降钙素原(PCT)及临床应用.ppt

降钙素原 PCT 及临床应用 细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用 1 2 3 临床细菌感染 脓毒血症的挑战 急诊科怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断重症监护室脓毒血症的诊断 治疗效果监测等呼吸科呼吸系统感染的鉴别诊断 治疗监测 抗生素使用的管理外科病房手术后是否发生细菌感染的监测儿科 新生儿科不明原因发热的患儿 疑似感染的鉴别诊断 血液科是否感染引起的发热 白细胞异常的鉴别诊断风湿免疫科自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断肿瘤科放疗 化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断 脓毒症的死亡率 脓毒症是一种死亡率较高的疾病 是非心脏内科ICU病人死亡的主要原因 死亡率 40 50 十年来一直未变 Sandsetal JAMA1997 278 234Brun Buissonetal JAMA1995 274 968 快速诊治 临床急需 正确诊断和治疗每推迟1小时 死亡率增加7 6 TextorisJetal EurJAnaesthesiol 2011 28 318 324 KumarA etal CritCareMed 2006 危急感染的治疗需要建立在快速诊断之上 快速诊治 临床急需 临床指征 不特异SIRS标准 发热 WBC计数 心跳过速 呼吸频率等微生物学 血培养检测阳性率不高 微生物培养时间长等 脓毒血症的诊断 培养 鉴定及药敏 报告 微生物感染诊断流程 血培养遇到的问题 报告时间较长 48 72h 当前遇到的临床灵敏度较低 国内大多数医院阳性检出率 15 抽血时间点 部位 血量 瓶数等抽血是否规范感染部位是否容易导致血培养阳性血培养污染 血培养仍是诊断脓毒症的金标准 但没有办法帮助临床对脓毒症做出快速诊断 PCT与血培养阳性率关系 PCT 0 1 0 5ng ml时 血培养阳性预测值为 87 99 血培养阳性患者的PCT水平较阴性患者高 ChanYL etal CritCare 2004 8 1 R12 20 高PCT水平患者血培养更容易获得病原学结果 培养 鉴定及药敏 报告 高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断 降钙素原Procalcitonin PCT 细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用 3 1 2 降钙素原PCT 血清降钙素 CT 的前肽物质分子量 14 5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性 11号染色体上的单拷贝基因 转录 甲状腺滤泡细胞 降钙素原前体 内源多肽酶 降钙素原PCT 分解 细胞内特殊蛋白酶 降钙素 正常情况下 PCT M llerB etal JCEM2001 CT 在细菌感染 脓毒血症状态下 PCT在各个组织 器官大量形成 并释放进入血液循环系统 正常情况下 降钙素原生物学特性 细菌感染 脓毒血症 降钙素原 细菌感染的标志物 亚急性心内膜炎 脓胸 肾盂肾炎 急性腹痛 关节炎 脑膜炎 急性心内膜炎 胰腺炎 中毒性休克综合征 血液感染 中性粒细胞减少症 一健康受试者一次性注射内毒素后 观察其血浆PCT浓度 诱导期按动力学分二期描述 在第一阶段 6h 即潜伏期2 3小时 第一次测量的数值是 3h PCT大约每小时增加0 5ng ml 在后一阶段 连续测量 大约每一小时增加50ng ml PCT动力学 BrunkhorstF Metal IntensCareMed1998 24 888 892 细菌与病毒感染时PCT的合成 AdaptedfromChrist Crainetal 2005 影响PCT合成的因子 病毒感染时 释放INF 和IL 1 前者阻断了PCT的释放 而细菌感染时只有IL 1 造成了PCT的大量释放 Adaptedfrominscheidetal 2003 革兰氏阳性菌与阴性菌PCT浓度比较 革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 