相同 II 2 肝移植后 预防性抗病毒治疗以预防丙型肝炎复发 移植后6月 且疾病严重的患者应进行治疗 首选方案是Peg IFN RBV治疗至少48周 I 在移植后早期应避免过度免疫抑制 II 2 在移植后后期也应避免激素快速撤退 III 特殊人群丙型肝炎 SpecialPatientGroups 代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗 APASL指南 儿童丙型肝炎建议 围产期获得性HCV感染必须在大于18月龄后检测到抗 HCV才可诊断 II 2 在小于18月龄的婴儿 可以在出生2月后进行PCR和肝功能试验 PCR阳性有重要提示价值 II 2 由于儿童丙型肝炎很少有快速疾病进展 可以到2岁后再对儿童进行治疗 而且最好参加临床试验 II 2 初步资料表明 儿童应用Peg IFN联合RBV治疗与成人相比 有着相同的甚至更好的应答率 儿童应用RBV的附加效果正在评估当中 II 2 儿童丙型肝炎治疗RCT试验汇总 11例 14例 17例 55例 JiaHu etal TreatmentofHepatitisCinChildren ASystematicReview July2010 儿童丙型肝炎治疗meta分析SVR PEG IFN联合ribavirin的持续病毒学应答率30 到100 与成人类似 SVR在基因2型和3型中较1型高 不良反应包括流感样症状和中性粒细胞减少 JiaHu etal TreatmentofHepatitisCinChildren ASystematicReview July2010 特殊人群丙型肝炎 SpecialPatientGroups 代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗 中国静脉药瘾者合并HCV感染流行率 XiaXetal EpidemiologyofhepatitisCvirusinfectionamonginjectiondrugusersinChina Systematicreviewandmeta analysis PublicHealth 2008Oct 122 10 990 1003 静脉药瘾者中 合并HIV感染者显著增加了HCV的感染率 XiaXetal EpidemiologyofhepatitisCvirusinfectionamonginjectiondrugusersinChina Systematicreviewandmeta analysis PublicHealth 2008Oct 122 10 990 1003 OR17 70 95 CI5 57 56 29 P 0 000 HCV感染者同时合并HIV感染 其肝硬化发生率显著增加 27个中心 7666例患者 其中2636例HIV HCV合并感染 4970例HCV单纯感染 发生肝硬化的几率显著增高 P 0 0001 单纯感染在20 30年后为21 16 28 混合感染为49 40 59 对于non HAART患者和HAART患者进行分别分析 HAART不能减缓HIV患者中HCV对肝脏的损伤速度 肝硬化 F4 6MHAI或F3 4MetavirandScheurer 合并HIV感染丙型肝炎抗病毒治疗 HEPATOLOGY April2009 HIV患者抗丙型肝炎治疗meta分析 AlfonsoIorio etal CochraneDatabaseSystRev 2010Jan20 1 CD004888 APASL指南HCV与HIV合并感染治疗 在对内肝患者进行暴露风险评估和筛查前的咨询后 建议对有指征患者进行HIV常规筛查 去羟肌苷 Didanosine 可以增加发生高乳酸血症和肝衰竭的风险 因此HCV治疗期间应避免使用此药 II 1 特殊人群丙型肝炎 SpecialPatientGroups 代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗 HBsAg阳性者中抗 HCV流行率 LiuZH HouJL InternationalJournalofMedicalSciences 2006 3 57 年 HCV HBV共感染增加了肝硬化失代偿发生的危险性 Benvegn L etal Gut2004 53 744 749 年 HCV HBV共感染增加了肝癌发生的危险性 Benvegn L etal Gut2004 53 744 749 1986至1996 意大利 前瞻性研究312例 43HBV阳性 254HCV阳性 15共感染 随访中位数93月 APASL指南对HCV HBV合并感染的建议 推荐在慢性丙型肝炎的患者 尤其是IDU 静脉吸毒者 或其他高危人群 进行HBsAg的常规筛查对HBsAg阴性的慢性丙型肝炎患者进行而清HBVDNA的常规检测理由不充分 对HCV和HBV合并感染者应进行HCC筛查包括肝脏超声和AFP等检测HCV和HBV合井感染者接受抗病毒的指征与单独感染者相同治疗前确定哪种病毒占优势对治疗很有帮助抗 