湿法制粒原理 （wet granulation） 制药资料.doc

湿法制粒（wet granulation）原理是在药物粉末中加入液体粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中的应用最为广泛。而对于热敏性、湿敏性、极易溶性等特殊物料可采用其它方法制粒。 （一）制粒机理 1粒子间的结合力制粒时多个粒子粘结而形成颗粒，Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式 （1）固体粒子间引力 固体粒子间发生的引力来自范德华力（分子间引力）、静电力和磁力。这些作用力在多数情况下虽然很小，但粒径50m时，粉粒间的聚集现象非常显著。这些作用随着粒径的增大或颗粒间距离的增大而明显下降，在干法制粒中范德华力的作用非常重要。 （2）自由可流动液体（freely movable liquid）产生的界面张力和毛细管力 以可流动液体作为架桥剂进行制粒时，粒子间产生的结合力由液体的表面张力和毛细管力产生，因此液体的加入量对制粒产生较大影响。液体的加入量可用饱和度S表示：在颗粒的空隙中液体架桥剂所占体积（VL）与总空隙体积（VT）之比， 液体在粒子间的充填方式由液体的加入量决定，参见图16-25。(A)干粉状态；(a)S0.3时，液体在粒子空隙间充填量很少，液体以分散的液桥连接颗粒，空气成连续相，称钟摆状（pendular state）；(b)适当增加液体量0.3S0.8时，液体桥相连，液体成连续相，空隙变小，空气成分散相，称索带状(funicularstate)；(c)液体量增加到充满颗粒内部空隙（颗粒表面还没有被液体润湿）S0.8时，称毛细管状(capillary state)；(d)当液体充满颗粒内部与表面S1时，形成的状态叫泥浆状(slurry state)。毛细管的凹面变成液滴的凸面。 一般，在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发粘，以索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的加入量对湿法制粒起着决定性作用。 （3）不可流动液体（immobile liquid）产生的附着力与粘着力 不可流动液体包括高粘度液体和吸附于颗粒表面的少量液体层（不能流动）。因为高粘度液体的表面张力很小，易涂布于固体表面，靠粘附性产生强大的结合力；吸附于颗粒表面的少量液体层能消除颗粒表面粗糙度，增加颗粒间接触面积或减小颗粒间距，从而增加颗粒间引力等，如图16-26A11。淀粉糊制粒产生这种结合力。 （4）粒子间固体桥（solid bridges） 固体桥（图16-26B）形成机理可由以下几方面论述。结晶析出?架桥剂溶液中的溶剂蒸发后析出的结晶起架桥作用；粘合剂固化?液体状态的粘合剂干燥固化而形成的固体架桥；熔融?由加热熔融液形成的架桥经冷却固结成固体桥。烧结和化学反应产生固体桥。制粒中常见的固体架桥发生在粘合剂固化或结晶析出后，而熔融?冷凝固化架桥发生在压片，挤压制粒或喷雾凝固等操作中。 （5）粒子间机械镶嵌(mechanical interlocking bonds) 机械镶嵌发生在块状颗粒的搅拌和压缩操作中。结合强度较大（如图16-26C），但一般制粒时所占比例不大。 由液体架桥产生的结合力主要影响粒子的成长过程，制粒物的粒度分布等，而固体桥的结合力直接影响颗粒的强度和其它性质，如溶解度。 湿法制粒首先是液体将粉粒表面润湿，水是制粒过程中最常用的液体，制粒时含湿量对颗粒的长大非常敏感。研究结果表明，含湿量与粒度分布有关，即含湿量大于60%时粒度分布较均匀，含湿量在45%55%范围时粒度分布较宽。科学家们为找到最适宜含湿量的计算方法作了不少努力，普遍认为湿式转动制粒时第一粒子间的液体以毛细管状存在。 2从液体架桥到固体架桥的过渡 在湿法制粒时产生的架桥液经干燥后固化，形成一定强度的颗粒。从液体架桥到固体架桥的过渡主要有以下二种形式： （1）架桥液中被溶解的物质（包括可溶性粘合剂和药物）经干燥后析出结晶而形成固体架桥。 （2）高粘度架桥剂靠粘性使粉末聚结成粒。干燥时粘合剂溶液中的溶剂蒸发除去，残留的粘合剂固结成为固体架桥。中药湿法制粒小经验1. 中药制剂、浸膏量较大（浸膏干粉占颗粒总量的30%以上）2. 设备因素。