厌氧菌 革兰氏阴性菌感染时PCT值升高是最高的 平均25 其次是革兰氏阳性菌 平均15 9 然后是厌氧菌 平均10 因为革兰氏阴性菌无论是存活阶段 还是菌体死亡都会释放内毒素 可能存在一个二次刺激导致PCT浓度较高 目前国外普遍认为 PCT升高的幅度没有太大的区分不同类型细菌的能力 但是可供临床参考 比如PCT 30或40 或者更高 临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染 PCT与真菌感染 念珠菌念珠菌相关的脓毒症在大多数情况下 PCT始终在0 05 2之间起伏曲霉菌PCT会延迟上升大多数情况下 PCT浓度前期在0 05 2间起伏 然后会有非常明显的升高 浓度甚至可达几十 菌血症 念珠菌血症 单单一次PCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染连续监测PCT浓度变化 更容易看出真菌感染时的变化规律 念珠菌引起的脓毒症PCT水平显著低于菌血症逆向思维 对免疫功能低下的患者 如果PCT长期在灰色浓度间起伏 血培养阴性 但又存在炎性症状 可考虑真菌感染可能性较大 MartiniA etc 2010Jun 60 6 425 30 Epub2010Mar10 外科念珠菌感染脓毒症vs细菌感染脓毒症 PCT的ROC曲线面积 0 97 显著大于CRP 0 80 PCT临界值2ng ml区别念珠菌性脓毒症和菌血症的敏感性92 特异性93 CRP最佳临界值为100mg L 敏感性82 特异性53 结合PCT和CRP在诊断念珠菌性脓毒症时并没有增加敏感性和特异性 MartiniA etc 2010Jun 60 6 425 30 Epub2010Mar10 诊断念珠菌时PCT和CRP反映敏感性和特异性的ROC曲线 非典型病原体感染中的PCT水平 ReinhartK etal CritCareClin2006 22 503 519 诱导期比细胞因子类长 比CRP短 快速衰减 半衰期约20 24小时 在疾病监测方面 可以快速反映治疗效果 PCT有着自然的优势 在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化 各生物学指标的评估性能 PCT WBC CRP 各生物学指标的评估性能 Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable Toronto Ontario Canada October25 26 2000 各生物学指标的评估性能 诊断 监测 预后 无论是对脓毒症的诊断 治疗监测及预后评估PCT都体现出最优异的性能 CritCareMed 2008Jan 36 1 296 327F M Brunkhorst 16thCriticalCareSymposiumIstanbul 28thAptil2007 2008 PCT的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的诊断指南 SurvivingSepsisCampaignguidelineUpdate2008 PCT oftenuseful Reimbursementsinseveralmarkets 德国关于脓毒症的诊断指南 2007更新 PCT可提高细菌感染 脓毒症的诊断质量 PCT急诊临床应用的专家共识 2012 细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用 1 2 3 PCT急诊临床应用的专家共识 2012 脓毒症早期的病理生理改变是功能性的 可逆的 早期准确地诊断脓毒症并监测是改善预后的决定性因素之一 降钙素原 procalcitonin PCT 与感染和脓毒症的相关性很好 经过近20年的研究和实践 已经被推荐用于细菌感染性脓毒症的诊断 分层 治疗监测和预后评估 1PCT简介 1 1PCT主要的生物学效应 目前尚无明确的结论 主要的生物学效应有 次级炎症因子的作用 趋化因子的作用 抗炎和保护作用 1 2PCT的检测方法和稳定性 半定量和定量 在血样中非常稳定 冰冻 抗凝剂 血清或者血浆 动脉血或者静脉血对检测结果的影响均微乎其微 1PCT简介 1 3PCT的正常值及参考范围 健康人 