抗生素ppt课件

第七章抗生素 1 一 抗生素的定义 抗生素 Antibiotics 某些微生物的代谢产物或合成的类似物 在小剂量的情况下能抑制其他种类的微生物的生长或存活 对宿主不会产生严重的毒性 2 应用1 抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病2 具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗3 免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗 而且还应用于农业 畜牧和食品工业方面 3 来源生物合成 发酵 化学全合成半合成方法 4 分类 内酰胺类 青霉素 头孢菌素 大环内酯类和林可霉素 红霉素 林可霉素等 按结构分氨基糖甙类和多肽类 链霉素 多粘菌素等 四环素类 四环素 土霉素 强力霉素等 氯霉素类 氯霉素 无味氯霉素等 其它抑制细胞壁合成的 青霉素 头孢菌素 万古霉素按作用机理分抑制蛋白质合成的 链霉素 红霉素 四环素 氯霉素增加胞浆膜通透性 多粘菌素主要抗G 性菌 青霉素 红霉素 头孢菌素按抗菌谱分主要抗G 性菌 链霉素 庆大霉素广谱抗生素 四环素 氯霉素 5 抗菌药作用机制 一 抑制细菌细胞壁的合成 渗透性溶二 影响细菌胞浆膜的通透性 生理物质外漏三 抑制蛋白质合成四 抑制核酸 DNA RNA 合成五 影响叶酸代谢 6 7 青霉素杀菌 8 耐药性产生机制 1 产生灭活酶 内酰胺酶 水解 内酰胺环而使青霉素灭活 与青霉素 内酰胺环结合为无活性复合物2 细胞壁或外膜通透性 3 靶位变化 青霉素结合蛋白 PBPs 对 内酰胺类结合减少或产生新的PBPs 可使青霉素活性丧失4 细菌酶系改变 代谢拮抗5 自溶酶减少 9 第一节 内酰胺类药物 含有 内酰胺环的抗生素 包括 经典 青霉素类 头孢菌素类非经典 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环的 内酰胺 10 经典的 内酰胺类抗生素 按母核主要分青霉素类和头孢菌素类两大类 内酰胺环 11 内酰胺环的作用 四元环张力较大 使化学性质不稳定易发生开环导致失活 发挥生物活性的必需基团 内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长 不稳定性和抗菌活性都与 内酰胺环密切相关 12 一 青霉素及半合成青霉素类 结构 主核6 氨基青霉烷酸 6 APA 分类 天然品 以青霉素G为代表半合成品 有四类 13 青霉素的发现 14 青霉素 钠 又称 苄青霉素钠 15 代谢po 无效不耐酸im 吸收快而完全 30min达血药浓度峰值 t1 20 5h主要分布细胞外液及组织间液 脑脊液浓度低 但有炎症时升高 主要经尿排泄 与丙磺舒竞争分泌通道 16 1 与细菌胞膜上青霉素结合蛋白 PBPs 结合 阻碍细胞壁肽聚糖合成 使胞壁缺损 菌体膨胀裂解 2 激活细菌自溶酶 抗菌机理 17 18 作用特点 1 属繁殖期杀菌药 对静止期作用弱 2 对G 菌作用强 对G 菌作用弱 3 对人体细胞无影响 对真菌 病毒无效 19 临床用途 多数敏感病原体感染的首选药 1 G 球菌感染 1 链球菌性咽炎 扁桃体炎 猩红热 败血症等 2 敏感性葡萄球菌感染如疖 痈 脓肿 骨髓炎 败血症等 3 肺炎双球菌感染如大叶性肺炎 急 