7.实验设计.ppt

MedicalStatistics DepartmentofEpidemiology BiostatisticsSchoolofPublicHealthNanjingMedicalUniversity 医学统计学 彭志行 Review 可信区间估计 假设检验 方差分析 卡方检验 秩和检验 直线相关与回归 实验设计DesignofExperiments 主要内容 概述医学科研设计的基本原则对照随机重复样本含量的估计实验设计调查设计 概述 研究设计的作用研究设计的形式研究因素与混杂因素研究指标 实验设计简介 1935年 Fisher系统介绍研究设计 首次提出研究设计的基本原则 TheDesignofExperiments RAFisher 1890 1962 R A Fisher 1925 系统介绍近代统计学方法TheStatisticalMethodsforResearchWorkers Fisher在Rothamste农场进行的拉丁方试验 纪念Fisher的拉丁方窗户 例 研究中药骨碎补对高脂血症的治疗和预防作用 取家兔44只 随机分成四组 每组11只 每间隔5周测定血清胆固醇一次 共测四次 包括给药前一次 整个实验期为15周 各组处理如下 造型组 每日以0 3g胆固醇灌胃 治疗组 每日以0 3g胆固醇灌胃 于实验开始的第5周起每日肌注100 骨碎补液1 7ml kg 预防组 每日以0 3g胆固醇灌胃 于实验开始之日起即每日肌注100 骨碎补液0 8ml kg 对照组 每日肌注生理盐水0 8ml kg 血清胆固醇含量 mg 各组平均血清胆固醇含量 mg 各组各时点平均血清胆固醇含量图示 造型组 治疗组预防组对照组 分析思路 四组是否具有可比性 造型是否成功 对照组是否稳定 骨碎补对高脂血症的预防和治疗效果如何 预防和治疗的显效时间 预防和治疗的持续时间 给药前四组的比较 预防组造型组治疗组对照组均数 90 0988 3679 4575 55方差 444 25390 47333 47290 69 可运用各种统计工具进行处理 结论 对家兔肌注骨碎补液 预防组于用药第5周时已见防止血清胆固醇升高的作用 直至第15周仍保持与对照组接近的水平 治疗组于用药第5周 即实验期第10周 时已见胆固醇下降 至用药第10周 即实验期第15周 时降至与对照组接近的水平 说明骨碎补对家兔具有预防和治疗高血脂症的作用 研究设计的作用 研究设计是医学研究的必不可少的重要环节之一 医学研究的步骤 研究设计 收集资料 分析资料 结论表达 1 合理安排试验因素 提高研究质量 如规定实验组的条件 配置适当的对照组 选择研究方法等 2 控制误差 使研究结果保持较好的稳定性 如对混杂因素的处理 对不同来源变异的分析 维护必要的均衡性等 3 通过较少的观察例数 获取尽可能丰富的信息 如采用定量指标 选择线性或非线性回归分析 为使用高效率设计创造条件等 研究设计的作用 研究设计的形式 前瞻性与回顾性试验研究与调查研究前瞻性试验研究前瞻性调查研究回顾性试验研究回顾性调查研究 例 Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究 1948 1952年 回顾性病例 对照研究组别合计不吸烟吸烟ORP男病例649264714 0430 000对照64927622女病例6019412 4660 026对照603228 例 Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究 前瞻性研究 1951 1976年 4次阶段小结 1954 1956 1964 1976共随访59600位医生 得到40701位的满意答复 吸烟者肺癌死亡率0 9 不吸烟者肺癌死亡率0 07 RR 12 86 实验设计的基本原则 基本原则之一 对照基本原则之二 随机基本原则之三 重复 基本原则之一 对照 control 均衡性 1 对等除处理因素外 对照组具备与实验组对等的一切非处理因素 2 同步对照组与实验组设立之后 在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间 3 专设任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的 不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照 吃黄金搭档一年 