《药物制剂技术》PPT课件.ppt

精品课程配套电子教案 药物制剂技术 第二章液体制剂 精品课程配套电子教案 知识目标掌握液体制剂的概念 分类及特点掌握溶液剂 乳剂 混悬剂的特点 分类和制备方法 常用溶剂 常用附加剂的类型及选用原则掌握表面活性剂的概念 种类 结构特征和应用能力目标能正确选用和使用表面活性剂 溶剂和附加剂会计算表面活性剂HLB值和溶液的浓度换算 液体制剂的浓度表示法能正确制备液体制剂并能进行质量检查能分析典型处方并能解决生产中遇到的问题 学习目标 第二章液体制剂 第一节概述 液体药剂系药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的药剂 特点 药物吸收快固体药物可减少刺激性油性药物易服用 吸收好易于分剂量稳定性差携带 运输 贮存不方便 第一节概述 一 按分散系统分类均相液体药剂非均相液体药剂 一 液体药剂的分类 二 按给药途径分类内服液体制剂外用液体制剂 第一节概述 按介电常数大小分为极性溶剂 半极性溶剂和非极性溶剂 二 液体药剂的常用溶剂 1 极性溶剂的品种及特性 第一节概述 2 半极性溶剂的品种及特性 第一节概述 3 非极性溶剂的品种及特性 第一节概述 三 液体药剂的常用附加剂 防腐剂 第一节概述 矫味剂1 甜味剂2 芳香剂3 胶浆剂4 泡腾剂 常用甜味剂的类型和特点 第一节概述 1 天然色素植物性色素如胡萝卜素 甜菜红 姜黄等矿物性色素如氧化铁等 2 合成色素食用色素我国目前批准的合成食用色素主要有胭脂红 苋菜红 柠檬黄 胭脂蓝 日落黄等 外用色素常用伊红 品红以及美蓝等 常配成1 贮备液 着色剂 第一节概述 在一定温度下单位时间内溶出溶质的量 主要取决于溶剂与溶质分子之间的引力以及溶质分子在溶剂中的扩散速度 在一定温度 气体在一定压力 下一定量的饱和溶液中溶解的溶质的量 一般以一份溶质 1g或1ml 溶于若干ml溶剂中表示 也可用物质的量浓度来表示 溶解速度 一 药物的溶解度与溶解速度 药物的溶解度 四 增加药物溶解度的方法 药物的性质溶剂的极性温度同离子效应和溶液离子强度的影响pH值的影响晶型与粒子大小的影响其他如助溶剂 增溶剂等的影响 影响药物溶解度的因素 第二节增加药物溶解度的方法 温度 温度升高 药物的溶解度增大 同时药物分子的扩散速度亦增加 从而提高溶解速度 搅拌 适当搅拌可以提高扩散速率 从而加速药物的溶解 粒子大小 固体药物粒子愈细 比表面积愈大 其表面形成饱和溶液的速率愈大 故溶解速度慢的药物应先粉碎 再溶解 影响药物溶解速度的因素 第二节增加药物溶解度的方法 二 增加药物溶解度的方法 1 制成可溶性盐类2 引入亲水基团3 使用混合溶剂4 加入助溶剂5 加入增溶剂 第二节增加药物溶解度的方法 药物分子中若含有酸性或碱性基团 则可用碱或酸与其成盐 使成为离子型极性化合物而增溶 1 制成可溶性盐类 2 引入亲水基团 将亲水基团引入难溶性药物分子中可增加在水中的溶解度 第二节增加药物溶解度的方法 当混合溶剂中各溶剂的量处于一定比例时 药物在复合溶剂中的溶解度与其在各单一溶剂中的溶解度相比出现极大值 称潜溶 此混合溶剂称为潜溶剂 3 使用混合溶剂 第二节增加药物溶解度的方法 难溶性药物当加入第三种物质时 能够 药物在水中的溶解度而不降低其生物活性 称助溶 第三种物质称助溶剂 常用的助溶剂 某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠 水杨酸钠等 酰胺化合物 如乌拉坦 乙酰胺等 某些无机化合物 如碘化钾 氯化钠等 4 使用助溶剂 第二节增加药物溶解度的方法 增溶 乳化 润湿 杀菌 去污 起泡和消泡等 第二节表面活性剂 1 