慢性支气管炎 脓胸等 20 2 G 杆菌感染 1 破伤风 2 白喉 3 炭疽 4 气性坏疽 3 G 球菌感染 脑膜炎球菌引起的流脑 首选SD 病重时SD 大剂量青霉素 4 钩端螺旋体病 梅毒5 放线菌感染 局部肉芽样炎症 脓肿 多发性瘘管 大剂量 长程 21 不良反应 1 局部刺激 尤其是钾盐注射 2 钾盐注射可引起高血钾 不宜静脉推注 3 过敏反应严格控制适应症 防止滥用详问过敏史皮试 在初用 停药3 7天 防止过敏休克换厂家 换批号时应皮试注射后观察30min急救措施 Adr 糖皮质激素避免饥饿时用药 应注意低血糖反应 22 青霉素过敏的原因 蛋白頼胺酰基 异构化 D 青酶烯酸 水解与结构重组 与蛋白结合形成半抗原 23 优点 1 高效对不少感染疗效好 甚至首选2 低毒3 价廉缺点 1 不耐酸2 不耐酶3 窄谱4 过敏反应 天然青霉素 青霉素G penicillinG 24 半合成青霉素 为克服青霉素不耐酸 不耐酶 抗菌谱窄等缺点 采用不同的酰化剂与6 氨基青霉烷酸 6 APA 反应 改变C6上的酰胺侧链 制得的青霉素系列产品 称为半合成青霉素 半合成青霉素有耐酸 耐酶和广谱三种类型 25 半合成青霉素的原料 6APA 26 耐酸青霉素 青霉素V 结构特点 在青霉素侧链苄基上引入吸电子基团 如苯氧甲基 可得到耐酸青霉素 例如 苯氧甲基青霉素 口服 但不耐酶 27 耐酶青霉素 耐酶青霉素是指能阻止青霉素酶或内酰胺酶接近 内酰胺环 能使青霉素免受酶的进攻而不会失效的一类药物 结构特点 侧链酰胺a 位上常有较大的基团 利用空阻来防止青霉素酶的进攻 代表药 苯唑西林钠 28 苯唑西林钠 本品为耐酶青霉素 对耐青霉素的金黄葡球菌有效 本品同时对酸稳定 可制成片剂 胶囊口服 也可以制成粉针剂 供注射 应严封 干燥处保存 29 广谱青霉素 结构特点 侧链引入极性基团 一般含芳核 且a 位有极性或亲水性基团 30 广谱青霉素结构识别 1 氨苄青霉素 2 羟氨苄青霉素 3 羧苄青霉素 4 磺苄青霉素 5 替苄 卡 西林 31 阿莫西林 Amoxicillin 32 头孢菌素 来源 1945年 从头孢菌属真菌中分离出的头孢菌素C 33 稳定性 头孢菌素比青霉素更稳定 四元环骈六元环 的环张力较小C2 C3的双键可与N 1的未共用电子对共轭 34 35 作用机制与青霉素类相似 抑制细菌细胞壁的合成 36 体内过程 多数药物要im iv 少数药物可po 头孢氨苄 头孢克罗等 im 分布广泛第三代药物在前列腺 脑脊液 房水的浓度能达到有效浓度t1 2短 0 5 2h 但头孢曲松t1 2为8h 37 不良反应 过敏 偶见过敏性休克 5 10 与青霉素有交叉过敏反应肾毒性 第 代 大剂量 头孢噻啶 头孢噻吩 头孢氨苄在大剂量时可能损害近曲小管静脉炎 iv时发生 38 头孢氨苄 又名先锋霉素 第一代头孢 H2O 39 头孢氨苄的用途 为口服广谱抗生素 尤适用于大肠杆菌引起的尿道感染和链球菌及耐药菌引起的呼吸道感染 有片剂 胶囊剂或颗粒剂 有较强的肾毒性禁与利尿药合用 40 青霉素头孢菌素优点 1 高效1 高效2 低毒2 低毒 过敏反应少3 价廉3 耐酸4 耐酶5 广谱缺点 1 不耐酸1 不能兼顾G G 菌2 不耐酶2 口服少3 窄谱3 与PG有交叉耐药和过敏反应4 过敏反应 41 其他 内酰胺类抗生素 氨曲南加水猛摇才能完全溶解 生成无色或浅灰黄色溶液 放置 显浅品红色 pH4 5 7 5 