骨质疏松及其药物治疗.ppt

骨质疏松及其药物治疗 骨质疏松的认识过程 1885年骨质疏松的概念首先提出 人们对骨质疏松的认识是随着历史的发展和技术的进步逐渐深化的 1993年第四届国际骨质疏松研讨会上 骨质疏松才有一个明确的定义 并得到世界的公认 什么是骨质疏松 骨质疏松的英文 osteoporosis 原意是 骨头多孔 定义骨质疏松是以骨量减少 骨的微观结构退化为特征的 致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨胳疾病 整个病程包括 骨量减少骨质疏松症骨质疏松性骨折 骨量减少 应包括骨矿物质和骨基质等比例的减少 骨微结构退变 由于骨组织吸收和形成失衡等原因所致 表现为骨小梁结构破坏 变细和断裂 骨的脆性增高 骨力学强度下降 骨折危险性增加 承受力降低而易于骨折 骨质疏松症的概念理解和认识 骨的结构和组成成份 骨的数量 人体共有206块骨骨的组成 骨密质和骨松质骨密质 见于长骨的骨干和扁平骨的表层 骨皮质 骨松质 由大量针状或片状的骨小梁相互连接 骨小梁 而成的多孔网架结构 网孔中充满骨髓 骨的结构 骨小梁显微结构 骨质疏松患者骨小梁的改变 正常 骨质疏松 严重骨质疏松 骨质减少 正常 骨质减少 骨质疏松 严重骨质疏松 骨质疏松患者骨皮质的改变 骨的细胞 骨细胞 成骨细胞 破骨细胞共同完成骨骼的2大生理功能1 持续不断的骨重建 使骨骼满足机体负重和体力活动所产生的机械应力的需要2 调节钙 磷等无机物的分布及其在血液中的浓度 维持血钙的生理范围 骨的生物学组成 骨的化学组成 无机成分 通常称为骨盐 约占2 3 无机成分中95 是固体钙和磷 无机质钙 磷 10 6有机成分 包括蛋白多糖类 脂质 占1 3 骨重建过程 骨的代谢 骨重建 Boneremodeling 发生于骨表面 主要由成骨细胞和破骨细胞共同参与 协同完成 包括骨吸收和骨形成2大过程 成骨作用破骨作用成骨与破骨作用不停的交替进行 处于动态平衡陈旧的骨质破坏后被新生坚硬的骨质代替 骨的代谢 骨的代谢 骨重建周期 骨吸收期和骨形成期的总和组成一个骨重建周期 骨量 骨质量 的变化 年龄和骨量丢失 三十岁以后 骨骼重建 代谢 过程中 钙从骨骼移出比积存的量多 骨溶解速度逐渐超过骨合成速度 所以骨质开始减少 而且随着年龄的增加骨骼的质与量渐减 进而形成了骨质疏松症 三十五岁以后 每年骨量平均减少1 骨重建的激素调控 雌激素 estrogen 甲状旁腺激素 PTH 降钙素 CT 活性维生素D 甲状腺素 雄激素 皮质类固醇激素 生长激素八种激素中前4种激素更为重要 正常的骨骼是由皮质骨和松质骨构造而成的 疏松的骨骼 骨质疏松 病理 骨质疏松 病理 流行病学 epidemiology 我国骨质疏松症总患病率为16 1 原发性骨质疏松症总患病率为12 4 其中80 是女性60 69人群发病率 女性50 70 男性 30 骨质疏松相关骨折发生率 27 5 32 6 目前我国约有骨质疏松症患者6000 8000万以上 并且有1亿多人需要采取必要的预防措施 即16000万人 骨质疏松分类 1 原发性骨质疏松 占90 绝经后骨质疏松症 I型 老年性骨质疏松症 型 2 继发性骨质疏松 占10 内分泌疾病 药物性骨量减少 营养缺乏性疾病慢性疾病3 特发性骨质疏松特发性妊娠哺乳期骨质疏松症 占10 占90 原发性骨质疏松分类 I型 绝经后骨质疏松症 高转换型 骨丢失主要为骨松质 骨丢失速率加快 骨折部位多发生于椎体和桡骨远端 主要病因与绝经有关 尿液钙排出呈现增高 II型 老年性骨质疏松症 低转换型 发生于70岁以上的老年男性和女性 骨丢失为骨皮质和骨松质 骨丢失率缓慢 骨折部位多发生于椎体和髋骨 尿液中钙量正常 原发I型 