表面活性剂的概念表面张力 一种使表面分子具有向内运动的趋势 并使表面自动收缩至最小面积的力 现象见图1 表面活性 使液体表面张力下降的性质 表面活性物质 能使液体表面张力下降的物质 表面活性剂 具有很强的表面活性 能够显著降低液体表面张力的物质 一 表面概念和表面活性剂 第二节表面活性剂 第二节表面活性剂 OOOOOOOOWWW 肥皂R COO 2 结构特征 亲油的非极性烃链 亲水的极性基团 双亲性分子结构 长度不少于8个碳原子 羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等 第二节表面活性剂 1 在溶液中的正吸附 表面活性剂的吸附性 2 在固体表面的吸附 表面张力 润湿性 乳化性 起泡性 非极性固体表面单层吸附极性固体可发生多层吸附 第二节表面活性剂 二 表面活性剂的种类 阴离子表面活性剂阳离子表面活性剂两性离子表面活性剂非离子表面活性剂 第二节表面活性剂 1 阴离子表面活性剂 二 表面活性剂的分类 1 肥皂类通式 RCOO nMn 2 硫酸化物通式ROSO3 M 3 磺酸化物通式RSO3 M 碱金属皂 O W碱土金属皂 W O有机胺皂 三乙醇胺皂 硫酸化蓖麻油 月桂醇硫酸钠 十六烷基硫酸钠等 阿洛索 OT 十二烷基苯磺酸钠 甘胆酸钠等 良好的乳化能力 但易被酸破坏 一般供外用 乳化能力很强 较稳定 主要用作外用软膏的乳化剂 渗透力强 去污力强 为优良洗涤剂 第二节表面活性剂 2 阳离子表面活性剂 3 两性离子表面活性剂 通式 RNH3 X 主要有苯扎氯铵和苯扎溴铵 新洁尔灭 等 碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质 具有很好的起泡 去污作用 酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质 具有很强的杀菌能力 天然品卵磷脂合成品氨基酸型与甜菜碱型 第二节表面活性剂 脂肪酸甘油酯脂肪酸山梨坦 司盘 Span 聚山梨酯 吐温 Tween 聚氧乙烯脂肪酸酯 卖泽 Myrij 聚氧乙烯脂肪醇醚 苄泽 Brij 聚氧乙烯 聚氧丙烯共聚物 泊洛沙姆 Poloxamer 商品名为普流罗尼克 Pluronic 4 非离子表面活性剂 主要用作W O型辅助乳化剂 HLB值 1 8 8 6W O型乳化剂 HLB值 8增溶剂 润湿剂 O W型乳化剂 HLB值较高 作增溶剂 O W型乳化剂 Poloxamer188系O W型乳化剂 可用于静脉乳剂 第二节表面活性剂 表面活性剂的基本性质1 胶束的形成与结构胶束 在溶液内部多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸引 缔合在一起 形成亲油基团向内 亲水基团向外 在水中稳定分散 大小在胶体粒子范围的集合体 称胶束 临界胶束浓度 开始形成胶束的最低浓度 称CMC 三 表面活性剂的基本性质和应用 第二节表面活性剂 胶束的结构 第二节表面活性剂 2 亲水亲油平衡值 HLB值 根据经验 将HLB值范围限定在0 40 其中非离子型表面活性剂的HLB值在1 20之间 表面活性剂亲水或亲油能力的大小 HLB值越小亲油性越强 而HLB值越大则亲水性越强 第二节表面活性剂 混合后的表面活性剂的HLB值可按下式进行计算 例HLB值的计算 用司盘80 HLB值4 3 和聚山梨酯20 HLB值16 7 制备HLB值为9 5的混合乳化剂100g 问两者应各用多少克 该混合物可作何用 应使用司盘8058 1克 聚山梨酯2041 9克 该混合物可作油 水型乳化剂 润湿剂等使用 第二节表面活性剂 