脂质代谢异常

第二篇 代谢性疾病第四章 脂代谢异常一、 概述血脂是血浆中所有脂质的总称。脂质分子不溶或微溶于水，其在维持细胞的完整性方面具有非常重要的作用，并可使血浆中的物质通过直接弥散或经载体进入细胞内。同时，脂质是体内能量贮存的主要形式，也是肾上腺和性腺类固醇激素以及胆酸合成的前体物质。此外，脂质还是血液中许多可溶性复合物运输的载体。以往对脂质代谢异常的描述往往使用高脂血症（hyperlipidemia）这个名词，因为大量基础研究和流行病学调查发现血浆胆固醇和/或三酰甘油异常增高是直接引起一些严重危害人体健康的疾病如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等的罪魁祸首。随着脂代谢紊乱研究的深入，研究者们发现，用高脂血症命名还不能很贴切地反映其他一些脂质及脂蛋白代谢紊乱的情况，如“好”的脂蛋白HDL-胆固醇的降低、“坏”脂蛋白LDL-胆固醇的升高这一致动脉粥样硬化的脂代谢紊乱状态，因此目前更倾向于“脂代谢异常”（dyslipidemia）这样的描述。引起血浆脂蛋白水平变化的原因很多，如高脂肪饮食、体重增加、年龄增长、雌激素水平降低、基因缺陷、系统性疾病、药物、不良的生活习惯等。高脂蛋白血症可分为以下类别，即主要引起高胆固醇血症（由于LDL水闰增高）以及三酰甘油和胆固醇联合增高等情况。各型高脂血症都已发现几种单基因病变，但很多病例的病因都是多基因的。血浆脂蛋白由于生成过多和/或清除减少而致血浆水平失常。具体分类见表2-4-1精品文档交流遗传方式发病机制实验室检查临床特点1 高胆固醇血症（1） 家族性高胆固醇血症常染色体显性遗传LDL受体缺陷或缺失LDL胆固醇升高典型黄色瘤早发CAD（2） 家族性载脂蛋白B缺陷常染色体显性遗传apoB配基结合区缺陷致LDL清除迟延LDL胆固醇升高典型黄色瘤早发CAD（3） 多基因性高胆固醇血症多项遗传因素与环境因素复杂的相互作用影响LDL调节因素的影响胆固醇升高（4）家族性高脂蛋白血症常染色体显性性状遗传有些家族的病因似为多基因性慢性酒精中毒、雌激素应用效应和接触氯代烃类杀虫剂者、遗传性CETP缺乏有关HDL-胆固醇显著增高CAD发生率较低，故寿命有轻度延长的报道2 高三酰甘油血症（1） 脂蛋白脂酶缺乏常染色体隐性遗传所有组织中皆无活性LPL三酰甘油极度增高发疹性黄瘤、和胰腺炎发作（2） apo C-缺乏LDL活化障碍三酰甘油极度增高发疹性黄瘤、和胰腺炎发作（3）家族性高三酰甘油血症常染色体显性性状遗传肝内三酰甘油合成增多三酰甘油明显增高，LDL水平正常或减低，HDL-胆固醇水平明显减低一般是在常规脂类筛检时发现，CAD的关系还有争议3 混合性血脂增高（1）异常脂蛋白血症(1）apoE的常染色体隐性缺陷，致使乳糜微粒残体分解失常；（2）独立的后天加剧因素（如肥胖、糖尿病、妊娠）或遗传因素（FCH）富含胆固醇的IDL型颗粒（常称-VLDL）异常聚集apoB的脂蛋白生成过多导致IDL样颗粒（由于VLDL分解障碍）和乳糜微粒残体（由于乳糜微粒代谢障碍）聚集，引起黄瘤、末梢血管病和CAD其他类型高三酰甘油血症可能有高三酰甘油血症的家族史，饮洒过多及糖尿病获得性脂蛋白代谢紊乱无内在遗传性因素表2-4-1血脂紊乱分型(一) 脂质的分类、结构与功能脂质分为：脂肪酸（FA）、三酰甘油（TG）、胆固醇（Ch）和磷脂（PL）。