型骨质疏松症鉴别 骨质疏松的发病因素 一 内分泌因素二 营养因素三 生活习惯和运动负荷 骨质疏松的发病因素 内分泌因素 雌激素 estrogen 甲状旁腺激素 PTH 降钙素 CT 活性维生素D 1 25 OH 2D3 甲状腺素 雄激素 皮质类固醇激素 生长激素 最重要 雌激素 estrogen 抑制骨吸收增加降钙素的分泌调节甲状旁腺素的活动 骨形成 骨吸收骨骼变强壮 有助于 1 25 OH 2D3 在肾内的合成 促进钙在肠内的吸收促进骨重建 雌激素水平 骨质疏松发病率 甲状旁腺素 parathyroidgland PTH 甲状旁腺合成分泌的直链多肽 增强成骨细胞活性 促进肾对钙 磷的重吸收 促进活性维生素D在肾内的转化间接促进肠钙的吸收 骨强度 降钙素 Calcitonin CT 甲状腺细胞分泌的多肽激素1 抑制破骨细胞活性 降低骨吸收2 抑制溶骨作用 活性维生素D 1 25 OH 2D3 1 OH D3 对骨吸收和骨形成起双相调节作用正常生理剂量的 1 25 OH 2D3 促进肠道对Ca2 的吸收 有效的防止骨质疏松 骨质疏松的临床表现 疼痛身长缩短 驼背骨折呼吸系统功能障碍 骨质疏松的临床表现 1 疼痛 以腰背痛多见 占疼痛患者中的70 80 一般骨量丢失12 以上时即可出现骨痛 2 身长缩短 驼背 多在疼痛后出现脊椎椎体前部几乎多为松质骨组成 而且此部位是身体的支柱 负重量大 容易压缩变形 形成驼背 每人有24节椎体 正常人每一椎体高度约2cm左右 老年人骨质疏松时椎体压缩 每椎体缩短2mm左右 身长平均缩短3 6cm 骨质疏松的临床表现 3 骨折 最常见和最严重的并发症骨折可能发生于 咳嗽打喷嚏时 弯腰抱起小孩时 屈身捡拾东西时 一般骨量丢失20 以上时即发生骨折 脊椎压缩性骨折约有20 50 的病人无明显症状 骨质疏松的临床表现 4 呼吸功能障碍胸 腰椎压缩性骨折 脊椎后弯 胸廓畸形 可使肺活量和最大换气量显著减少患者可出现胸闷 气短 呼吸困难等症状 骨质疏松的诊断 骨矿密度 BMD 测定BMD测定 金标准 双能X射线吸收法 DEXA法 WHO骨质疏松诊断标准 M 1SD正常 M 1SD 2SD骨量减少 M 2SD以上骨质疏松症 M 2SD以上伴有一处或多处骨折 为严重骨质疏松症 M 3SD以上无骨折 也可诊断为严重骨质疏松 注 M 峰值骨量的平均值 不同种族 性别 地区的应有不同的峰值SD 标准差 骨质疏松的危险因素 不可控因素可控因素 骨质疏松的危险因素 不可控制因素 人种 白种人和黄种人患骨质疏松的危险高于黑人 年龄女性绝经母系家族史 骨质疏松的危险因素 可控制因素 低体重 性激素水平低下吸烟 过度饮酒 咖啡和碳酸饮料体力活动缺乏饮食中钙和维生素D缺乏 光照少或摄入少 有影响骨代谢的疾病应用影响骨代谢的药物 药物 糖皮质激素 免疫抑制剂 肝素抗惊厥药 抗癌药 甲状腺激素 骨质疏松的危险因素 新版骨质疏松治疗指南 美国国家骨质疏松症状基金会 NOF 近日发布了 骨质疏松症状预防与治疗临床指南 其中强调了对高危人群的危险评估及预防 危险评估 所有绝经后妇女和老年男子都应在临床上评估骨质疏松症危险 以确定是否需要做骨矿物质密度 BMD 检查 一般说来 危险因素越多 骨折危险越大 危险评估 由于多数骨质疏松症相关骨折是跌倒引起的 所以评估跌倒的危险因素也很重要 最重要是个人跌倒史 预防 1 建议所有病人摄入足量的钙和维生素D 2 推荐50岁以上妇女每天至少摄入1200mg元素钙 NOF建议 50岁的成年人每天摄入800 1000国际单位 IU 维生素D3 这将使成年人的平均血清1 25 OH 2D3浓度升至理想水平 30ng ml 75nmol L 3 经常从事负重运动 4 预防跌倒5 不吸烟 不过度饮酒 