小孩长高了5CM 起效了 对照组的作用 处理组处理因素 非处理因素处理效应 非处理效应对照组 无 非处理因素 无 非处理效应比较结果处理因素处理效应排除 非处理因素 的影响 从而衬托出 处理因素 的作用 对照的形式 空白对照实验对照标准对照自身对照相互对照历史对照 基本原则之二 随机 random 客观性 1 抽样随机每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同 即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来 2 分组随机每个实验对象分配到不同处理组的机会相同 3 实验顺序随机每个实验对象接受处理先后的机会相同 随机与随意 随机 random机会均等 客观性随意 aswill随主观意愿 主观性随机化分组 不仅能控制已知的混杂因素 非研究因素 而且还能控制未知的混杂因素 简单随机分层随机随机抽样随机分组随机排列 简单随机分组 排列示意 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 6329336338 6329336338 ABABBBABBA 排列1203874596 基本原则之三 重复 repeated 可靠性 1 整个实验的重复 确保实验的重现性 以提高实验的可靠性 2 用多个实验单位进行重复 样本含量 避免把个别情况误认为普遍情况 把偶然性或巧合的现象当作必然的规律 通过一定数量的重复 使结论可信 3 同一实验单位的重复观察 保证观察结果的精度 影响样本含量的因素 数据的种类个体的变异组间的差别 容许误差 设计方法各组例数的分配检验水准检验效能 例 两均数比较时的样本含量估计 两组相等 I类误差 常取0 05 II类误差 常取0 20 0 101 把握度 标准差 个体变异 两个总体的差值 专业认可 例 两均数比较时的样本含量估计 两组不等 例 降血脂 20mg L 30mg L 0 05 1 90 时Q1 Q2N1 1784 6823 7922 81221 92161 19406 N 78时Q1 Q21 1 190 04 688 93 785 02 875 61 954 41 1935 6 例 n1固定 n2增加时 Power的变化趋势 n1 20Q1 Q2PowerQ1 Q2Power1 10 55891 60 78821 20 68241 70 79601 30 73301 80 80261 40 76011 90 80741 50 77691 100 8113 20mg L 30mg L 0 05 图n1固定 n2增加时 Power的变化趋势 r n2 n1 影响因素 数据的种类 定量 等级 定性个体的变异 变异小 样本含量少组间的差别 差别大 容易鉴别 n少设计方法 各组例数的分配 均衡时 n少检验水准和检验效能 小 n大研究的质量 实例1 剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察 将施行剖腹产手术1562例中的735例作为试验组 在剖腹产的同时放置宫内节育器 比较两组被观察对象的术后出血 恶露干净时间和术后副反应等情况 规定实验组适应症为 破膜和总产程都不超过24小时 无感染 无阳性体征 血常规正常 以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者 另将筛选剩下的827例作为对照组 不放置宫内节育器 本例 两组除处理因素 放置节育环 不同 受试对象的基本条件也不同 试验组较好 而对照组差 缺乏可比性 中华妇产科杂志 1985 20 1 49 50 实例2 对治疗炎症的某注射液作临床试验 以另一注射液为对照 适应症为生殖道感染疾病或口腔感染疾病 研究者设计了3个组 试验组 30例生殖道感染 30例口腔感染对照组 30例生殖道感染 30例口腔感染开放组 外科感染疾病28例 其他感染15例 开放组为了增多试验组病例 研究者将试验组和开放组合并 并与对照组作比较 问题所在 对照组的均衡性 实验设计 干预 分类动物实验临床试验社区干预试验 研究因素 处理因素 主要研究指标 与研究结果 效应 相联系 非处理因素 处理因素 试验对象在试验过程中所具体接受的某一个因素或多个因素不同水平的组合 当非处理因素能够影响研究结果 并且其在试验各组的分布不均衡时 可能会对实验结果产生干扰 保证非处理因素在各组的均衡性 