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中枢性NOS神经对脑血管活动的调节Central NOS Nerve Control of Cerebrovascular Activity (文献综述) 专业：生理学姓名：杨雪梅（20003170226）班级：2000级临床医学七年制二班导师：陈连璧教授 ( 山东大学医学院生理研究所 )日期：2005年6月30日 中枢性NOS神经对脑血管活动的调节Central NOS Nerve Control of Cerebrovascular Activity一氧化氮（NO）是L-精氨酸（L-Arg）在一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）作用下生成的一种极不稳定的气体。L-Arg是合成NO的唯一底物。NO是体内发现的第一个气体性信使分子和效应分子1，在细胞间有广泛的作用。除参与突触的可塑性变化、神经元的信息传递、花生四烯酸的失活、蛋白及基因的修饰和神经免疫调节外，还在脑血管活动调节和脑缺血的病理生理过程中起重要作用。NOS是80年代后期在生物体内被发现和证实的。目前已知该酶在体内有三种异构体，分为神经性（nNOS）、内皮性（eNOS）和巨噬细胞性（iNOS）。前两种在正常情况下即可表达并且是钙和钙调素依赖性的2，产生少量NO，发挥生理作用，所以称为“结构性表达且为钙依赖性”；后一种大多数情况下只在免疫应答和神经损伤中当巨噬细胞和中性粒细胞受到特殊的分子信号活化后才表达，是非钙依赖性的3，称之为“诱导性表达”。NOS在体内至少有两种存在方式，一种为原生型（eNOS），另一种为诱生型（iNOS）。eNOS作为血管扩张剂分布于血管内皮，作为神经递质分布于脑，iNOS存在于激活的巨噬细胞和各型细胞中。在脑组织，已证实NOS就是还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶（NADPH-Diaphorase，NADPH-d），因而，一般认为可用NADPH-d组化显示NOS神经元之所在。脑内NOS阳性细胞主要分布于星型胶质细胞、小胶质细胞、神经细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞，在正常情况下,呈微弱表达，在内毒素及许多细胞因子、缺血缺氧等因素刺激下其编码基因被激活，可在长达数小时甚至数十小时内表达，这种表达可使脑组织的一氧化氮含量增加。本文主要对中枢性NOS神经对脑血管活动的调节进行综述。一、脑血管NOS神经的起源80年代以来，生理学家发现脑血管的神经分布密度与脑血管痉挛的多发部位有关。有研究表明：烟碱可引起犬脑动脉舒张，-肾上腺能受体拮抗剂及阿托品不能对抗；穿壁电刺激可引起脑动脉舒张，胆碱能M受体、肾上腺素能受体、嘌呤能受体、组胺受体的拮抗剂及环氧化酶抑制剂均不能对抗，从而表明脑动脉受非肾上腺素能非胆碱（non-adrenergic non-cholinergic，NANC）能神经的支配。但烟碱和穿壁刺激引起的脑动脉舒张可被NOS抑制剂对抗，L-Arg又可对抗NOS抑制剂的作用。这些表明NO在NANC能神经与脑血管平滑肌间起信号传递的作用，舒张动脉。此外，免疫组织化学研究也表明在脑血管外膜的神经纤维中确实存在NOS，神经末梢介质的变化与脑缺血后脑损伤的发生存在着密切的联系。为此，脑血管NOS神经的来源问题，倍受关注，期望通过揭示脑血液循环神经源性调节机制，为各种脑血管疾病的发病机理及与预防措施，提供形态、功能基础。 1副交感神经节 熊抗辉等4用NADPH组化反应表明，颅部各副交感神经节内均有丰富的NOS阳性神经元，占节内神经细胞总数比例最高的是蝶腭神经节（约 9095），睫状、下颌下和耳神经节内则比例相似，它们的节后神经元大多数含有NOS，提示这些神经元可以合成NO，NO作为一个信息分子，在其功能活动中起重要作用。