为人工合成的单环 内酰胺抗生素 对酸 碱都比较稳定 42 碳青霉烯类 亚胺培南 imipenem 抗菌谱广 多数G G 的需氧菌 厌氧菌 包括耐药金葡菌 绿脓杆菌抗菌力强耐药性少 与其他药无交叉耐药性高效 粒细胞缺乏病合并感染患者往往有效 不良反应轻 其他 内酰胺类抗生素 43 泰能 亚胺培南 西司他丁 1 1 机制 亚胺培南单独应用能被肾肽酶破坏 须和肾脱氢肽酶抑制药西司他丁 cilastatin 合用作用 减少亚胺培南降解 提高亚胺培南血药浓度减少亚胺培南进入肾小管而降低肾毒性 44 内酰胺酶抑制剂 某些细菌产生能产生一种 内酰胺酶而具有耐药性对 内酰胺酶有很强抑制作用的药物称为 内酰胺酶抑制剂 从而延长抗菌药的作用 它本身也有抗菌活性 45 内酰胺酶抑制剂 作用 本身无明显抗菌作用 但能抑制 内酰胺酶 与 内酰胺类合用可增强后者的疗效如 奥格门汀 他唑西林 46 克拉维酸 具有氧青霉烷结构 本身抗菌作用很弱 但它可与 内酰胺酶活性中心的羟基 巯基或氨基发生不可逆的酰化反应 使 内酰胺类抗生素免受破坏 47 舒巴坦 具青霉烷酸的基本结构 活性稍差于棒酸 临床上用的舒他西林是舒巴坦和氨苄西林的复方制剂 48 他唑西林 Tazocillin 组成 哌拉西林 他唑巴坦4g0 5g8g1 0g特点 抗菌谱广 仅次于泰宁疗效高 适应症广耐药性少 对耐药金葡菌及绿脓杆菌有效毒性少 但注意过敏 49 50 关于苄青霉素的描述 不正确的是 A 通常用发酵方法制备B 分子中含有两个手性碳原子C 水溶液性质不稳定D 不能口服 51 下列药物中 哪一个既耐酸又耐酶 A 青霉素钠B 青霉素C 氨苄青霉素D 苯唑青霉素 52 下面哪一个是6 APA的结构 A B C D 53 第三节大环内酯类抗生素 内酯大环 氨基糖 螺旋霉素 麦迪霉素 红霉素 54 红霉素 erythromycin 麦迪霉素 medecamycin 吉他霉素 kitasamycin 交沙霉素 josamycin 乙酰螺旋霉素 acetylspiramycin 阿奇霉素 azithromycin 罗红霉素 roxithromycin 克拉霉素 clarithromycin 55 红霉素 从红色链丝菌培养液中分离出来的一种抗生素 其化学结构由三分子通过C3 C6羟基缩合而成的碱性苷 红霉素内酯环含有13个碳原子 56 红霉素 57 抗菌机制 与细菌核蛋白体50S亚基结合抑制转肽作用及mRNA移位而抑制蛋白质合成 58 抗菌谱 抗菌谱窄 与PG相似 效较PG弱 1 G 菌有强大作用 青霉素金葡菌 耐青霉素的轻 中度金葡菌感染肺炎球菌 大叶性肺炎溶血性链球菌 扁桃体炎 猩红热白喉杆菌 白喉 2 G 菌 如脑膜炎球菌 淋球菌 流感杆菌 百日咳杆菌 3 螺旋体 肺炎支原体 弯曲杆菌 军团菌等亦有抑制作用 59 不耐酸 口服须用肠溶片或酯化物 红霉素丙酸酯耐酸广泛分布于组织 体液中 难通过血脑屏障 主要经肝代谢 胆汁排泄 肝肠循环 药动学 60 1 G 球菌引起的感染 尤其是抗药性金葡菌感染和青霉素过敏者替代青霉素 耐药 过敏 2 首选用于军团菌病 弯曲杆菌所致败血症或肠炎 支原体 衣原体所致感染 白喉带菌者 临床应用 不良反应 1 胃肠道反应 2 肝损害 红霉素丙酸酯 无味红霉素 出现转氨酶升高 61 酯类前药 将5位的氨基糖2 氧原子上制成各种酯的衍生物 增加稳定性和水溶性 62 水溶性前药 成盐 红霉素水溶性较小 