骨质疏松的治疗原则 病因治疗 内分泌及代谢引起的骨质疏松对症治疗 老年性骨质疏松减轻患者的疼痛及不适 非药物治疗 1 调整生活方式富含钙 低盐和适量蛋白质的均衡膳食 注意适当户外运动 进行骨健康的体育锻炼和康复治疗避免嗜烟 酗酒和慎用影响骨代谢的药物等采取防止跌倒的各种措施 如 加强自身和环境的保护措施 非药物治疗 2 心理治疗骨质疏松的症状与心情密切相关 紧张 焦虑 抑郁加重症状 3 骨健康补充剂钙剂维生素D 骨质疏松的药物治疗 雌激素 estrogen 药理作用 抑制骨吸收 防治绝经后骨质的进行性丢失 雌激素的副作用 长期大量应用雌激素可致乳房胀痛 阴道出血 增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险 使用雌激素时加用孕激素的目的在于对抗雌激素对子宫内膜和乳腺的不良作用 激素替代疗法 HRT 对存在雌激素缺乏的绝经后妇女补充雌激素及孕激素以缓解其更年期症状的治疗激素替代治疗 Hormonereplacementtherapy HRT medicaltreatmentforwomengoingthroughthemenopauseinwhichhormonesareaddedtothebody abbreviationforhormonereplacementtherapy HRTisgiventowomenandinvolvestakingthehormoneestrogen usuallyinordertocontrolthesymptomsofthemenopause 激素替代疗法 绝经妇女接受激素替代治疗 除治疗和预防骨质疏松外 还包括其他有益作用缓解绝经症状改善泌尿生殖道的萎缩对血脂有一定程度的益处 降低LDL C 升高HDL C 任何一种雌激素 只要用量达到预防骨丢失的剂量 就必然存在促进子宫内膜生长的作用 因此 只有对子宫切除而无需保护子宫内膜的妇女 才可选用单独雌激素替代 否则 应采用雌 孕激素联合的进行治疗 必须注意 雌激素的分类 天然口服雌激素 口服 半 合成雌激素 口服复合制剂 雌 孕激素复合制剂 雌激素受体调节剂 一 天然口服雌激素 1 结合雌激素 conjugatedestrogens 妊马雌酮 妊娠马尿中提取 作用类似于雌酮 雌二醇口服 适用于手术后绝经妇女商品药 倍美丽 Premarin 栗色片0 625mg防治骨质疏松 0 625mg d 一 天然口服雌激素 2 雌二醇 estradiol 微粒化17 雌二醇1mg适用于子宫切除后的妇女 否则需与孕激素序贯使用 商品药 诺坤复 Estrofem 一 天然口服雌激素 3 戊酸雌二醇 EstradiolValerate 中效雌激素1mg商品药 补佳乐 Progynova 每日一片 饭后服用 服完21片后停药7天 再开始另一周期 二 口服 半 合成雌激素 1 尼尔雌醇 nilesteriol 雌三醇衍生物 长效 作用强 对内膜影响小 对抗由于去除卵巢所引起的骨矿盐代谢紊乱所致的骨矿盐丢失 商品名 维尼安 Weinian 子宫切除者 2mg或5mg 2周一次或每月1次 3个月一个疗程 禁忌症 雌激素依赖性疾病 二 口服 半 合成雌激素 2 替勃龙 Tibolone 7 甲异炔诺酮 兼备雌 孕激素活性和雄激素活性 减轻颜面潮红 出汗 不刺激子宫内膜增生 对乳腺癌发生率无影响 商品药 利维爱 Livial 2 5mg隔日一片 吞服长期服用最好定期加用孕激素 三 雌 孕激素复合制剂 1 倍美安结合雌激素 0 625mg 和甲羟孕酮 2 5mg 适用于完整子宫的妇女 每日1片 连续用药2 克龄蒙戊酸雌二醇 2mg 和醋酸环丙孕酮 1mg 的复方制剂月经周期第5d起 每日1片 共服21天 停药7日后继续服用 