但颅部各副交感神经节内均没有或仅偶见节前纤维的阳性终末，提示脑干内的副交感节前神经元为NOS阴性。已知在交感神经节中，没有或仅有很小比例的NOS阳性神经元，但有大量的含NOS的节前纤维终末。由此得出结论：在自主神经节前神经元内，NOS多存在于交感神经，而在外周植物性神经节，则多存在于副交感神经。 支配脑血管的副交感神经纤维主要来自同侧蝶腭神经节，少量来自对侧蝶腭神经节、耳神经节和颈动脉小神经节。单侧或双侧切断副交感神经纤维，经免疫组化证实支配大脑中动脉的副交感神经纤维明显减少5。阻断大鼠支配脑血管的副交感神经，发现正常平静状态下大鼠脑循环受到影响6。在一侧筛孔（EF）附近切断该侧副交感神经节后纤维后，同侧行大脑中动脉栓堵，发现切断神经组梗死体积较未切断组明显增加7。因此，可以认为支配脑血管的副交感神经节后神经纤维，在脑缺血时可能通过扩张脑血管改善循环而对缺血脑组织起保护作用。2翼腭神经节 翼腭神经节是位于头部的副交感神经节，其位置在不同实验动物存在种属差异：人类和灵长目动物的翼腭神经节位于翼腭窝内；豚鼠的大部分位于翼腭窝内，小部分在眶腹内侧缘；大鼠的位于眶内侧壁下缘、上颌神经的腹内侧，呈矢状位。Kimura等8指出猫的翼腭神经节内NOS阳性细胞几乎为100，Hanazawa等9报道，人的翼腭神经节中NOS阳性细胞约为86.2。其节前纤维来自脑干上泌诞核，Spencer10等用荧光金和狂犬病毒(PRV)逆行追踪中枢神经系统及其它部位至翼腭神经节节前元的投射，发现荧光金染色细胞及PRV标志细胞均主要在延髓小细胞网状结构的腹外侧核群，但其它脑部也广泛分布着PRV标志细胞。可见，中枢神经系统不同的部位，多纤维成分地投射到支配翼腭神经节能泌涎核。其节后纤维分布到泪腺、鼻腔、腭部粘膜以及眼球，头面部皮肤和脑血管等，分布范围比传统认识进一步扩大。神经元胞体发现蓝染的节后纤维说明胞体合成NOS并运输至节后纤维末梢，提示NO极可能是这个神经节节后纤维的基本神经递质之一，其节后纤维也可通过乙酰胆碱 （ACh）、血管活性肠肽（VIP）舒张脑血管。因此，可认为，翼腭神经节对脑血管舒张作用可能通过NO、ACh、VIP三者协同产生。 上世纪90年代以来，逆行追踪结合免疫化学实验证实，翼腭神经节的节后纤维可分布至脑血管 ，其分布径路，取决于动物的种类和神经节的位置。Suzuki11 12观察到大鼠的眶内壁上部、上颌神经主干的上方有筛孔，筛孔与翼腭神经节之间存在着膜性结构，神经节的节后纤维在其内上行，经筛孔入颅，随筛前内侧动脉向后，分布到脑底动脉环的前部；Hardebo13认为猴翼腭神经节发出眶支，节后纤维随眶支加入上颌神经眶睫神经的返支，经眶下裂内侧到达海绵窦，在窦内形成神经坐，至颈内动脉。电刺激大鼠一侧蝶腭神经节节后纤维，发现该侧脑血流增多。3. 三叉神经节 三叉神经是最大的一对混合性脑神经，含感觉纤维和运动纤维。近年研究表明，NOS存在于三叉神经节内，可能参与颌面部伤害性信息的传递14，伤害性信息从初级传入大脑皮层的通路包括三叉神经节的双极神经元、三叉神经感觉核簇、丘脑的腹后区神经元等一系列中继核团，投射到大脑皮层的躯体感受区。曹颖光等15发现在大鼠牙本质损伤35d，其中枢侧三叉神经节内NADPHD阳性神经元明显多于对照侧，提示NO可能在牙髓神经痛信息的传递过程中起作用。另有研究表明多种痛模型诱发的感觉过敏与NO有关16。在人和大鼠的三叉神经节内大约10%的神经元为NOS阳性细胞，这些细胞发出传导伤害性刺激信息的C纤维17，从形态学上提示NO在伤害性信息传递和处理中具有一定作用。有研究发现人牙本质损伤牙髓组织内NADPHD阳性细胞多为炎症细胞，未见NOS阳性神经纤维，与Law AS等的结果类似18，说明三叉神经节内合成的NOS可能主要运输中枢突参与NO合成，其外围突可能无或少有NO合成功能。 4 耳神经节耳神经节是位于头部的副交感神经节。大鼠耳神经节位于颞下窝，刚出卵圆孔的下颌神经主干的腹内侧，之间有骨棘相隔。