HCV阳性 HBsAg阳性和HCVRNA阳性的患者 推荐使用Peg IFN 联合利巴韦林治疗抗 HCV阳性 HBsAg阳性和HCVRNA阴性且可检测到有意义的血清HBVDNA水平患者 可以应用Peg IFN 核苷 酸 类似物或联合应用 HBsAg阴性的丙型肝炎患者应接受HBV疫苗接种 HCV HBV共感染者单纯干扰素 治疗 Guptanetal JGH1999 Liawetal JInterferonCytokineRes1997 Mazzellaetal AJG1999 Villaetal AmJGastroenterol2000 HCV HBV共感染者Peg IFN 2a RBV HCV 感染患者数 n 160 72 48 24 HCV基因2或3型 Peg IFN 2a 180 g 周 RBV 1000 1200mg 天 n 110 Peg IFN 2a 180 g 周 RBV 800mg 天 n 50 HCV基因1型 0 周 1000mg 天 若体重 75kg 1200mg 天 若体重 75kg 随访 随访 共感染患者数 n 161 Peg IFN 2a 180 g 周 RBV 1000 1200mg 天 n 97 Peg IFN 2a 180 g 周 RBV 800mg 天 n 64 HCV基因1型 HBV HCV基因2或3型 HBV 随访 随访 Liuetal Gastroenterology 2009 136 496 504 HBV HCV双重感染的所有HBeAg阴性 P 0 05 Peg IFN 2a RBV对于HCV HBV或HCV单独患者 基线特征 Liuetal Gastroenterology 2009 136 496 504 Peg IFN 2a RBV治疗混合感染者的HCVSVR与单独感染者类似 72 2 82 8 77 3 84 0 HCV基因1型 HCV基因2 3型 HCV基因1型 HCV基因2 3型 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 HBV HCV混合感染 HCV单独感染 ITT人群 病毒学应答的患者 Liuetal Gastroenterology 2009 136 496 504 EASL指南HBV HCV合并感染者治疗的建议 大多数HBV HCV重叠感染患者的HBVDN 水平经常很低或检测不到 HCV在慢性肝炎的活动中起作用 患者应接受Peg IFN RBV治疗 SVR与HCV单纯感染相似 治疗期间或HCV被清除后 可能有HBV再激活危险 必须应用核苷类似物治疗 B1 EASLClinicalPracticeGuidelines JournalofHepatology2009 50 227 242 特殊人群丙型肝炎 SpecialPatientGroups 代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗 慢性肾脏疾病合并HCV感染血清学调查 ReginaCMoreira etal HepatitisCandHemodialysis TheBrazilianJournalofInfectiousDiseases2005 9 3 269 275 APASL指南终末期肾病合并HCV建议 肾透析是院内感染HCV的一个高危因素 因此必须严格遵守防止院内感染的标准防护措施 II 2 对透析患者应进行血清学和PCR的常规筛查 II 2 对从事透析工作的人员应定期进行血清学筛查 II 2 对于正在透析的慢性丙型肝炎患者 肝活检不是必须的 但是 如果肝活检结果可能影响治疗决策时 则建议进行肝活检 II 2 AASLD HCGuideline Hepatology 2009 49 1335 1374 HD合并HCV患者治疗的Meta分析结果 20个研究 428例HD患者 总体SVR为45 高SVR与以下原因有关1 IFN单次使用剂量为3MU或治疗频次在每周3次以上2 总体治疗疗程至少6个月3 患者能够完成治疗的剂量和疗程4 治疗基线低HCVRNA载量5 女性6 治疗早期出现病毒学应答 GordonCE etal ClinJAmSocNephrol 2009 AASLD慢性肾脏疾病的丙型肝炎治疗 AASLD HCGuideline Hepatology 2009 49 1335 1374 未来的治疗策略 将小分子引入治疗方案 IFN为基础的治疗 1xDAA SOC 2xDAAs SOC 2012 2015 Peg IFN RBV SOC 2001 DAA Directactingantivirals 直接作用病毒药物 即小分子 SOC standardofcare标准治疗 时间 非INF治疗 IFN free 小分子药物能增加应答率 但仍有不足之处 小分子 与目前的SOC联用 能获得更高的RVR和SVR率 1 3 直接作用于病毒 不依赖宿主的遗传学特点5 增加不良事件 6 选择性耐药突变风险1 与目前的SOC联用 能缩短治疗时间2 4 与SOC相比SOC