表面活性剂的增溶作用起泡剂和消泡剂去污剂消毒剂和杀菌剂润湿剂 乳化剂等 应用 第二节表面活性剂 表面活性剂的增溶作用表面活性剂在水溶液中达到CMC后 一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加并形成透明胶体溶液 称为增溶 起增溶作用的表面活性剂称增溶剂 表面活性剂能够增溶 一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶束的结果 第二节表面活性剂 1 表面活性剂的增溶作用Krafft点 温度 离子表面活性剂溶解度 增溶质在胶束中的浓度 当升高到某一温度时 表面活性剂的溶解度急剧增大 这一温度称为Krafft点 应用时高于Krafft点温度为宜 注意 第二节表面活性剂 昙点 对于一些聚氧乙烯类非离子表面活性剂 当温度升高到一定程度时 聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂 致使其在水中的溶解度急剧下降并析出 溶液由清变浊 这一现象称为起昙 此温度称为昙点 当温度降低到昙点以下时 溶液恢复澄明 吐温类有起昙现象 但某些聚氧乙烯类如泊洛沙姆188等在常压下观察不到昙点 第二节表面活性剂 起泡剂指可产生泡沫的表面活性剂 一般具有较强的亲水性和较高HLB值 在溶液中可降低溶液的表面张力而使泡沫稳定 2 起泡剂和消泡剂 在产生稳定泡沫的情况下 加入一些HLB值为1 3的亲油性较强的表面活性剂 其可使泡沫破坏 这种表面活性剂称消泡剂 第二节表面活性剂 3 去污剂去污剂或洗涤剂是指用于除去污垢的表面活性剂 HLB值一般为13 16 常用的有油酸钠和其他脂肪酸的钠皂 钾皂 十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性表面活性剂 去污机理 包括对污物表面的润湿 分散 乳化或增溶 起泡等多种过程 第二节表面活性剂 4 消毒剂和杀菌剂大部分阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂 少数阴离子表面活性剂也有类似作用 如甲酚皂 甲酚磺酸钠等 可根据浓度用于皮肤消毒 伤口或粘膜消毒 器械和环境消毒等 表面活性剂还常用做乳化剂 助悬剂和润湿剂等 第二节表面活性剂 四 表面活性剂的生物学性质对药物吸收的影响 可能增加或减少吸收 与蛋白质的相互作用 蛋白质在酸性条件下可与阴离子表面活性剂发生电性结合 在碱性条件下可与阳离子表面活性剂起反应 此外 离子型表面活性剂还可能使蛋白质变性失活 毒性 一般阳离子型 阴离子型 非离子型 吐温类的溶血作用小 刺激性 长期或高浓度使用可能出现皮肤黏膜损害 第二节表面活性剂 溶液型液体药剂是指小分子药物以分子或离子 直径在1nm以下 状态分散在溶剂中所形成的均匀分散的液体药剂 包括溶液剂 糖浆剂 芳香水剂 醑剂 甘油剂 酊剂等 特点 药物分散度大 易吸收 稳定性差 特别是某些药物的水溶液 多采用溶解法制备等 第三节液体制剂 第三节液体制剂 溶液剂系药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂 可内服也可外用 一 溶液剂 第三节液体制剂 溶液剂的制法溶液剂的制备方法有三种 包括溶解法 稀释法和化学反应法 药物称量 溶解 包装 质量检查 滤过 溶解法制备溶液剂工艺流程图 质量要求含量准确 澄明 稳定 色香味符合规定 操作要点 第三节液体制剂 取总量1 2 3 4的溶剂加入药物搅拌溶解 小量药物或附加剂或溶解度小的药物应先溶解 难溶性药物采用适当方法增加溶解度 溶解缓慢的药物采用粉碎 搅拌或加热等措施加快溶解 