神经节呈圆锥形或卵圆形，较大的基底面在下，较小的顶端向上，长轴大致与下颌神经主干长轴平行。 有实验表明，大鼠耳神经节中存在NOS阳性神经元大量，其阳性率和分布特点与翼腭神经节相近19，提示NO极可能是耳神经节节后纤维的基本神经递质之一。神经元胞体发出蓝染的节后纤维，说明胞体合成NOS并运输至节后纤维末梢，主要调节腮腺的分泌。最近发现还分布到颈内动脉、大脑动脉环的后半及其分支，调节脑血管的血流20 21。5小脑顶核小脑顶核(Fastigial nucteus，FN)是小脑深部四大核团之一，可能受通过或中止于小脑顶核的神经纤维调控，经特殊传导通路如小脑顶核丘脑纹状体系统大脑皮质，或小脑顶核脑干网状结构纹状体系统大脑皮质，作用于脑血管自动调节中枢。Miura等提出电刺激小脑顶核能激活桥脑背臂旁核之间的相互投射。此外，电刺激小脑顶核能使同侧尾状核释放多巴胺。单侧小脑顶核损伤能使分布于同侧和对侧小范围黑质纤维发生变性，提示小脑顶核与这些核团可能有某种联系。由于尚没有发现直接的小脑顶核大脑皮质传导通路，电刺激小脑顶核的脑保护怍用可能是通过多突触通路调节的。神经系统有一定的自我保护功能，当脑内固定神经通路被激活时，能减轻缺血损害，但与此相关的中枢神经传导通路还有待于进一步揭示。国内、外的许多研究表明，小脑顶核可能在脑血流量的调节方面具有重要的作用。电刺激小脑顶核增加脑血流的胆碱能调节机制有NO参与22，局部应用一 NOS抑制剂抑制NO合成，以及应用鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲兰抑制NO活性，均能减弱电刺激小脑顶核所致的rCBF的增加，提示NO参与电刺激小脑顶核引起的脑血管扩张23。6基底前脑基底前脑内NOS阳性神经元呈蓝黑色，突起长而细胞界线清晰，主要分布于基底前脑的尾壳核腹侧部、腹侧苍白球、嗅结节、梨状内核、斜角带核、杏周皮质等处24。尾壳核腹侧部的NOS神经元散在分布，染色呈强阳性，胞体中等大小，呈卵圆或三角形，有23个较长的突起；腹侧苍白球内的NOS神经元较密集，染色呈强阳性，细胞中等大小，呈卵圆形和梭形；嗅结节内的NOS神经元数量较少散在分布，染色呈强阳性；CalIeja岛仅有少量NOS神经元分布，但NOS阳性纤维密集，浓染成斑块状。 Broca斜角带核水平部和垂直部的NOS神经元分布密集，为大型多角形或梭形细胞，染色呈强阳性，突起清晰可见；杏周皮质也有较多的NOS大型神经元，分布于层，呈多角形或梭形，有23个长突起水平向两侧伸展；梨状内核NOS细胞较多但大部分为弱阳性细胞，细胞较小可见到细胞核，突起不明显，只有少数强阳性细胞。姚志彬25用显示NADPH黄递酶组织化学方法观察到整个皮质仅有少量NOS神经元分布。马文领等应用改进的NADPH黄递酶组织化学技术，除发现尾壳核、腹侧苍白球、嗅结节、Calleja岛、Broca斜角带NOS细胞和纤维分布与前人25，26研究相似外，还发现梨状内核有大量弱阳性细胞，胞体较小，突起不清晰而且观察到皮质腹侧区的杏周皮质深层分布一群密集深染的细胞，胞体中等大小，突起较长水平向两侧伸展。此结果虽与姚志彬25结果不符，而与Vincent26结果相似。基底前脑NOS神经元主要与嗅觉、记忆、学习功能有关：Broca斜角带核NOS神经元与乙酰胆碱共存，构成隔海马胆碱能通路部分，参与长时程增强的调节27；嗅结节、杏周皮质NOS神经元完成对嗅觉的感觉和初步分析功能。前人已证明嗅刺激可引起NOS表达28，因此，NO在嗅觉的传导、整合和分析方面均可能发挥重要作用；尾壳核腹侧部和腹侧苍白球在调节锥体外系功能方面起重要作用。总之，基底前脑NOS神经元的分布不与任何一种已知的递质系统相吻合，其在中枢功能是相当复杂的，仍有待进一步探讨。7下丘脑 肖明等29下丘脑各核团内均见有NADPHd阳性神经元。NADPH-d反应阳性产物呈紫蓝色，均匀分布于阳性神经元核周胞质内，胞体和树突轮廓清晰，细胞核不着色，阳性神经元染色深浅程度不一，可分浅染与深染两类。各核团内阳性神经元的形态、染色程度、分布密度及胞体与树突的分布极性均有差异。