例如：没有一步制粒设备或者生产能力跟不上趟；只有最老土的摇摆制粒机（当然，配套的还有个更老土的槽型混合机）3. 小试过程中，手工制粒。相信，在中国，这样的情况还是不少的，碰巧，我就跟这种情况打了几年交道。几经尝试，虽然也屡遭失败，但最终却苦尽甘来，竟然总结了一套对付此种情况的办法（雕虫小技而已），从此以后，若再有来者，只要按此法炮制，包管交差。美其名曰“饱和-置换法”。（一）首先：将浸膏粉与辅料混合均匀。（二）其次：用95%的乙醇润湿物料，搅拌均匀。注意，这一步较为关键，要掌握好乙醇的用量。初次摸索时，量宜多不宜少，鄙人最初实验时，乙醇量多到何种程度？用手握之，竟沥沥而下，绝对达到饱和程度！一般情况下，以95%乙醇量占物料的10%左右即可，当然，品种不同，量亦不同，辨证施治。(三) 再次：用约60%的乙醇再润湿物料，搅拌均匀。注意，这一步更为关键。一是60%的乙醇量要掌握好，量太多，软材就会太粘，制粒时不象颗粒，更象挂面，量太少，制粒挺快，收率太小。混合时间太长，不是太粘，就是粘的恐怕连料都无法弄出来，时间太短，粘性恐又不够，结果可想而知。（四）最后，制粒按照此法，已从容应付不下5个品种，无一失败。，只是用量上略有差异耳。软材粘性如何，取决于所选用的黏合剂（或润湿剂）的性质与用量。中药浸膏粉，一般情况，遇水都有较强的粘性，而遇醇则一般粘性非常低。所以，在制软材时，首先用高浓度的醇先将固体粒子周围的空间予以饱和，使之与水的接触点减少到最大限度，然后，再用水将酒精置换出来，使固体粒子部分与水接触，从而产生一定的粘性。实际生产中选用的却是60%左右的醇，为何？如果用纯水，则在搅拌过程中容易使局部水的浓度过高，粘性自然越强，就越容易结块。所以，根据实际情况，应选用一定浓度的酒精，减少置换度，所制软材较为均匀，收率相应提高。一步制粒技术浸膏与生药粉混合制粒的品种很多,采用湿法制粒,由于比较黏稠,制粒操作较难,而沸腾干燥制粒则较好地解决了实际生产中的难题,提高了产品的质量一步制粒技术湿法制粒技术在50年代制备中药冲剂、片剂时应用最多，所用辅料常局限于淀粉、糖粉、糊精。按浸膏比例、浸膏的稠度等凭经验确定辅料用量，因而制备的颗粒质量不稳定。近20年来，科研人员通过正交设计、均匀设计等优选试验来考察辅料种类、用量、混合辅料比及制粒搅拌时间等因素对颗粒质量的影响，以颗粒得率、流动性、脆碎度等指标评价、筛选湿法制粒的技术参数。用单因素和正交试验筛选生脉饮颗粒的处方工艺，以稀释剂为乳糖-微晶纤维素-三硅酸镁（12：5：3），粘合剂为5%PVP溶液，用量25ml，搅拌时间150秒为好流化床制粒技术（一步制粒技术）流化床制粒技术的特点，大大减少辅料的用量，浸膏在颗粒中的含量可达50%70%，颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好。同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量能得到更好保障。采用流化喷雾干燥制粒技术改进银翘片工艺，不但减少了制粒工序，而且制得的颗粒疏松，呈多孔状，压片后硬度高，崩解快，提高了片剂质量。采用喷雾制粒技术制备低糖型慈禧春宝冲剂，与传统方法比较，平均用糖量降低60%以上，且成品质量稳定。研究流化床制粒技术工艺变量对颗粒成形物理性质的影响，以颗粒粒度分布、颗粒的脆碎率、颗粒的流率为指标，考查了浸膏液的喷入速度、喷雾压力、进气温度及喷嘴位置等变量因素，为了解和掌握中药流化状喷雾制粒技术最佳工艺参数提供指导。快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术。通常将放有固体物料（辅料）的盛器提升密闭，由加料口加入中药浸膏，开启三向搅拌叶以一定的转速转动，使物料从盛器的底部沿壁抛起旋转的波浪，其波峰通过以高速旋转的刮粒刀，被切割成带由一定棱角的小块，小块间相互摩擦，最后形成球状颗粒。该法制成的颗粒均匀、圆整，辅料用量少，制粒过程密闭，快速。应用快速搅拌制粒技术制备中药冲剂，中药提取后制成比重1.2-1.4的浸膏，以浸膏-淀粉-糊精（1.12：1：1）的比例，快速搅拌制粒机搅拌10min后，即可得到颗粒；采用均匀设计和非函数数据处理法模式识别法，对快速搅拌制粒制备颗粒技术进行了优化，确定了搅拌制粒机和物料普适性参数的最佳值，即以产率为指标确定物料比重、搅拌时间、搅拌浆与制粒刀等因素的技术参