其中三酰甘油和磷脂为复合脂质。血浆中的胆固醇又分游离胆胆固醇（FC）和胆固醇脂（CE）两种，二者统称为血浆总胆固醇（TC）。(二) 脂蛋白的结构与分类脂蛋白是脂质与蛋白质结合的一种可溶性复合物。只有通过脂蛋白的形式，从肠道消化吸收的和在肝脏合成的脂质才能在血液中转运，进而为机体各组织所利用或贮存。此外，脂蛋白还可转运脂溶性维生素、某些药物、病毒和抗氧化酶。脂蛋白中的脂质包括三酰甘油、胆固醇脂、游离胆固醇和磷脂。脂蛋白呈球形颗粒状结构，其核心为疏水性的脂质（三酰甘油和胆固醇脂），表层有亲水性的蛋白质、游离胆固醇和磷脂等成分构成。通常，脂蛋白可分为乳糜微粒、乳糜微粒残粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白和高密度脂蛋白等六种不同的类型，其在脂质转运中的作用各不相同，见表2-4-2。密度（g/ml）颗粒大小(nm)电泳位置合成部位主要脂质主要载脂蛋白主要生理功能乳糜微粒0.95901000原位小肠85%甘油三酯apoB48apoAapoC转运外源性三酰甘油及胆固醇乳糜微粒残粒1.006 原位小肠60%三酰甘油, 20%胆固醇VLDL 22.6mmol/L或2000mg/dl），使富含三酰甘油的大颗粒脂蛋白沉积于眼底的小动脉而产生脂血症眼底；三酰甘油沉积于网状内皮细胞还可引起肝脾肿大；乳糜微粒血症尚可导致呼吸困难和神经系统症状。纯合子家族性高胆因醇血症可出现游走性多关节炎，但具有自限性。家族性混合型高脂血症和家族性高甘油三脂血症的患者多有肥胖。型高脂蛋白血症常伴有肥胖、糖尿病和甲状腺功能减退等其他代谢紊乱，这些情况可使患者的血脂水平进一步升高。继发性高脂血症的患者可有各种原发疾病的临床表现。（二）实验室检查1. 血脂检查 高脂血症的诊断主要依靠实验室检查，其中最主要的是测定血浆（清）总胆固醇和三酰甘油的浓度。由于影响血脂水平的因素较多，为了保证检测结果的真实性，在采血前应注意：保持平常饮食，体重相对恒定；无急性疾病，急性心肌梗死后至少6周才能采血；未服过降低血脂或对血脂有影响的药物，如避孕药、雌激素、肾上腺皮质激素等；血浆标本应在空腹1216小时采取。（1）血浆外观：可判断血浆中有无乳糜微粒存在。通常可采用一种较为简易的方法即将血浆垂直于4冰箱中过夜，然后观察血浆的外观。如果见到有“奶油样”顶层，表明血浆中乳糜微粒含量较高。家族性脂蛋白脂酶缺乏症和家族性载脂蛋白C缺乏症患进的新鲜血浆外观呈乳白色，于4放置12小时后，可见血浆表面有一层白色的漂浮物。（2）沉淀法：利用载脂蛋白B可与某些物质相互作用而产生沉淀的特性，将含有载脂蛋白B的脂蛋白进行分离。因此，通过沉淀法有肝素/锰法和镁/磷戊酸法。（3）脂蛋白电泳：根据血浆脂蛋白通过电泳时的泳动度可将其分为：乳糜微粒及、前带等四类脂蛋白。电泳时乳糜微粒滞留在原位，而、前带分别相当于HDL、LDL和VLDL。家族性脂蛋白脂酶缺乏表现为乳糜微粒增多，故又称为乳糜微粒综合征；家族性高胆固醇血症为带增多；型高脂蛋白血症由于血浆琼脂糖电泳时发现有宽脂蛋白血症。但是，带亦可见于b或V型高脂蛋白血症。为了确保脂蛋白分离的准确性，常需对血浆标本进行如下预处理：加入终末浓度为0.4%的EDTA，并储存于氨气中，以防脂蛋白被氧化修饰；加入10mM5,5二巯基-2-硝基苯丙酸，抑制LCAT的活性，以防脂蛋白变性；加入0.015%的苯甲基氟磺酰（PMSF）以防止蛋白被降解；加入0.05%的叠但氮钠以抑制细菌生长。