《移植免疫》PPT课件.ppt

12移植免疫 TransplantationImmunology EDonnallThomas1920 JosephMurray1919 NobelPrizein1990 将来自一个个体的细胞 组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植 供者 donor 提供移植物 graft transpant 的个体受者 recipient 接受移植物者 Transplantation 移植 12 1器官和组织移植的一般规律 无血缘关系成员之间的组织或器官移植 同种异型移植 allotransplantation 一般难以成功 来自他人的植皮通常在两周之内既被排斥而脱落 此后如果再次移植同一供者的皮肤 被排斥速度明显加快 记忆特性 宿主和供者之间的血缘关系越近 移植物被排斥的可能性越小 自体移植物 autograft 成活率可达100 遗传基因相同的成员 如同卵双胞胎或者同一种纯系动物 之间也能够互相接受移植物 组织相容性受遗传基因控制 组织相容性基因 MHC 为多态性基因 其所编码的同种异型抗原 主要组织相容性抗原 诱导移植排斥反应 关于MHC基因及其编码分子的研究揭开了免疫应答理论的新篇章 12 2移植排斥反应的一般特点 超急性排斥反应 Hyperacuterejection 发生于术后几分钟至几个小时内 由天然抗体介导 被排斥的移植物周围很少出现炎症细胞浸润 宿主体内的天然抗体与被移植物中血管内皮细胞表面抗原结合后激活补体 很快引起凝血与血管栓塞 造成移植器官栓塞 坏死 急性和加急性排斥反应 出现于器官移植后7天左右 主要由T细胞介导 被排斥的移植物周围有大量单核细胞与淋巴细胞浸润 术后1 5天之内出现T细胞介导的加急排斥反应 其原因多是宿主在接受组织或者器官移植之前已被供者细胞致敏 如输血或者妊娠等 手术后在短时间内发生针对供者HLA的 避免或者减少急性与加急排斥反应的主要措施之一是HLA配型 供者与宿主HLA的匹配程度对移植物在宿主体内存活的时间明显相关 吻合度越高 移植物存活时间越长 肾移植物中的急性排斥反应 慢性排斥反应 手术后数月甚至数年内出现的慢性排斥反应是器官移植失败的主要原因之一 但其机理尚不清楚 慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关 其最终结果是血管内径缩小 血栓形成直至移植物坏死 免疫复合物在移植物内的沉积 同种异型特异性抗体与移植物的结合以次要组织相容性抗原 宿主抗移植物反应 Hostagainstgraftreactin HVGR 宿主T细胞识别供者MHC分子并被激活 从而产生针对移植物的排斥反应 移植物抗宿主反应 Graftagainsthostreactin GVHR 单向移植排斥 移植物抗宿主反应 被移植的组织或器官中含有免疫细胞 在宿主免疫功能低下的情况下 来自供者的淋巴细胞将对宿主体内的同种异型抗原 尤其是HLA抗原 发生免疫应答 产生移植物抗宿反应甚至移植物抗宿主病 常发生于骨髓移植患者 也见于肝脏移植及输血的病人 GVHD分为急 慢性两型 前者发生于移植手术后1 2个月内 后者发生在2 3个月之间 人类GVHD主要涉及皮肤 肝脏 小肠及免疫器官 严重时可致命 用抑癌药胺基甲基叶酸 methotrexate 及环胞酰胺联合使用可以有效地治疗GVHD Graft versus hostreaction GVHR 微嵌合体 microchimerism 的形成 Starzl 有些肾或者肝脏移植且长期存活患者的皮肤 淋巴结 胸腺等组织中可以发现供者来源遗传物质或者供者来源的白细胞 取患者淋巴细胞与供者淋巴细胞在体外混合培养 结果无反应 说明受者已经对供者组织抗原处于耐受状态 在免疫抑制条件之下 受者体内同时存在不完全的GVH和HVG双向排斥 二者的相互作用最终达成平衡或者共存状态 即供 受者白细胞共存的嵌合体 宿主对移植器官长期耐受 移植抗原 Transplantationantigen 所谓移植抗原即组织相容性抗原 主要包括 ABO血型抗原 超急性HLA分子 A B C DR DP DQ 急性次要组织相容性抗原 慢性 12 3MHC与移植排斥反应 混合淋巴细胞培养 TCR对同种异型MHC分子的直接识别 CTL CTL Th 受者T细胞 供者细胞 TCR对同种异型MHC分子的间接识别 防止移植排斥反应的途径供者的选择1直系亲属供者 familialgrafting 减少HLA配伍的差异 2组织配型 tissuetyping 用血清学和分子生物学方法对供者和受者进行HLA组织型进行鉴定 以确保他们HLA相似或者相同 同种肾脏移植时 HLA DR配型最为重要 HLA B A次之 肝脏中含有大量未成熟DC 在免疫抑制剂的作用下 容易诱导免疫耐受 故HLA配型意义不大 3交叉配型 cross matching 受者的血清与供者白细胞混合后做间接免疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供者抗体的可能性 移植物和受者预处理1去处移植物中的过路细胞 2血浆置换术去处针对血型抗原的抗体 受者脾脏切除 免疫抑制免疫抑制药物的应用糖皮质激素 环孢素A cyclosporinA CsA 环磷酰胺 cyclophosphamide CP FK506和细胞毒性药物等免疫抑制药 生物制剂 ALG ATG 抗CD3 抗CD4 抗CD8 抗TCR等 移植后的免疫监视 12 4异种移植 异种移植过程中的超急排斥反应 HAR HAR是异种移植的首要障碍 是人体内一些天然抗体 naturalantibody 所介导的 这些天然抗体识别猪组织细胞表面的异种抗原 xenoantigen 尤其是表达于血管内皮细胞表面的半乳糖成分a 1 3 半乳糖苷 Gala 1 3Gal 天然抗体与血管内皮细胞结合后激活补体 手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞 坏死 抑制HAR的可能途径用含有蔗糖转移酶的缓冲液术前对器官进行灌流 对Gala 1 3Gal加以修饰使其在结构上与人的糖基十分类似 不再被人天然抗体所识别 在术前用带有Gala 1 3Gal糖基的微球柱吸附清除宿主血清中的天然抗体 抑制补体在被移植组织细胞表面的活化 将猪的a 1 3半乳糖苷转移酶基因敲除 由于补体调节机制具有同源限制性 homologousrestriction 猪组织细胞表面的补体调节和补体抑制因子难以对人体内的补体发挥作用 表达人膜型补体抑制因子 CD46 CD55和CD59等 的转基因猪 表达于猪组织细胞表面的人补体调节蛋白能够有效地抑制人补体的活化 从而阻断HAR的发生 迟发型异种排斥反应 Delyedxeno transplantationrejection DXR