standardofcare标准治疗 1 MichaelsAJ138 447 Telaprevir PEGASYS n 8 Telaprevir n 8 基线 6 5 4 3 2 1 0 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 研究时间 天 HCVRNA的基线改变 Log10IU mL 15 KiefferT etal Hepatol2007 46 631 telaprevir PEGASYS能持续并大幅降低HCVRNA水平 基因1型 初治患者 PEGASYS 安慰剂 n 4 Telaprevir联合PEGASYS RBV 更少耐药 PROVE 2 24 2 病毒学突破 0 20 10 30 160基因1型患者接受telaprevir750mgq8h PEGASYS标准剂量 RBV 治疗12周 检测的耐药突变体包括V36M R155K A156Tand36 156 RBV 无RBV 12weeks C208研究设计 三联方案telaprevir PEGASYS Peg IFN 2b ribavirin TVR Peg IFNalfa 2a 180 g wk RBV 1000 1200mg d orTVR Peg IFNalfa 2b 1 5 g kg wk RBV 800 1200mg d 所有患者治疗结束后随访24周 以评估是否获得SVR HCVCOBASTaqManHPSv2 0assay RocheMolecularSystems TVR750mgq8h Peg IFNalfa 2a RBV n 40 TVR750mgq8h Peg IFNalfa 2b RBV n 42 TVR1125mgq12h Peg IFNalfa 2a RBV n 40 TVR1125mgq12h Peg IFNalfa 2b RBV n 39 12weeks 如果4 20周时 HCVRNA阴性 24周 24weeks Peg IFNalfa 2a RBV Peg IFNalfa 2b RBV Peg IFNalfa 2b RBV Peg IFNalfa 2a RBV Peg IFNalfa 2a RBV Peg IFNalfa 2b RBV Peg IFNalfa 2b RBV 治疗时间取决于4 20周时HCVRNA 是否阴性 MarcellinP etal AASLD2009 abstract194 oral Week24 Week48 Peg IFNalfa 2a RBV C208 RVR率 100806040200 80 69 83 67 RVR HCVRNA检测采用HCVCOBASTaqManHPSv2 0assay RocheMolecularSystems 检测限定量为 LOQ of25IU mL 检测结果报告HCVRNA低于检测线的患者比例 25IU mL阴性 n N 32 4029 4233 4026 39 PEGASYS RBV Peg IFNa 2b RBV TVRq8h TVRq12h MarcellinP etal AASLD2009 Abstract194 oral PROVE1 telaprevir 48周PEGASYS COPEGUS 可获得最高的SVR率 51 p 0 02 p 0 002 p 0 51 41 23 67 6 61 2 35 33 0 10 20 30 40 50 60 70 80 患者 SVR 复发 n 75 79 79 17 35 41 9 McHutchisonJ etal NEnglJMed2009 360 1827 意向性治疗 ITT 人群 完成治疗的患者 PROVE2 telaprevir 24周PEGASYS COPEGUS可获得较高的SVR率 G1初治患者 p 0 12 p 0 004 p 0 20 46 22 69 14 60 30 36 48 20 40 60 80 n 82 81 82 78 45 57 63 46 HezodeC etal NEnglJMed2009 360 1839 p 0 003 患者 0 SVR 复发 意向性治疗 ITT 人群 完成治疗的患者 PROVE3 48周治疗 TVR PEGASYS RBV G1复治患者 高SVR率 低复发率 T24 P24 noRBV T24 P R48 仅指完成治疗的患者 25 由于严重不良时间停药 阴性 HCVRNA 10IU mL McHutchinsonJG etal NEJM2010 362 1292 PBO P R48 p 0 001 0 10 20 30 40 50 60 51 53 24 14 28 4 53 52 p 0 001 p 0 035 n 115 113 111 114 80 53 33 53 Patients SVR 复发 小分子药物能增加应答率 但仍有不足之处 小分子 与目前的SOC联用 能获得更高的RVR和SVR率 1 3 直接作用于病毒 不依赖宿主的遗传学特点5 增加不良事件 6 选择性耐药突变的风险1 与目前的S