例 电针引产 研究因素 产妇状况 产妇状况成功失败合计成功率初产42817660470 9 经产1283916776 6 P 0 145 例 电针引产 混杂因素 胎膜状况 胎膜状况成功失败合计成功率已破3188039879 9 未破23813537363 8 P 0 000 例 电针引产 混杂因素在两组的分布胎膜产妇状况已破未破已破率初产33127354 80 经产6710040 12 P 0 001 例 电针引产 混杂因素不同状态时 研究因素的分析 胎膜产妇状况例数成功成功率P已破初产33125877 9 0 030经产676090 0 未破初产27317062 3 0 332经产1006868 0 对混杂因素的处理 采用良好的设计 排除 平衡 严格的质量控制 减少干扰 设计时考虑 改为修饰因素观察和记录混杂因素的强度 并考虑用统计学方法进行修饰 控制 受试对象和试验效应 客观性精确性灵敏度特异性 常用的研究设计 完全随机分组设计同质性好 无须控制 完全随机区组化设计总体同质性差 部分同质性好 区组化区组控制 区组内随机 常用的研究设计 完全随机分组设计成组设计区组化设计配对设计随机区组设计 完全随机设计 t检验 单因素方差分析 卡方检验配对设计配对t检验 配对四格表配伍组设计两因素以上的方差分析 研究设计 1 完全随机设计 完全随机设计 completelyrandomdesign 单向分组 单因素 多水平 正确应用完全随机设计 完全随机设计是最常用的一种设计方法 不受组数的限制 各组样本含量可以相等 也可以不等 但在总样本含量不变的情况下 各组样本含量相等时的设计效率最高 对照组可以不止一个 各组应达到均衡一致 各处理组应同期平行进行 对个体间同质性要求较高 在个体同质性较差时 完全随机设计并不是最佳设计 当各组基线不一致时 需考虑用适当方法消除或减弱基线的影响 协方差分析 或对观察指标作适当校正 研究设计 2 配对设计 配对设计 paireddesign 总体同质性差 按某种条件配对 对内随机 正确应用配对设计 当实验对象的同质性欠佳时 采用配对设计可以提高处理组间的可比性和均衡性 配对设计的成败取决于配对的条件 只有当两组观察值间的相关大于0时 配对才是成功的 且能提高检验效能 当采用左右配对设计时 实验因素的效应必须是局部的 不可以通过神经 体液等途径影响对侧 采用自身前后配对设计时 应考虑到环境 气候或疾病的自然进展等引起的效应改变 配对设计的资料结合相关或回归分析 有时能得到更丰富的结论 研究设计 3 配伍组设计 随机区组设计 randomizedblockdesign 总体同质性差 部分同质性好 区组控制 区组内随机是配对设计的扩展 正确应用随机区组设计 配伍组设计是配对设计的扩展 在个体同质性较差时 采用配伍设计可以提高各处理组间的可比性和均衡性 同一区组内的个体应尽可能同质 当处理因素是温度 时间 浓度 剂量 PH值等连续性指标时 结合回归分析可以提取更丰富的信息 此时处理组应在4组以上 采用配伍设计时 要尽可能使观察值不缺失 虽然有估计缺失值的方法 但缺失时信息的损失是较大的 常用的研究设计 4 交叉设计 cross overdesign 交叉设计示意 准备阶段时期1清洗期时期2 runin 处理A washout 处理B准备阶段时期1清洗期时期2 runin 处理B washout 处理A实例 正确应用交叉设计 交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合运用 其适用范围与自身配对设计相同 临床上适用于目前尚无特殊治疗而病情缓慢的慢性病患者的对症治疗 不适宜有自愈倾向或病程较短疾病的治疗研究 在药代动力学研究中被指定为标准方法 两个处理因素必须没有蓄积作用 延滞作用 两次处理间应有足够长的间歇期以洗脱延滞效应 间歇期的长短视处理因素的半衰期而定 一般至少为5 6个半衰期 其次要考虑生物作用的特点 如阿司匹林的半衰期为0 5小时 但它对血小板的影响需一周左右才会消失 故间歇期一般需10天左右 常用的研究设计 5 盲法设计单盲双盲双盲双模拟 试验药A 模拟药A 试验药B 模拟药B 试验组受试者 对照组受试者 调查设计 调查 一般不予干预 形式普查抽样调查典型调查病例对照研究定群研究 试验设计的论证强度 前瞻性与回顾性前瞻回顾试验研究与调查研究前瞻性试验研究前瞻性调查研究回顾性试验研究回顾性调查研究 例 Doll和Hill关于吸