液体药物及挥发性药物应最后加入 溶剂应通过滤器加至全量 溶解法操作要点 第三节液体制剂 例复方碘口服溶液的制备 处方 碘50g碘化钾100g纯化水加至1000ml 制法 取碘化钾 加入少量纯化水约100ml溶解配成浓溶液 加入碘搅拌使溶 再加入纯化水适量至1000ml 即得 讨论 1 描述所制备的溶液的外观 分析其组成并说明碘化钾在此处方中的作用 2 概括溶液剂制备的操作步骤 助溶剂和稳定剂 制备的碘溶液的为棕色溶液 碘化钾在此处方中主要用作助溶剂和稳定剂 取碘化钾 加纯化水适量配成浓溶液 然后加入碘溶解 第三节液体制剂 糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液 供口服用 糖浆剂中的药物可以是化学药物 也可以是中药材的提取物 单纯蔗糖的近饱和水溶液称单糖浆 简称糖浆 浓度为85 g ml 或64 7 g g 特点 概念和特点 二 糖浆剂 可掩盖药物不良臭味 儿童尤宜 高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用 低浓度糖浆剂易染菌 需添加抑菌剂 第三节液体制剂 糖浆剂按用途可分为单糖浆 芳香糖浆和药用糖浆三类 分类 第三节液体制剂 糖浆剂含蔗糖应不低于45 g ml 除另有规定外 一般将药物用新沸过的水溶解后 加入单糖浆 如直接加入蔗糖配制 则需加水煮沸 除另有规定外 糖浆剂应澄清 在贮存中不得有发霉 酸败 产生气体等变质现象 并应符合微生物限度要求 根据需要可加入适宜的附加剂 如需加入防腐剂 山梨酸或苯甲酸的用量不得超过0 3 羟苯甲酯类的用量不得超过0 05 必要时可添加适量的乙醇 甘油或其他多元醇 糖浆剂应密封 在不超过30 处贮存 质量检查 中国药典 05版有关规定 第三节液体制剂 糖浆剂的制备方法1 溶解法 1 热溶法 将药用蔗糖置沸水中 继续加热至全溶 趁热过滤 或降温后加入药物 搅拌 溶解 过滤 并通过滤器加纯化水至全量 分装即得 2 冷溶法 室温下将蔗糖溶于纯化水或含药溶液中制备糖浆剂的方法 2 混合法将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法 适用于对热稳定的药物和有色糖浆的制备 适用于对热不稳定或易挥发的药物 适用于制备含药糖浆 第三节液体制剂 水溶性固体先用少量纯化水溶解再与单糖浆混合 水中溶解度小的药物可酌加少量其他适宜溶剂使其溶解 然后加入单糖浆中 可溶性药物及药物的液体药剂可直接加入单糖浆中 必要时过滤 药物的醇性制剂与单糖浆混合时常出现浑浊 可加入适量乙醇助溶 水性浸出制剂 应将其纯化除去杂质后再加入单糖浆中 药物的加入方法 第三节液体制剂 制备糖浆剂时应注意的问题 应选择无色 无异臭的药用白糖 所用器具应洁净或灭菌处理并避菌操作 热溶法应严格控制加热的温度 时间 不能直火加热 可采用蒸汽夹层锅 应注意调整pH值等 第三节液体制剂 例枸橼酸哌嗪糖浆的制备 处方 枸橼酸哌嗪160g蔗糖650g尼泊金乙酯0 5g矫味剂适量纯化水加至1000ml 第三节液体制剂 难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂 粒度 0 5 10 m分散介质 水 植物油热力学不稳定动力学不稳定非均匀分散体系液体混悬剂和干混悬剂 三 混悬剂 按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂 临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂 第三节液体制剂 制成混悬剂的条件 难溶性药物需制成液体制剂供临床应用 