糖尿病口服药物治疗张俊清.ppt

糖尿病的口服降糖药物治疗 北京大学第一医院内分泌科 20 10 0 10 20 30 2型糖尿病的自然病程 AdaptedfromInternationalDiabetesCenter IDC Minneapolis Minnesota 糖尿病病程 相对 细胞功能 血浆葡萄糖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 126mg dL 空腹 餐后 UKPDS研究中HbA1c的变化 9 8 7 6 正常范围 ADA控制目标 ADA建议行动目标 0 0 3 6 9 随机化后的年限 12 18 常规治疗 强化治疗 7 4 6 6 8 4 7 5 8 7 8 1 MedianHbA1c 控制HbA1C对减少糖尿病并发症的影响 糖尿病并发症 每1000患者 年 平均HbA1c 0 20 40 60 80 100 120 140 5 6 7 8 9 10 11 35 9 48 7 65 5 74 5 103 2 124 9 UKPDS35 BMJ2000 321 405 12 抵抗 胰岛素敏感性 敏感 GettingBackontheCurve 糖尿病 正常曲线 治疗糖尿病 1998PPS 胰岛素水平 糖尿病口服降糖药 胰岛素促分泌药物 胰岛素增敏药物 a 糖苷酶抑制剂 磺脲类 非磺脲类 双胍类 噻唑烷二酮类 磺脲类药物的作用机制 一 刺激胰岛素分泌 降低肝糖生成 肝脏 血糖控制 增加葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 ADA MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 磺脲类药物的作用机制 二 磺脲类药物种类及特点 剂量半衰期作用持续最大剂量代谢产物 mg 小时 时间 小时 mg 第一代甲磺丁脲5004 56 103000弱活性氯磺丙脲1003624 72500强活性第二代格列吡嗪52 416 2430无活性格列本脲2 510 1616 2415中度活性格列齐特8010 1224320无活性格列喹酮301 28180无活性 治疗 几种常用磺脲类降糖药的特点 格列本脲 优降糖 降糖作用强 半衰期长 10小时 易发生低血糖反应格列吡嗪 美吡哒 半衰期短 4小时 老年人使用安全 降餐后血糖效果好格列吡嗪控释片 瑞易宁 格列齐特 达美康 抑制血小板聚集 改善血管并发症格列喹酮 糖适平 肝胆排泄合并糖尿病肾病适用 肝胆疾患慎用 新型 第三代 磺脲类降糖药 格列美脲 作用机制与磺脲类降糖药相同与磺脲类受体65KDa亚单位结合与受体结合分离速度快 亲和力低 作用时间短降糖作用持久 每日给药一次能良好控制24小时血糖 磺脲类降糖药 适应症 单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人禁忌症 1型及胰岛功能不全者禁用肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用服用方法 餐前30分钟服用 每日1 3次 磺脲类药物的不良反应 低血糖 最常见 严重消化道不适 1 3 皮肤及血液学反应 0 1 空腹血糖下降60 70mg dlHbA1下降1 5 2 单药控制率达25 30 磺脲类疗效 NEJM33 541 1995 AJM103 491 1997 餐时血糖调节剂 作用特点促进胰岛素分泌 作用快而短暂 2 4小时内 快速降低餐后血糖药物 苯甲酸衍生物 瑞格列奈 Repaglinide D 苯丙氨酸的衍生物 那格列奈 Nateglinide 瑞格列奈 诺和龙 在细胞的结合位点 ATP ADP 关闭 诺合龙结合位点 磺脲类药物结合位点 K K Ca Ca 诺合龙的作用机理 细胞核 葡萄糖 代谢 ATP 蛋白质合成 胰岛素颗粒 膜电压 CL 通道 Na 通道 ATP 敏感性K 通道 电压依赖Ca2 通道 胰岛素 Ca2 依赖性K 通道 Ca2 诺合龙 餐时血糖调节剂 适应症 2型糖尿病禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者服用方法 餐时服用肝肾功能异常者慎用副作用 低血糖 胃肠道反应 瑞格列奈 那格列奈疗效 空腹血糖下降50 70mg dlHbA1C下降1 0 1 5 双胍类降糖药 作用机制主要抑制肝异生和糖元分解 减少肝糖输出增加葡萄糖无氧代谢抑制碳水化合物在肠道吸收增加周围组织对胰岛素敏感性弱的调脂效应 双胍类药物作用机制 胰岛素分泌减少 减少肝糖输出 肝脏 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 双胍类降糖药 适应症肥胖的2型糖尿病与磺脲类降糖药合用 改善继发失效与胰岛素合用 减少胰岛素用量使用方法起始剂量500mgb i d 每2周增加500mg 天随餐服用使用前检查肾功能 双胍类药物的副作用 胃肠道反应 主要表现为腹痛 