药化绪论PPT医学课件.ppt

MedicinalChemistry 药物化学 第 章绪论 Introduction 药物化学的研究内容和任务二 药物化学与其它学科的关系三 药物化学的发展概况 药物化学的研究内容和任务 药物化学 MedicinalChemistry Medicinalchemistryconcernsthediscovery thedevelopment theidentificationandtheinterpretationofthemodeofactionofbiologicallyactivecompoundsatthemolecularlevel ByIUPAC 药物化学isnowcalledMedicinalChemistry veryseldomcalledPharmaceuticalChemistry 药物化学 MedicinalChemistry 是关于药物的发现 发展和确证的科学 并在分子水平上研究药物的作用方式 药物化学研究的对象是化学药物 是指对疾病具有预防 治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质 这些化学药物并具有一定的化学结构 什么是化学药物 根据来源 化学药物可分为三大类 药物化学的研究内容 选取药物作用靶点 设计新的活性化合物分子 药物的制备原理 合成路线及其稳定性 生物体内的吸收 分布和代谢 SAR SMR 寻找和发现新药 药物化学的研究的主要任务为 不断探索研究和开发新药发现具有进一步研究 开发价值的先导化合物 LeadCompounds 对其进行结构改造和优化 创制出疗效好 毒副作用小的新药 改造现有药物或有效化合物 以期获得更为有效 安全的药物 实现药物的产业化研究化学药物的合成原理和路线 选择和设计适合国情的产业化工艺 为合理用药服务研究药物的理化性质 变化规律 杂质来源和体内代谢等 为制定质量标准 剂型设计和临床药学研究服务 二 药物化学与其它学科的关系 药物化学 生物学科 药理学 生理学 药代动力学 数学学科 定量构效关系 计算机辅助药物设计 X 线结晶学 计算化学和计算机图形学 化学学科 有机化学 分析化学 物理化学 量子化学 三 药物化学的发展概况 药物研究与开发的历史 是个由粗到精 由盲目到自觉 由经验性的试验到科学的合理设计的过程 大致可以分为3个阶段 发现阶段 Discovery 发展阶段 Development 设计阶段 Design 发现阶段 始自十九世纪末至二十世纪30年代 其特征是从动植物体中分离 纯制和测定许多天然产物 如 吗啡 士的宁 奎宁 可卡因 阿托品 咖啡因等化学工业的发展为人们提供了更多的化学物质和原料 如 阿司匹林 苯佐卡因 氨替比林 非那西丁等 迅渐了解到一些药物的化学结构与活性的关系 发现了某类型药物呈现类似的药效都具有共同的基本结构 提出了药效团 Pharmacophore 的概念 指导简化改造天然产物的化学结构 本世纪初 Ehrlich提出受体理论 提出了著名的药物只有结合后才可起效的论断 被认为是现代化学治疗 Chemotherapy 和分子药理学 MolecularPharmacology 的始点 Langmiur后来用电子等排概念 Isosterism 解释有机化学和药物化学中的构 性和构 效关系 相应时期理论上的发展 发展阶段 大致是在20世纪30年代到60年代 其特点是合成药物的大量涌现 内源性生物活性物质的分离 测定和活性的确定 酶抑制剂的临床应用等 可称为药物发展的 黄金时期 由百浪多息 Prontosil 研究发展磺胺药 甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素研究和应用 对调整内分泌失调起重要作用 皮质激素类药物治疗牛皮癣 以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究神经系统药物 心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出长足的进步 分子药理学形成和酶学的发展 对阐明药物的作用原理起了重要的作用 从药物化学的角度看 这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系 药物化学中的某些假说和原理 往往打上了有机化学的印记 相应时期理论上的发展 设计阶段 始自于20世纪60年代 其特征是以各种内源性微量生理活性物质作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术和用计算机辅助药物分子设计等发展新药都取得了很大进展 受体激动剂和拮抗剂的设计与合成 离子通道的激动剂和阻滞剂的发现 酶的自杀性底物 EnzymeSuicideSubstrate 的临床应用 就目前上市的药物来说 受体为靶点的为52 阿片受体 多巴胺受体 组胺受体 酶为靶点22 