药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时 两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时 使药物产生缓释作用 条件 注意 毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用 第三节液体制剂 中国药典 2005版口服混悬剂相关内容口服混悬剂系指难溶性固体药物分散在液体分散介质中制成的供口服的混悬液体制剂 也包括干混悬剂或浓混悬液 口服混悬剂在生产和贮藏期间应符合的规定 根据需要可加入适宜的附加剂 不得有发霉 酸败 变色 异物 产生气体或其他变质现象 混悬物应分散均匀 放置后有沉降物经振摇应易再分散 并应检查沉降体积比 在标签上应注明 用前摇匀 等 第三节液体制剂 一 混悬剂的制备 关键 使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀 以减小微粒的沉降速度 方法 分散法凝聚法 第三节液体制剂 分散法1 工艺流程 2 操作要点 亲水性药物 加液研磨疏水性药物 先将药物与润湿剂共研 再加液研磨质重 硬度大的药物 水飞法制备器械 乳钵 乳匀机 胶体磨 第三节液体制剂 例复方硫洗剂的制备 处方 沉降硫30g硫酸锌30g樟脑醑250ml羧甲基纤维素钠5g甘油100ml纯化水加至1000ml 制法 取沉降硫置乳钵中 加甘油研磨成细腻糊状 硫酸锌溶于200ml水中 另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆 在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀 移入量器中 搅拌下加入硫酸锌溶液 搅匀 在搅拌下以细流加入樟脑醑 加纯化水至全量 搅匀 即得 第三节液体制剂 沉降硫 甘油 羧甲基纤维素钠胶浆 硫酸锌溶液 樟脑醑 制法 第三节液体制剂 分析 1 硫磺为强疏水性药物 加甘油作润湿剂 使硫磺能在水中均匀分散 2 羧甲基纤维素钠作助悬剂 增加混悬液的动力学稳定性 3 樟脑醑为10 樟脑乙醇液 加入时应急剧搅拌 以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒 第三节液体制剂 稳定性 二 混悬剂的稳定性和稳定剂 1 混悬粒子的沉降速度 Stokes定律 V 2r2 1 2 g 9 沉降速度 微粒密度 介质密度 微粒半径 分散介质的黏度 重力加速度 第三节液体制剂 增加混悬剂动力稳定性的主要方法 尽量减小微粒半径 增加分散介质的黏度 减小固体微粒与分散介质间的密度差 2 混悬微粒的荷电与水化混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电 具有双电层结构与 电位 主 双电层中离子因水化形成的水化膜 阻止了微粒间的相互聚结 疏水性药物弱 向混悬剂中加入少量的电解质 可改变双电层的构造和厚度 使混悬剂的聚结并产生絮凝 粉碎 研磨等 加入高分子助悬剂 第三节液体制剂 3 絮凝与反絮凝 在混悬剂中加入适量电解质 使 电位降低到一定程度后 混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程 称絮凝 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质 使絮凝状态变为非絮凝状态的过程 称反絮凝 絮凝特点 沉降速度快沉降体积大振摇后能迅速恢复均匀混悬状态 20 25mV 