（4）血浆超速离心：由于各种脂蛋白的密度不同，通过漂浮超速离心的方法可将各咱脂蛋白成分从血浆中分离出来。经超速离心后，血浆中的脂蛋白可分为乳糜微粒、VLDL、IDL、LDL及HDL。一般离心所需的时间都较长，新鲜的血浆标本应加入终末浓度为0.4%的EDTA、0.015%的苯甲基氟磺酰和0.05%的叠氮钠、以防止脂蛋白在离心的过程中发生变性。（5）血浆胆固醇及三酰甘油测定：测定血浆中胆固醇和三酰甘油及脂蛋白成分的方法有很多，其中临床上最常用的是以酶学技术为基础的化学分析方法。高效液相色谱分析法和液-气色谱分析法虽然也可用于血浆胆固醇和三酰甘油及脂蛋白的测定，但因其测定过程费时较长，且需使用有毒化学物质，而未被广泛采用。各型高脂血症的血脂检查特点详见表2-4-4在临床实际工作中，了解血浆LDL-胆固醇和HDL-胆固醇水平较血浆总胆固醇水平意义更大。血浆4过夜外观TCTCCMVLDLLDL备注ab奶油上层，下层清透明透明奶油上层，下层混浊混浊奶油上层，下层混浊/易发胰腺炎易发冠心病易发冠心病易发冠心病易发冠心病易发胰腺炎注：升高；：正常；：降低。表2-4-4各型高脂蛋白血症的血浆外观及血脂改变（6）LP（a）测定：可通过酶联免疫吸收的方法进行测定。血浆LP（a）水平超过30 mg/dl即为升高。2. 有关脂代谢的特殊检查 这些检查的过程往往较为复杂，并需要一定的实验条件和特殊的仪器设备，一般在科研工作中应用较广。（1） 载脂蛋白测定：测定血浆apo-B和apo-AI水平对于预测冠心病的危险性具有重要意义。通过十二烷基磺酸钠（SDS）-PAGE法、等电聚焦、二维电脉、免疫印迹法、免疫检测以及金村记抗体等方法可进行各种载脂蛋白的定性分离、变异和多态性分析。（2） 体内脂蛋白代谢测试：大多采用外源性标记方法，即将脂蛋白分离后采用碘进行标记，然后注入受试者体内，定时抽取血样以了解其分解代谢的情况。此外，还可进行基因DNA突变分析、脂蛋白-受体相互作用以及脂蛋白脂酶和肝脂酶、胆大醇脂化酶与合成酶等方面的测定。3. 其他检查 家族性混合型高脂血症和家族性高三酰甘油血症存在胰岛抵抗，其血浆胰岛素水平升高，临床上可表现为糖耐量异常；型高脂蛋白血症常合并有糖尿病；家族性混合型高脂血症可伴有高尿酸血症；型高脂蛋白血症患者可伴有甲状腺功能减低。（三）诊断思路和鉴别诊断通常，患者大多是因为发生了动脉粥样硬化性血管病变、胰腺炎、黄色瘤或是由于其他原因进行检查并发现血脂水平升高而前来就诊。此时，应该详细询问患者的病史及家族史。在进行体格检查的过程中，重点应放在心血管系统以及各种黄色瘤、角膜弓、眼底改变等方面。实验室检查以血脂测定为主。此外，还应进行有关冠心病危险因素的评估。无论有无临床表现，脂代谢紊乱的诊断主要是依据患者的血脂水平而作出的。有关高脂血症的诊断标准，目前在国际上和国内均无统一的方法。1. 血脂谱常规筛选对象 男性40岁、女性50岁；具有2个或2个以上的CAD危险因素的成年人；具有临床CAD、周围血管病、颈动脉粥样硬化的患者；有黄色瘤体征的患者；患有2型糖尿病的患者；有脂质代谢紊乱或CAD家族史的人群，都应行血脂的检查。至于检查频率，建议40岁以上男性、50岁以上女性无症状者应每5年筛查一次。