血管紧张素转化酶 COX 2 目前世界上销售量最大的药物中近一半为酶抑制剂 离子通道6 核酸3 反义技术 其余则靶点尚不清楚 前药 Prodrug 硬药 Hard drug 和软药 Soft drug 原理的广泛使用等 在一定程度上 把药物化学提高到了新的水平 17MARCH2000VOL287SCIENCE 1960 治疗药物的作用靶点 治疗药物的作用靶点总数483 酶抑制剂的研究 淀粉酶 Amylase 麦芽糖酶 maltase 淀粉 麦芽糖 淀粉 AMYLASE MALTASE 葡萄糖 葡萄糖 酶抑制剂 Pig ActiveSite 在这之前药物的研究与开发遇到了困难 一方面 由于许多药物的发现 使得大部分疾病能够得到治愈或缓解 而那些疑难重症的药物治疗水平相对较低 这类药物的研制难度较大 因而仍按以前的方法与途径研究开发 人力物力不仅有巨大的耗费 而成效并不令人满意 另一方面 化学品对人体造成的危害日益引起人们的重视 各国卫生部门制定法规 规定对新药进行致畸 Teratogenic 致突变 Mutanogenic 和致癌 Carcinogenic 性试验 从而增加了研制周期和经费 面临的问题 5 flurouracil 5 氟脲嘧啶 ananti neoplasticmedication anti cancer hasbeenprovenmutagenic Benzo a pyrene 苯并芘 releasedbycombustionofoil isapossiblecarcinogen Dimethylmercury 二甲基汞 isaproventeratogen 相应时期理论上的发展 将药物的研究和开发过程 建立在科学合理的基础上 即药物设计 1964年Hansch和藤田以及Free Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法定量构效关系研究的篷勃开展 对于解析作用机理和新药设计起着日益重要的作用 用计算机图形学技术 结合X 射线结晶学和定量构效关系的研究 发展成所谓3D QSAR 三维定量构效关系 用计算机辅助研究药物在体内的过程 从整体水平为研究设计新药提供了新的方法和参数 世纪 年代初发展的组合化学 CombinatorialChemistry 方法 快速大量合成新化合物 并运用高通量和自动化筛选枝术 大大加快了新药寻找过程 HP1100SeriescombinatorialchemistrysystemwithGilson233XLsamplinginjector 药物化学学科面临挑战和机遇 21世纪药物研究将从经验式普筛的机遇方式进入组合化学与合理药物设计 RationalDrugDesign 相结合的研究途径 但至今为止人们对心脑血管疾病 恶性肿瘤 免疫缺损 精神和遗传性疾病 老年病等尚没有或缺少有效药物 我国医药的发展 我国在古代 草药即被用来治疗疾病 有 神农尝百草 的传说 著于公元1到2世纪的 神农本草经 收载365种药物 经过历代不断实践总结至1587年明代李时珍的 本草纲目 收载1892种植物 动物和矿物药 现已被译为英 法 德 俄 曰等文字出版为世界药学名著 1949年以前由于我国在现代科学技术研究方面比较落后 特别是化学工业几乎是空白 极大的影响了我国药学事业的发展 当时仅能生产几种化学合成药物 对中药的研究仍然是传统和经验的方式 中华人民共和国成立后 我国药物让学事业有很大发展 几十年以来我国药品生产和新药研究从无到有 已建成了比较完整的生产和研究体系 目前 我国已能生产原料药1000余种 建国后我国经济处于恢复发展时期 难于对新药研究提供大量经费支持 改革开放以来 我国经济高速发展 新药研究投资逐年加大 1993年1月起我国开始实施药品专利法 药品生产开始从仿制转向创新 我国从传统抗疟中药青蒿 也称黄花蒿 中分离出青蒿素 Artemisinin 对氯喹有抗药性的疟原虫有效 青蒿素结构修饰得到的双氢青蒿素 Dihydroartemisinin 蒿甲醚 Artemether 和青蒿琥酯 Artesunate 抗疟作用增强 毒性低 已在国外注册 进人国际市场 我国从生长在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分离出新的莨菪烷类生物碱 山莨菪碱 Anisodamine 和樟柳碱 Anisodine 前者主要用于感染中毒性休克 血管性疾患等 后者用于血管性头痛等的治疗 从石杉属植物千层塔中分离出石杉碱甲 HuperzineA 能改善老年记忆减退 治疗老年性痴呆症 从吊石苣苔植物中分离出石吊兰素 Lysionotin 对淋巴结核 肺结核有显著疗效 从防己科植物河谷地不容中分离出千金藤啶碱 Stopholidine 用于治疗血管性头痛 偏头痛等 合成药物研究也取得很大成绩 从中药五味子中的有效成分五味子丙素进行结构简化创制的降低丙氨酸氨基转移酶治疗肝炎的药物联苯双酯 Bifendat