絮凝剂与反絮凝剂主要是不同价数的电解质 第三节液体制剂 混悬剂的稳定剂 助悬剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂 第三节液体制剂 1 助悬剂 增加分散介质黏度 增加微粒亲水性 形成保护膜 阻碍合并 絮凝 并防止结晶转型 触变胶具有触变性 低分子助悬剂如甘油 糖浆剂等 高分子助悬剂阿拉伯胶 西黄蓍胶 聚维酮 羧甲基纤维素钠 触变胶 硅皂土等 作用 品种 第三节液体制剂 2 润湿剂 界面张力 疏水性药物的亲水性 促使疏水微粒被水湿润 常用HLB值在7 11之间的表面活性剂 如聚山梨酯类 泊洛沙姆 聚氧乙烯蓖麻油类等 作用 品种 第三节液体制剂 3 絮凝剂与反絮凝剂 絮凝剂使混悬剂处于絮凝状态 以增加混悬剂的稳定性 反絮凝剂可增加混悬剂流动性 使之易于倾倒 方便使用 常用枸橼酸盐 酒石酸盐 磷酸盐及一些氯化物等 作用 品种 第三节液体制剂 相关链接 触变胶与触变性 胶体溶液 溶胶 静置 搅拌或振摇 凝胶 利于倾倒 防止沉降 第三节液体制剂 三 混悬剂的质量检查 1 微粒大小的测定显微镜法 库尔特计数法 浊度法 光散射法等2 沉降体积比的测定评价混悬剂的稳定性及稳定剂的效果3 絮凝度的测定评价絮凝剂的效果 预测混悬剂的稳定性4 重新分散试验考察混悬剂再分散性能5 流变学测定 第三节液体制剂 第四节乳剂 乳剂系指两种互不相溶的液体混合 其中一种液体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分散的液体制剂 分散 一种液体 另一种液体 乳剂 非均相 概念 第四节乳剂 根据内 外相不同 乳剂可分为水包油型 简写O W型 和油包水型 简写为W O型 及复合型乳剂 或称多重乳剂 水包油型 油包水型 分类 第四节乳剂 鉴别 O W型与W O乳剂的鉴别 第四节乳剂 药物制成乳剂后分散度大 生物利用度提高 油性药物制成乳剂能保证剂量准确 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味 并可加入矫味剂 易于服用 外用乳剂可改善药物对皮肤 黏膜的渗透性 减少刺激性 静脉注射乳剂注射后分布较快 药效高 有靶向性 特点 第四节乳剂 一 乳剂的制备 1 胶溶法工艺流程 乳化剂 油 混合 水 初乳 水 乳剂 乳化剂 水 混合 油 初乳 水 乳剂 湿胶法 水中乳化剂法 干胶法 油中乳化剂法 第四节乳剂 制备要点 先制备初乳 初乳中油 水 胶三者的比例应分别为 植物油 水 胶为4 2 1液状石蜡 水 胶为3 2 1挥发油 水 胶为2 2 1 干胶法适用于乳化剂为细粉者 注意 用干燥乳钵 一次加入比例量水 同一方向研磨 湿胶法不必是细粉 可制成胶浆 水2胶1 即可 油相分次加入胶浆中 第四节乳剂 2 新生皂法 植物油 碱 搅拌或振摇 乳剂 硬脂酸 油酸等 氢氧化钠 氢氧化钙 三乙醇胺等 新生皂 钠皂 有机胺皂为O W乳化剂 钙皂则为W O型乳化剂 此法多用于乳膏剂的制备 第四节乳剂 3 机械法 乳剂 油相 水相 乳化剂 本法系借助机械提供的强大能量制成乳剂 可不考虑混合顺序 4 两相交替加入法 第四节乳剂 乳剂中药物的加入方法 水溶性药物先制成水溶液 可在初乳制成后加入 油溶性药物先溶于油 乳化时尚需适当补充乳化剂用量 在油 水两相中均不溶的药物可用亲和性大的液相研磨再将其制成乳剂 大量生产时 药物能溶于油的先溶于油 可溶于水的先溶于水 然后将乳化剂以及油水两相混合进行乳化 第四节乳剂 例鱼肝油乳的制备 处方 鱼肝油368ml吐温8012 5g西黄蓍胶9g甘油19g苯甲酸1 5g糖精0 3g杏仁油香精2 8g香蕉油香精0 9g纯化水共制1000