2. 诊断标准我国血脂异常防治建议（1997）美国NCEP-ATP（2001）TC合适范围5.2（200）5.2（200）临界范围5.25.7（201219）5.26.2（201239）升高5.7（220）6.2（240）LDC-C合适范围3.1（120）2.6（100）*接近合适范围2.63.3（100129）*临界范围3.13.6（121139）3.44.1（131159）升高3.6（140）4.14.9（160189）极高4.9（190）HDC-C合适范围1.0（40）低0.9（35）1（40）高1.6（60）TG合适范围1.7（150）1.7（150）临界范围1.72.2（150199）升高1.7（150）2.35.6（200499）极高5.6（500）表2-4-5 血脂谱的参考范围3. 冠心病主要危险因素的评价 NCEP确定的冠心病主要危险因素。危险因素高龄（男性45岁，女性55岁）女性绝经过早，且未用雌激素替代治疗早发性冠心病家族史（父亲或兄弟55岁，母亲或姐妹140/90mmHg糖尿病肥胖：体重指数27HDL-胆固醇水平降低（30% 2.5 4 2.0高危10年内患CAD危险度20-30% 3.0 5 2.0中度危险10年内患CAD危险度10-20% 4.0 6 2.0低危10年内患CAD危险度10% 5.0 7 3.0表2-4-8根据罹患CAD危险水平确定血脂控制目标（二）美国糖尿病协会（ADA）2005年对2型糖尿病患者的临床治疗指南美国糖尿病协会指南明确规定：降低LDL-C是2型糖尿病患者降低心血管疾病危险的首要目标。对糖尿病患者进行有效的降脂治疗可以降低心血管疾病危险。 治疗目标值为LDL-C100mg/dl。对于年龄大于40岁，TC 135 mg/dL的糖尿病患者，不论其基线脂质水平高低，均应使LDL-C降低30以上。开始进行治疗时应使用他汀，选择哪种他汀应根据LDL-C需要达到的目标值以及根据医师的判断而定。（三） 治疗药物的选择血脂谱药物选择LDL-胆固醇升高 单独 合并三酰甘油轻度升高 合并低HDL-胆固醇他汀类或合并树脂类药物他汀类联合治疗（他汀贝特类或他汀烟酸类）正常LDL-胆固醇 合并三酰甘油升高 合并低HDL-胆固醇贝特类或烟酸，或联合应用贝特类或烟酸，或联合应用表2-4-9不同异常血脂谱的调脂药物的选择1. 他汀类药物 即羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，该类药物有氟伐他汀（fluvastatin）、洛伐他汀（lovatatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、西伐他汀（cerivastatin）、美伐他汀（mevastatin）及阿伐他汀（atovastatin）。该药阻断羟甲戊酸的生化途径从而抑制胆固醇的合成。在预防心血管疾病中的作用, 能够抑制血管平滑肌细胞的增殖、维持粥样斑块的稳定性、可以抑制血小板凝聚，降低血浆纤溶酶原水平，另外还具有免疫抑制作用2. 胆酸螯合剂(树脂类) 通过阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收,促使其随粪便排出,促进胆固醇降解,并能增加肝脏LDL 受体合成。