0 05ng ml 老年人 慢性疾病患者 不足10 的健康人 0 05ng ml 最高可达0 1ng ml 一般不超过0 3ng m1 脓毒症诊断界值 0 5ng ml 严重脓毒症和脓毒性休克 5 500ng ml之间 极少数严重感染 1000ng ml 1 4导致PCT升高的常见疾病 2PCT水平监测在急诊常见感染性疾病的临床应用建议 2 1细菌感染2 1 1呼吸系统感染PCT水平呈多样性 主要与病原体的类型 肺炎的严重程度以及全身炎症反应的严重程度有关 约50 的细菌性肺炎PCT 0 5ng ml 28 的细菌性肺炎患者PCT 0 1ng ml 因此PCT正常或轻度增高不能排除细菌性肺炎 PCT水平与肺炎的严重程度呈正相关 低水平PCT 0 1ng ml 提示可能是肺炎较轻 预后较好 或是病毒性肺炎 非典型病原体导致的肺炎 是不使用或停用抗生素的参考指标 疗效评估 持续升高或不降是治疗无效的表现 严重社区获得性肺炎 SCAP 院内获得性肺炎 HAP 以及呼吸机相关性肺炎 VAP 中 PCT水平与痰细菌培养阳性率 病情的严重程度呈正相关 初始PCT水平高并且在治疗过程中持续升高或不降是预后不良的标志 呼吸系统感染 注 对于入院时已经服用抗生素的患者 pct 0 25ng ml 建议停用已经使用的抗生素 如果与基线值比较 pct浓度下降80 以上 建议停用抗生素 下降90 强烈建议停用抗生素 2 1 2细菌性心内膜炎 初期症状没有特异性 但PCT水平可能增高 对存在相关危险因素 如心脏瓣膜病 瓣膜置换术后 免疫力低下 静脉吸毒等 并出现非特异性感染症状的患者 如果PCT水平增高 需要考虑细菌性心内膜炎的可能 诊断最适界值 2 3ng ml 排除界值 0 1 0 25ng ml 细菌性心内膜炎 PCT升高 存在相关危险因素 如心脏瓣膜病 瓣膜置换术后 免疫力低下 静脉吸毒等 超声心动图正常 感染可能 短期内复查PCT MuellerC etal ClinLab 2005 51 1 2 1 4 诊断最适界值 2 3ng ml排除界值 0 1 0 25ng ml 2 1 3急性细菌性脑膜炎 0 5ng ml 诊断界值 5ng ml 敏感度为94 特异性为100 病毒性脑膜炎和局灶性感染PCT一般不升高 如果连续监测PCT持续阴性 并且其他支持细菌性脑膜炎的证据不足 可考虑停用抗生素 细菌性脑膜炎 PCT 5ng ml作为诊断界值 敏感度 94 特异性 100 Gendreletal ClinicalInfectiousDiseases 1997 24 6 1240 1242 2 1 4细菌性腹膜炎 细菌性腹膜炎的PCT水平显著增高 局限性腹膜炎 阑尾炎 胆囊炎等 的PCT水平仅中度增高或不增高 肝硬化腹水不合并感染的患者PCT水平正常 合并感染后血浆和腹水PCT水平都明显增高 细菌性腹膜炎 BalcIC etal CritCare 2003 7 1 85 90ReithHB etal IntersiveCareMed 2000 26Suppl2 S165 169 2 2病毒感染 病毒性疾病时PCT不增高或仅轻度增高 一般不会超过1 2ng ml PCT鉴别病毒性疾病的敏感度和特异性均高于传统标记物 如C反应蛋白 白细胞 红细胞沉降率等 建议对患者检测PCT来协助判断病原体是细菌性抑或病毒感染 从而使初始的经验性抗感染治疗具有一定的针对性 2 3真菌感染 真菌感染类型 侵袭性真菌感染时PCT可以增高 局灶性真菌感染PCT很少增高 尤其免疫抑制及中性粒细胞减少合并真菌感染时患者的PCT不升高 因此PCT对真菌感染的诊断价值有限 已经确诊的真菌感染患者 PCT的变化趋势可以作为治疗监测的指标 长时间抗生素治疗后PCT不能回复到正常范围的感染患者需要考虑合并真菌感染的可能 真菌感染 侵袭性真菌感染 PCT可以增高局灶性真菌感染 PCT很少增高真菌感染确诊患者 PCT变化趋势可作为治疗监测的指标长期抗生素治疗后PCT未恢复正常 考虑真菌感染可能 3PCT水平监测在脓毒症中的应用 3 1用于脓毒症的诊断和鉴别诊断 PCT水平 脓毒症 非脓毒症 细菌性 非细菌性 脓毒症和鉴别严重细菌感染的生物标记物 如果怀疑脓毒症 建议立刻检查PCT 目前PCT诊断脓毒症的界值水平为 0 5ng ml PCT 0 05ng ml的患者患高风险细菌性感染的可能性非常小 