各核团内NOS阳性神经元分布情况如下： 室旁核（PVN）：NOS阳性神经元十分密集，呈楔形分布于近第三脑室处，其中PVN的外侧部细胞密集较内侧部为高。NOS阳性神经元有两种类型：大细胞型，占大多数，树突为双极或单极，胞体呈圆形或椭圆形染色深，胞体和树突的极性为背外腹内向。小细胞型，占少数，胞体亦呈圆形或椭圆形，多散在分布于PVN的内侧部。但在靠近第三脑室处，有少许大型的NOS阳性神经元，其胞体嵌入室管膜上皮，突起伸向外侧的PVN。 视上核（SON）：NOS阳性神经元分布亦较为密集，呈内侧稍宽的带状分布于视交叉的外上方。NOS阳性神经元类似于PVN内的大细胞型，双极，胞体呈圆形或椭圆形，染色深，胞体和树突的极性与核团长轴平行。偶见小细胞型。 视前室周核（AvPv）：NOS阳性神经元小而散在分布于视前区第三脑室室管膜下，细胞体为梭形或椭圆形，染色深浅不等，树突为双极或单极，胞体和树突的极性为平行排列于第三脑室的侧方。但第三脑室侧方亦见一些NOS阳性神经元，其胞体或树突伸向室管膜上皮，甚至嵌入其中。 视前内侧核（MPN）：NOS阳性神经元胞体小而深染，成团分布于第三脑室的两侧及视交叉的上方。 视前前腹侧核（AVPO）：NOS阳性神经元均匀散在分布，为小型细胞，胞质、突起和终末均着色呈Golgi样外观 。 Broca斜带核水平支（HDB）：NOS阳性神经元散在分布，中等密度，呈梭形或卵圆形，双极，细胞体与树突极性沿着核团水平支长轴排列 。 弓状核（Arc）：Arc内见小而密集、染色深的单极或双极NOS阳性神经元，位于第三脑室腹侧与正中隆起之间呈弓形分布，胞体与树突的极性为近似与正中隆起相垂直：另外Arc内尚具有许多伸向正中隆起的NOS阳性纤维 视前外侧区（LPO）：见少量、散在的NOS阳性神经元；在该区通过的视前内侧束内可见高度密集的阳性纤维束。 有关下丘脑内NOS阳性纤维的来源与去向，实验所观察到的LPO通过视前内侧束内高度密集的NOS阳性纤维束，尚未见相关文献详细描述。内侧前脑束为下丘脑的主要传入纤维，始于内脏边缘系统，主要参与内脏活动、情绪反应和生殖行为等功能，提示NO在边缘系统中亦有广泛分布，参与对下丘脑的调控作用。关于Are内许多伸向正中隆起的NOS阳性纤维的去向，推测与至垂体的纤维有关，即视上垂体束或结节垂体束，有待于进一步证实 。二、 一氧化氮对脑血管活动的调节作用及其机制NO 对血管的生物学效应主要有四：舒张血管平滑肌，对张力高或剪切力大的血管更明显。抑制血小板聚集（与PGI2协同）。抗血小板和血细胞黏附；抗血管平滑肌细胞增殖。EDRF（NO）sGC cGMP i增多 直接作用 抑制磷脂酶C 抑制磷酸 PKG 激活Lk 激活Kca（PLC）二脂酶PDE PIP2 关闭Lca 激活Ca2+泵 靶蛋白 激活KATPIP3生成减少 cAMPi增多 Ca2+i 减少 K+外流MLCK磷酸化内钙释放减少MLC脱磷酸化抑制受磷蛋白超级化血管平滑肌舒张图1。NO扩血管作用机制NO舒张血管的作用机制是：首先激活血管平滑肌细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP水平升高，cGMP可激活cGMP依赖性蛋白激酶（CG-PK），CG-PK分别使膜与胞浆内多种蛋白磷酸化，通过如下几种途径降低细胞内游离Ca2+：抑制受体介导及电压门控性Lca通道的开放。经抑制磷酸酯酶C（PLC）的激活，阻断三磷酸激醇（IP3）的产生，阻止Ca2+从肌浆网释出。激活膜上的Ca2+泵，加速Ca2+的外排。激活Kca通道超级化Lca关闭经以上机制使胞浆内钙减少。另外还可抑制PKG活性，抑制横桥磷酸化，使收缩减弱。NO的扩血管机制可概括成图1。三、 NOS神经调节在脑血管病防治中的意义1 NOS神经元在脑缺血中的临床应用研究全脑和局部脑缺血可使神经元NOS生成增加，并且NOS表达与脑缺血后细胞调亡密切相关30。