只能口服 在酸中不稳定 易被胃酸破环为了增加在水中的溶解性 用红霉素与乳糖醛酸成盐 可供注射使用 63 半合成衍生物 将C 6羟基和C 9羰基进行保护得到一系列新的药物阿齐霉素 克拉霉素等 64 通性 1 氨基环醇与氨基糖缩合而成的苷类2 呈碱性 常与硫酸或盐酸成盐3 含多个羟基 脂溶性低 胃肠道吸收较少 须注射给药 第四节氨基糖苷类抗生素 65 4 有较重的肾毒性及脑听觉神经有毒性 致耳聋 5 对敏感革兰氏阴性菌和金黄葡萄球菌感染的疗效肯定 所以目前还在使用作用机制 抑制蛋白质的合成 增加膜的通透性 66 硫酸链霉素 本品含一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺结合而成的苷 67 抗菌谱及临床应用 1 对结核 鼠疫杆菌作用强 各型结核 鼠疫 2 对G 杆菌作用强 大肠杆菌 变形杆菌 痢疾杆菌 肺炎杆菌 流感杆菌 布氏杆菌 产气夹膜杆菌 3 对G 菌 青霉素 且易耐药 故对G 菌感染首选不是链霉素 68 不良反应1 耳毒性2 肾毒性3 过敏反应4 神经肌肉阻断 69 1 耳毒性 损害前庭器 平衡功能 表现为 眩晕 恶心 呕吐 眼球震颤 平衡失调 损害耳蜗神经 听力功能 表现为 耳鸣 听力减退 耳聋 并可发生于停药数周之后 70 2 肾毒性表现为 蛋白尿 血尿 无尿 主要在肾排泄并在肾蓄积 致肾小球上细胞肿 空泡变性 出现蛋白尿 尿红细胞 严重可发生氮质血症及无尿 一般年老 剂量大时易发生肾毒性 71 3 神经 肌肉接头阻滞表现为 口唇周围 面部 指端麻木 四肢软弱无力 呼吸抑制 甚至呼吸停止而死亡 4 过敏反应链霉素引起的过敏性休克发生率仅次于青霉素 72 硫酸阿米卡星 由卡那霉素A的C1上的氨基上引入 2 羟基 4 氨基 丁酰基而得到的半合成抗生素 特点 对酶稳定 水中易溶 73 一 四环素类 tetracyclines 有氢化骈四苯的基本母核 仅在5 6 7位上取代基不同 第五节四环素类抗生素 74 天然药物四环素 tetracycline 土霉素 tetramycin 金霉素地美环素半合成药物多西环素 deoxycycline 强力霉素 米诺环素 minocycline 美他环素 metacycline 75 R1 HR2 H四环素R1 ClR2 H金霉素R1 HR2 OH土霉素 天然四环素类 76 作用机制 主要是作用于细菌核蛋白体30S亚基 抑制蛋白质的合成而产生抑菌作用 77 抗菌谱抗菌谱广1 革兰氏阳性菌 青霉素 先锋霉素2 革兰氏阴性菌 氨基甙类 对伤寒 结核 绿脓杆菌无效 3 立克次体 螺旋体 衣原体 支原体4 放线菌5 阿米巴原虫 78 临床应用1 立克次氏体 斑疹伤寒 恙虫病2 支原体 肺炎 3 衣原体感染4 螺旋体感染回归热5 细菌感染 霍乱 布鲁菌感染首选6 肠内阿米巴病 土霉素 79 不良反应 1 胃肠道反应 口服后恶心 呕吐 腹胀 腹泻 静注浓度过高导致静脉炎2 抑制骨 牙生长 四环素在妊娠后期和七岁以下儿童使用 由于其能与新形成的牙 骨中所沉积的钙相结合 从而影响牙齿发育和骨骼生长 引起牙齿变黄 80 3 二重感染广谱抗生素长期大量应用 使敏感菌受抑 不敏感菌 如真菌等 乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染 常见疾病鹅口疮 肠炎白色念珠菌感染制霉菌素治疗假膜性肠炎金葡菌或厌氧难辨梭菌所致万