腹泻发生在服药早期 轻度 短暂 可自行消失与食物同服或饭后服用可减轻乳酸酸中毒发生率极低 仅为0 03 年多发生在有肾功能损害的患者中当排除有禁忌征的病人时 发生率接近于零 双胍类降糖药禁忌症 肾功能不全Scr 1 4mg dl严重心功能衰竭肝功能损害或酗酒者缺氧性疾病静脉使用造影剂当天 二甲双胍单药疗效 空腹血糖下降59 78mg dl餐后血糖下降83mg dlHbA1C下降1 5 2 AdaptedfromDefronzo 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 作用机制1 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体 PPAR 脂肪组织胰腺2 降血脂 改善胰岛素抵抗药物罗格列酮 吡格列酮 噻唑烷二酮类降糖药适应症 单独应用与磺脲类降糖药合用与双胍类降糖药合用与磺脲类和双胍类降糖药合用 三联 大剂量应用胰岛素者 减少胰岛素用量 噻唑烷二酮类降糖药 起始剂量 Avandia 文迪雅 4mg 天 Actins 艾汀 30mg 天4周显效 8 12周达到最大疗效8 12周后增加剂量 肝功能检查正常 最大剂量 Avandia8mg 天 Actins45mg 天定期检查肝功能监测血红蛋白 体重和水肿 噻唑烷二酮类单药疗效 空腹血糖下降40 50mg dlHbA1C下降1 0 1 5 需8 12周才能达到最大疗效 葡萄糖酐酶抑制剂 作用机制抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶抑制或减少饮食中碳水化合物吸收药物阿卡波糖 拜糖平 不溶性来格列醇 倍欣 水溶性 a 糖苷酶抑制剂的作用机理 正常糖吸收的模式 糖吸收延迟的模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 十二指肠 空肠 回肠 大肠 快速的消化吸收 缓慢的消化吸收 糖 糖 饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收 血糖 血糖 饭后急骤的血糖升高 时间 时间 糖 a 糖苷酶抑制剂的作用机理 糖吸收障碍的模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 未吸收的糖 糖 由于肠内细菌的分解 产生二氧化碳 CO2 气体产生氧气 02 产生有机酸 PH降低 渗透压增高 水份贮留 排气 腹部鼓胀 腹泻 时间 葡萄糖酐酶抑制剂 适应症2型糖尿病 可与其它降糖药合用使用方法 50 100mgt i d 餐时服用副作用 胃肠道反应 腹胀 排气偶见转氨酶升高 阿卡波糖单药疗效 空腹血糖下降20 35mg dlHbA1C下降0 6 1 0 2 5 2 1 5 1 0 5 0 HbA1c 二甲双胍诺和龙 格列吡嗪 糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮 各种药物对HbA1c的影响 与安慰剂的差别 PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration FDA 可供选择的联合口服药物 磺脲类 二甲双胍 餐时血糖调节剂剂 噻唑烷二酮 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖伏格列波糖 罗格列酮吡格列酮 格列吡嗪格列奇特格列美脲格列苯脲 瑞格列奈纳格列奈 初诊2型糖尿病的治疗 降糖药物的作用机制 肌肉及脂肪组织 葡萄糖苷酶抑制剂 碳水化和物的吸收 肝糖产生 胰岛素分泌 葡萄糖摄取 胰岛素分泌 血糖 胃肠道 胰腺 肝脏 双胍类降糖药 噻唑烷二酮 磺脲类降糖药苯甲酸类衍生物 抗糖尿病药物的副作用 Campbell BrJCardiol2000 7 625 31 针对2型糖尿病的机制进行联合药物治疗 胰岛素抵抗 细胞缺陷 二甲双胍 胰岛素促分泌药物1二甲双胍 噻唑烷二酮二甲双胍 糖苷酶抑制剂磺脲类 噻唑烷二酮磺脲类 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮 糖苷酶抑制剂 1Sulphonylureaormeglitinide 低血糖 致死性 高胰岛素血症 细胞功能衰竭体重增加 联合磺脲类药物的问题 体重增加对血脂的不同影响体液潴留和水肿需要监测肝功能 联合噻唑烷二酮类的问题 联合阿卡波糖的问题 15 接受联合治疗的患者因胃肠道副反应而终止治疗 2型糖尿病代谢控制目标 西太地区2002年标准 血浆葡萄糖HbAlc 血压体块指数 BMI 总胆固醇HDL C甘油三酯LDL C mmol l mmHgkg m2mmol lmmol lmmol l公式计算 空腹 非空腹 理想4 4 6 14 4 8 01 1 1 5 2 5 一般 7 0 10 06 5 7 5 130 80 140 90M 27F 26 4 51 1 0 9