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复方甘草酸苷在慢性病毒性肝炎治疗及HCC预防中的地位来源： 作者：成军 蒋海飚 时间：2009-07-22 点击： 73 一、慢性病毒性肝炎所导致的炎症严重程度与远期不良预后之间的关系：慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎都是常见的肝脏疾病，控制不力，远期可导致肝硬化、肝功能失代偿、原发性肝癌乃至死亡。已有资料显示，全球目前约有3亿5000万慢性乙肝病毒感染者，有1亿8000万丙肝病毒感染者。国内的流行病学调查显示，中国1-59岁人群HBsAg阳性率为7.18%，普通人群的丙肝病毒感染率约为1%。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5 年累计发生率约16%；每年死于乙肝病毒感染相关的终末期肝病和肝癌者达100万人。20%的慢性HCV感染者经历2030年将发展为肝硬化，1%5%可进展为肝细胞癌。2008年美国NIH慢性乙肝共识意见指出慢性乙型肝炎进展为肝硬化和肝癌的高危因素包括高ALT水平、高血清HBV-DNA水平及HBeAg阳性。慢性丙型肝炎进展为肝硬化和肝癌的危险因素有酗酒、合并感染HIV或是HBV等；日本Keiji K等2006年发表在Dig Dis Sci的大样本量回顾性Cohort研究显示，对于IFN联合利巴韦林治疗无效的慢些丙型肝炎患者，高ALT水平是肝癌发生的重要危险因素。二、单纯抗病毒治疗对慢性病毒性肝炎全程控制的不足：对乙肝患者，常用抗病毒治疗有核苷类似物和聚乙二醇干扰素。各种抗乙肝病毒药物都能能在一定程度上抑制HBV-DNA、并使ALT恢复正常。核苷类似物存在疗程不确定以及耐药危险等问题；某些核苷类似物可能会引起肾功能损伤或是肌肉病变；干扰素类虽然疗程确定，没有耐药，但需要定期注射、影响患者对治疗的依从性，同时存在禁忌症较多、不良反应较多，使许多患者不能接受或是无法耐受治疗。AASLD 2007年慢性乙肝诊疗指南中列举了各种常用的抗乙肝病毒药物大型临床研究结果的数据，显示无论是对HBeAg阳性者还是对HBeAg阴性者，各种抗病毒治疗ALT复常率乃至HBV-DNA阴转率均尚不令人很满意。对慢性丙型肝炎，主要采用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林进行抗病毒治疗。除了安全性问题外，慢性丙型肝炎的抗病毒治疗还面临一些其他的挑战，尤其难治性患者的治疗问题。2008年Di Bisceglie AM等在NEJM上发表了长期PegIFN-2a治疗PegIFN联合利巴韦林初治失败的、有明显肝纤维化的慢些丙型肝炎患者的大型随机对照临床研究结果，显示虽然长期PegIFN-2a治疗能降低HCV-RNA的水平、促进ALT复常，但不能明显延缓肝病的进展（肝功能失代偿、肝癌、死亡等）。目前国际上的各种指南都提出，对慢性病毒性肝炎真正的治疗终点，应是降低终末期肝病和原发性肝癌的发生率、延长患者的生活时间。遗憾的是，目前尚没有充分的临床证据表明，单纯抗病毒治疗能实现这一治疗目标。三、抗炎药物复方甘草酸苷在慢性病毒性肝炎治疗中的地位：在中国和东南亚地区，长期使用抗炎药物治疗慢性病毒性肝炎，并取得了一定的临床效果，其中典型的代表药物为复方甘草酸苷，原研品牌为美能（Stronger Neo-Minophagen C，简称SNMC）。复方甘草酸苷的主要成分为提取自中药甘草的甘草酸苷，并添加了甘氨酸、半胱氨酸/蛋氨酸等氨基酸。基础研究显示甘草酸苷具有较强的抗炎作用（抑制NFB的活化、抑制磷脂酶A2的活化、抑制补体引起的细胞溶解等），并且有一定的抑制肝星状细胞活化增殖的作用；日本Fujisawa K等的研究表明甘氨酸和半胱氨酸可以降低甘草酸苷类醛固酮样的不良反应（水钠潴留、低钾），近年来的研究还发现甘氨酸和半胱氨酸具有一定的抗氧化、解毒等肝脏保护作用。1、复方甘草酸苷治疗慢性乙型肝炎：在日本和中国都进行过复方甘草酸苷治疗慢性病毒性肝炎的临床研究，显示复方甘草酸苷可以有效降低患者的转氨酶。中国张玲霞、王宝恩教授等于2000年和2002年先后报道了两个临床研究，都显示复方甘草酸苷可有效改善慢性肝病、包括慢性乙型肝炎患者的肝功能水平，并且安全性良好。中国的王宇明教授于2006年报道了复方甘草酸苷和拉米夫定联合治疗慢性乙型肝炎的随机对照临床研究，显示联合治疗组ALT复常更快更高，而且安全性也很好。2、复方甘草酸苷治疗慢性丙型肝炎：欧洲著名学者进行过一系列复方甘草酸苷治疗慢性丙型肝炎的临床研究，其中有代表性的是Manns MP教授在2007年AASLD会议上报道的双盲随机安慰剂对照临床研究。374例对PegIFN联合利巴韦林治疗无效的慢些丙型肝炎患者（其中基因1型占73%）入组。在第一阶段患者随机分为三组，分别接受安慰剂、复方甘草酸苷针剂200mg/次 3次/周或是5次/周治疗，共12周；在第二阶段患者随机分为两组，接受复方甘草酸苷针剂200mg/次每周3次或是每周5次治疗开放治疗40周。在12周治疗结束后，5次/周组有30%的患者ALT水平较基线下降50%，3次/周组为32%，而安慰剂组仅为6%；前后52周治疗结束后，5次/周组有34.6%的患者Kondell HAI积分改善2分，3次/周组为32.2%，提示复方甘草酸苷不仅可以有效降低慢性丙型肝炎患者血清ALT水平，还可改善患者肝脏的组织学。3、复方甘草酸肝可明确降低病毒性肝炎患者肝癌的发生率：日本有许多慢性肝炎患者长期使用复方甘草酸苷，有多位学者对此进行了回顾性的Cohort研究。代表性的如Bart VJ 2006年在Scan J of Gastroenterol上报道的回顾性Cohort研究，对1990-1995年期间曾在日本医学院校附属医院和大型综合性医院接受过IFN治疗但未获得SVR的患者进行回顾性分析，将患者分为复方甘草酸苷治疗组和其他治疗组，统计发现，复方甘草酸苷组对治疗的应答率（3个月治疗后ALT下降至1.5ULN）为66%，而且对治疗有应答者肝癌的发生率显著降低。除了Bart外，Ikeda K，Arase Y，Kumada H等在Cancer、Oncology、Dig Dis Sci等杂志上发表的回顾性研究也得出了类似的结论。四、总结抗病毒治疗是慢性病毒性肝炎治疗的重要一环，但目前抗病毒治疗仍有一定的不足，同时抗病毒治疗对预防终末期肝病和肝癌的依据尚不充分。针对炎症的抗炎护肝治疗也是慢性病毒性肝炎治疗的另一重要途径，尤其是复