孕激素 保护子宫内膜 黄体酮安宫黄体酮 甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮醋酸环丙孕酮 激素替代疗法 HRT 适应症 1 绝经相关的骨质疏松 绝经后骨质疏松症 骨质疏松的高危妇女 BMD和E2水平低 2 围绝经期和绝经早期症状群3 其他 心血管疾病高危人群 激素替代疗法 HRT 禁忌症 肿瘤 乳腺癌 子宫内膜癌 肝 肾肿瘤 黑色素瘤 脑膜瘤考虑阳性家族史 严重肝 肾功能损害 系统红斑狼疮 血卟啉症 给药方式和给药途径 口服 简单 经济 疗效确切经皮 凝胶 皮下植入避免 首过效应 血药浓度稳定 HRT的注意事项 重点 1 权衡利弊 方案个体化 全面了解患者病史及家族史 2 从预防骨质疏松的用药目的出发 HRT治疗至少需要应用5 10年 甚至终生 用药期间要密切注意监测雌激素水平 阴道粘膜变化 阴道出血情况等 避免雌激素剂量不足或过大 3 正确认识HRT的副作用 子宫内膜癌 定期监测子宫内膜厚度 必要时内膜活检 乳腺癌 需要关注 其他 口服雌激素可升高甘油三酯 HRT的注意事项 四 选择性雌激素受体调节剂 SERMS 机制 抑制骨吸收 改善体内钙平衡 保留了雌激素对骨骼和血脂的有益作用 对子宫内膜和乳腺组织不良影响小 药物 昔芬类屈洛昔芬 美洛昔芬 雷洛昔芬 2001FDA批准作为骨质疏松药物作用机理 在体内与雌激素结合 具有选择性抗雌激素作用 保留了雌激素对骨骼和血脂的有益作用 对乳腺和子宫内膜影响小 适用于不适合或不耐受HRT疗法或二膦酸盐治疗的妇女 盐酸雷洛昔芬商品名 易维特 双膦酸盐类 抑制骨吸收 发展历史上世纪80年代至今共3代1 2 3代抑制骨吸收作用逐渐增强活性基本结构 P C P 双膦酸盐类药物作用机制 抑制骨吸收 药动学 口服生物利用度约为1 5 如与食物同服则吸收率更低 终末半衰期长 阿仑磷酸钠10年 代表药物依替磷酸钠 EtidronateDisodium 洛迪 依膦阿仑磷酸钠 AlendronateSodium 福善美 固邦 依替膦酸钠 又称羟乙膦酸钠对骨代谢有双向调节作用小剂量 5mg kg d 抑制骨吸收大剂量 20mg kg d 抑制骨形成主要用于妇女绝经后的骨质疏松症 也可用于原发性及继发性骨质疏松症 依替膦酸钠 服用方法 每次200mg 每日2次 两餐间服用 本品需间隙 周期服药 即服药2周 停药11周为1个周期 然后重新开始第2周期 停药期间需补充钙剂及维生素D 服药2小时内 避免食用高钙食品 例如牛奶或奶制品 以及含矿物质的维生素或抗酸药 阿仑磷酸钠AlendronateSodium 重点 作用机制第三代氨基二磷酸盐类骨吸收抑制剂抗骨吸收作用为依替磷酸钠的1000倍没有骨矿化抑制作用药动学特征口服吸收差 2h达峰 在骨内的半衰期为10年以上 阿仑磷酸钠AlendronateSodium 适应症 1 适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症 以预防髋部和脊柱骨折 椎骨压缩性骨折 2 适用于原发及各种继发性骨质疏松症 用量 每日10mg 每周70mg口服 阿仑磷酸钠AlendronateSodium 服用方法1 必须在每天第一次进食 喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时 用白水送服 因为其它饮料 包括矿泉水 食物和一些药物有可能会降低药物吸收2 为尽快将药物送至胃部 应在用一满杯白水送服 并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前 病人应避免躺卧 不应在就寝时及清早起床前服用 否则会增加发生食道不良反应的危险 