此类药物可使LDLC 及TC 水平降低,HDLC 轻度升高,但不能降低TG。常用药物有考来烯胺(消胆胺) 及考来替泊(降胆宁) 等。3. 氯贝丁酯类(贝特类) 其作用机制是激活过氧化物酶激活型增殖受体( PPAR) ,增强脂蛋白酶的作用,使血中富含TG 的CM 和VLDL 加速降解。此类药物主要降低血中TG 水平,并能升高HDLC 10 %20 % ,对轻、中度升高的LDLC 也有降低作用。常用的有非诺贝特(力平脂) 、苯扎贝特(必降脂) 、吉非贝齐(诺衡) 等。4. 烟酸类 能增强脂蛋白酶的作用,降低血中游离脂肪酸水平,同时还能抑制cAMP 形成,降低三酰甘油酶的活性,可使血中TG 水平减少,也有降低TC 及升高HDLC 的作用。常用药物有烟酸及阿昔莫斯(acipimox ,氧甲呲嗪,乐平脂) 。但烟酸不能用于慢性肝病和严重痛风的病人。5. 鱼油制剂鱼油含有多价不饱和脂肪酸,可以降低TG,升高HDLC ,但对TC水平的影响尚难确定。6. CETP抑制剂 能够抑制CETP活性，升高HDL,使HDL颗粒增大，动物试验具有抗动脉粥样硬化作用。7. 衣折麦布（ezetimibe） 是一种抑制小肠吸收胆固醇的药物，与他汀类药物联用具有增加其抑制胆固醇生成的作用，能够明显降低LDL-C、升高HDL-C。药物剂量他汀类阿伐他汀（atovastatin）10-80mg氟伐他汀（fluvastatin）2080mg洛伐他汀（lovatatin）2080mg普伐他汀（pravastatin）10-40mg辛伐他汀（simvastatin）10-80mg西伐他汀（cerivastatin）0.20.4mg贝特类 苯扎贝特（Bezafibrate）200400 mg 非诺贝特（Fenofibrate）67200 mg 吉非贝齐(gemfibmzil)6001200 mg烟酸 Nicotinic acid13 g表2-4-10目前常用的调脂药(五) 其他治疗方法对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，在常规治疗治疗方法或对药物不能耐受时，可考虑进行回肠末端切除术、门腔静脉分流吻合术和肝移植术等手术方法，可有一定疗效。血浆置换疗法适合于难治性高胆固醇血症的病人，主要有免疫吸附法和肝素沉淀法等。至于基因治疗，目前尚未成熟，还有待于进一步研究。四、预后评价已有的证据说明冠心病的发病中有若干危险因素起重要作用, 包括高胆固醇血症尤其是高LDL-胆固醇、高血压、吸烟和糖尿病。低高密度脂蛋白血症也是重要的危险因素。在以上各因素中高胆固醇血症最被重视, 其临床意义已经反复证实；长期控制血胆固醇于合适的水平, 可以预防动脉粥样硬化, 而积极降低LDL-胆固醇可以减轻动脉粥样斑块, 减少冠心病事件。近年来, 对高三酰甘油血症在动脉粥样硬化中的意义的认识正在加深。因此, 在广大人群中进行高脂血症的防治成为动脉粥样硬化防治的重要环节。合理的饮食与生活调节对防治高脂血症极为重要, 大多数人可以经过此法降低血脂。近来新发展的调脂药物已能部分地控制饮食治疗所不能控制的高脂血症。五、最新进展和展望若干大型临床前瞻性研究表明他汀类药物在降低总胆固醇尤其是LDL胆固醇方面具有毋庸置疑的疗效，因此目前被广泛地应用于脂质代谢紊乱以及冠心病预防的治疗中。另外，脂质研究专家以及临床学家们还在关注HDL-