也几乎不会发生血流感染 PCT检测时间窗 一般为起病3 6h 急性症状而PCT水平不高的患者 建议6 12h后复查 3PCT水平监测在脓毒症中的应用 3 2PCT与血培养阳性率的关系 血培养阳性PCT水平较阴性患者高 PCT 0 1ng ml对于入院第1天血培养阳性的预测敏感度100 特异性80 PCT在0 1 0 5ng ml时排除血流感染的阴性预测值在87 99 3PCT水平监测在脓毒症中的应用 3 3评估脓毒症严重程度和病情进展情况 PCT在SIRS 脓毒症 严重脓毒症和脓毒性休克患者的质量浓度依次增高 与病情的严重程度呈正相关 3PCT水平监测在脓毒症中的应用 从0 5ng ml上升超过2ng ml时 严重细菌感染或脓毒症的发生率增高 超过2ng ml甚至大于10ng ml时 脓毒症 严重脓毒症或脓毒性休克的可能性非常大 超过90 高水平的PCT表明全身炎症反应非常严重 死亡风险很高 应立即开始抗生素及其他针对性治疗 PCT持续升高 提示感染加重或治疗失败 PCT降低 可以视为感染好转和治疗成功 建议对下列患者监测PCT趋势 1 监测和评估抗生素治疗效果 所有接受抗生素治疗的患者 需要暂停或者终止抗生素治疗的患者 建议每天检测 需要治疗或监测感染灶的患者 监控治疗成败和是否合并感染 例如软组织伤 腹膜炎 肺炎等 建议对下列患者监测PCT趋势 2 监测并发细菌感染的情况 脓毒症或严重感染风险较高的患者 例如 制动 免疫功能缺陷 外伤 手术等 建议每天检测 长期机械通气患者 具有肺炎和其他院内感染风险 置入任何类型的静脉或动脉导管 有导管相关性感染的风险 免疫抑制的患者 肿瘤 器官移植 化疗 中性粒细胞减少 建议对下列患者监测PCT趋势 手术或创伤后的患者 如果有任何增加感染风险或怀疑脓毒症的情况 有二重感染风险的患者 烧伤 病毒感染 有非特异性诊断或诊断不明的患者 3PCT水平监测在脓毒症中的应用 3 4脓毒症预后判断 治疗后PCT水平迅速下降 通常提示预后良好 PET维持原水平或升高 提示预后不良 3PCT水平监测在脓毒症中的应用 3 5指导抗生素的使用和监测治疗效果 通过每日监测PCT作为使用抗生素的指征可使抗生素治疗的疗程缩短 从而减少了不必要的抗生素使用 使耐药率和不良反应发生率降 1 抗生素开始治疗的指征 2 抗生素疗效判断的标准 3 抗生素疗程确定的依据 一周左右 PCT下降90 以上 抗生素治疗 停止抗生素治疗 对某些疾病 如肺炎 尿路感染 或成功去除感染灶后 感染导管拔除 的患者 经3 5d的抗生素治疗后应用PCT进行评估 4影响PGT水平的非感染性疾病 4 1外科手术和创伤 术后第1 2天达峰值 峰值可达2ng ml 术后PCT 5ng ml是出现并发症的预测因素 4 2器官移植 急性排异反应时CRP和白细胞计数增高 而PCT水平正常 使用免疫抑制剂不会明显抑制PCT的产生 肝移植 几乎总是有PCT增高 建议术后第1天开始监测 心脏移植和心肺联合移植 术后第1天或第2天升高到2ng ml然后迅速降低属于术后反应 超过10ng ml均应认为是合并严重感染或脓毒症 诊断界值为2ng ml 肾移植 不推荐常规监测PCT 4影响PGT水平的非感染性疾病 4 3肾功能不全 不是影响决定因素 严重肾功能不全 肌酐清除率 25ml min 的患者 建议使用0 5 1 5ng ml作为脓毒症的诊断界值 PCT增高的肾功能不全患者应首先考虑合并脓毒症 4影响PGT水平的非感染性疾病 4 4肿瘤 一般不会诱导PCT生成 0 5ng ml 甲状腺髓样细胞癌或甲状腺滤泡癌除外 在此种情况下PCT可作为肿瘤标记物之一 肿瘤广泛转移轻度增高 肝转移在0 5ng ml左右 全身转移高达1ng ml 4影响PGT水平的非感染性疾病 4 5血液系统疾病 一般不会引起PCT增高 例外 急性淋巴细胞性白血病 急性髓样细胞样白血病 B细胞淋巴瘤 何杰金淋巴瘤以及正在进行化疗的儿童患者 诊断脓毒症界值 0 5 1ng m1 中性粒细胞减少症合并感染PCT生成减少 仅为正常的1 2 1 3 诊断脓毒症界值 0 1 0 25ng m1 骨髓移植和造血干细胞移植后PCT也有轻度增高 很少超过0 1 1ng ml 4影响PGT水平的非感染性疾病 4 6自身免疫性疾病 一般不会导致PCT增高 例外 抗中性粒细胞抗体阳性血管炎 肺出血一肾炎综合征 川崎病 少年型类风湿性关节炎 自身免疫