阿仑磷酸钠AlendronateSodium 副作用 食管炎 食管溃疡 食管糜烂注意 1 胃肠道功能紊乱 胃炎 十二指肠炎 溃疡病慎用2 避免双膦酸药物联用3 不宜于非甾体抗炎药合用4 钙补充剂 抗酸药可能会干扰药物吸收 降钙素 生物组成32个氨基酸组成的单链多肽 降钙素 可缓解骨痛症状 可减少止痛剂的用量 适应症 1 用于禁用或因其他原因不能使用常规的雌激素 钙联合治疗的早 晚期骨质疏松 2 各种骨代谢疾病引起的骨痛 3 甲状旁腺功能障碍或维生素中毒导致的变形性骨炎 疼痛缓解 缩短患者卧床时间 减少并发症 降钙素 注意 a单独使用可导致低血钙和低血钾进而致甲状旁腺机能亢进 影响疗效 应在服药期间补充钙剂600 1200mg d及维生素D b多肽类物质 有可能引起过敏性休克 c脱逸现象 长期应用可见药物失效d儿童慎用 降钙素 密钙息 鲑鱼降钙素 瑞士山德士药厂 活性比猪或人降钙素强20 40倍 作用持久 美国和欧洲广泛应用 剂型 注射剂和鼻腔喷雾剂皮下 肌肉和鼻腔给药益钙宁 鳗鱼降钙素 日本旭化成药厂生产 注射剂 促进骨形成的药物 氟化物甲状旁腺激素维生素K他汀类降脂药微量元素 氟化物 氟化物可刺激骨形成唯一制剂 一氟磷酸谷酰胺 钙特乐定 Tridin 每片 氟 5mg元素钙 150mg不良反应少 可与骨吸收抑制剂合用 甲状旁腺激素 PTH 甲状旁腺合成分泌 是含有84个氨基酸残基的直链多肽 PTH的合成代谢受多种因素影响 PTD对骨代谢的影响是复杂的 尚无真正上市药品 促进骨形成 提高骨量 促进骨折愈合维生素K 雌激素及钙合用 抗骨质疏松作用加强 维生素K 具有促进新骨形成 抗骨质疏松的潜在价值辛伐他汀 氟伐他汀 他汀类降脂药 微量元素 锶长期补充明显刺激骨形成和骨密度增加铜 锌 锰是骨基质形成及发育 维持骨密度的必需元素 促进骨矿化药物 维生素D钙制剂 维生素D 维生素D为固醇类衍生物 维生素D家族成员中最重要的成员是D2和D3 维生素D均为不同的维生素D原经紫外线照射后的衍生物 维生素D 维生素D是机体必需的营养成分 在维持机体钙 磷代谢平衡方面起重要作用机理 VD3可促进钙在肠道的重吸收 VD3是促进肠道钙吸收的唯一激素 VD3可促进钙 磷在肾脏的重吸收VD3促进生长和骨骼钙化 促进牙齿健全 维生素D 日光中的紫外线是机体产生VD3的唯一来源 随年龄增长 皮肤暴露于日光下的时间逐渐减少 故VD3水平逐年下降 在酶作用下 1 OH D3 生成 1 25 OH 2D3 活性维生素D制剂 1 25 OH 2D3 骨化三醇 1 OH D3 阿法骨化醇 维生素D与钙剂联合应用治疗骨质疏松 有相辅相成的效果适应症 骨质疏松症 肾性骨病 佝偻病 骨软化症 长期糖皮质激素治疗 VD治疗的绝对适应症 维生素D 注意事项VD治疗窗窄 过量服用可发生中毒 维生素D 维生素D过量表现 中毒的症状是异常口渴 眼睛发炎 皮肤搔痒 厌食 嗜睡 呕吐 腹泻 尿频以及钙在血管壁 肝脏 肺部 肾脏 胃中的异常沉淀 关节疼痛等 我国制定维生素D可耐受日最高摄入量为20 g 活性维生素D制剂 1 25 OH 2D3 骨化三醇萌格旺0 25 g 1 OH D3 阿法骨化醇罗盖全0 25 g 0 5 g 1 0 g 钙制剂 我国营养学会制定成人每日钙摄入推荐量800mg 元素钙含量 是获得理想骨峰值 维护骨健康的适宜剂量 绝经后妇女和老年人每日钙推荐剂量为1000mg我国老年人平均每日从饮食中获钙约400mg 故平均每日应补充的元素钙量为500 600mg 钙制剂 生命前期 足够的钙摄入能获得最佳峰骨量 进而减少生命后期患骨质疏松症的危险钙剂应与其他治疗药物联用 目前尚无充分证据表明单纯补钙可以代替其他抗骨质疏松药物治疗 钙剂选择要考虑安全性和有效性