根据NO的生物学效应，从药物化学角度提出NO相关的心脑血管药物，如NO抑制剂（最常用L-精氨酸类似物）和NO供体（如有机硝酸酯类，硝普纳等），已被用于治疗缺血性中风患者等各种急慢性循环障碍患者。但是NOS阳性神经元对缺血的反应直接影响到上述药物的应用。此外，表达nNOS和iNOS的神经元所生成的NO具有细胞毒性作用。但是，诸如该毒性作用将持续多久？其本身是否受损和以何种方式死亡？eNOS表达具有脑保护作用，但表达eNOS的细胞本身可能因缺血性损害而死亡的机制？目前未见系统研究报道31 。2NOS神经元在脑出血临床应用研究 颅内动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血(SAH)病人中，约有30%70% 在第79天出现脑血管痉挛，约40%继发神经损伤。其中，SAH后血管痉挛的病因仍不清楚，但可能与NO的减少有关，其病理过程包括以下几点：SAH后红细胞溶解，释放出OXHb迅速与亚铁血红素紧密结合，耗尽脑动脉壁内的NO，使运输到平滑肌细胞的NO减少，削弱其扩血管作用。NO通过激活SGC产生cGMP来发挥舒血管作用。当内皮依赖的血管扩张机制受损，则导致SGC活性改变和减少血管平滑肌cGMP的生成。NO对血管收缩因子的调节作用减弱。 基于上述研究结果，在动物实验和部分临床中对SAH后脑血管痉挛的治疗进行了一些实验性尝试。例如， 静脉应用NO前体。全身应用NO的前体(如硝普钠、硝酸甘油等)来逆转动物模型中的脑血管痉挛，治疗成功有限，可能是由于这些药物在体内的代谢转换特性、药物活性、治疗的种属、给药方式、以及评估血管痉挛的方法不同而造成的。另外、全身应用可引起动脉压快速波动，也限制其临床应用。 局部应用NO或NO供体。Afshar32等从猴的颈内动脉注入大剂量NO，观察到伴有脑血管痉挛的SAH模型组，脑血流（CBF）继发性增加，脑血管阻力(CVR)明显减少，不伴有全身低血压和大脑局部或全身的毒性反应。正常猴输入NO期间，CBF仅轻微增加，CVR最初快速下降，随后恢复正常，提示NO被运送到阻力血管，而正常的自动调节机制消除了NO作用。Keefer33和Maragos34等分别选择了二乙胺NO、葡聚糖胺NO、脯胺NO作为NO供体，发现快速从猴颈内动脉注人二乙胺NO期间，血管痉挛瞬间改善，同时伴有SBP的下降；长时间输人葡聚糖胺NO可防止脑血管痉挛的发展，但也出现了平均动脉压（MAP）的下降；局部注人半衰期非常短的脯胺NO，在扩张痉挛血管时没有发生全身低血压。他们认为，局部输人NO供体，治疗SAH后脑血管痉挛有一定的临床应用前景。3针刺蝶腭神经节的临床应用Minami等 35的研究发现，脑血管外膜上存在着大量的NOS能神经纤维，尤以前脑为甚，通过逆行轴突染色证明它主要来自蝶腭神经节。在刺激蝶腭神经节时通过NOS能神经纤维，使NO释放增多，导致脑血流增加。Nazaki等36研究发现，若切断蝶腭神经节的节后纤维，则使前脑脑血管膜上NOS能阳性神经纤维密度减少75以上，可导致脑血管的调节功能不良。目前，针刺蝶腭神经节治疗缺血性脑血管病尚未在临床推广，有待进一步的研究。4电刺激小脑顶核的临床应用近年来，国内、外陆续报道电刺激FN可治疗脑血管病，并且作为一项安全有效的治疗手段已应用于临床，取得肯定疗效 37,38,39 。其作用机理是：电刺激小脑顶核（FN）后CCT明显缩短，感觉传入通路功能改善，提示电刺激FN可能通过影响神经纤维的电传导特性而起作用40。另外，电刺激FN可改善大脑中动脉阻塞所致局灶脑缺血的rCBF，使缺血半影区坏死神经元数目减少，脑水肿减轻41。应用脑循环功能治疗仪电刺激小脑顶核治疗脑血管病适用于不同病期的脑梗塞患者和脑出血患者稳定期，为临床脑血管病的治疗增添了新的手段37,38。 另有研究显示，电刺激小脑顶核治疗椎动脉型颈椎病临床效果较好，尤其对以头晕为主的慢性供血不足患者其疗效最佳,优于以发作性眩晕和猝倒为主要表现的患者。提示电刺激小脑顶核与血管性因素的改善关系更加密切，其作用机制及远期效果仍然不清，这也是有待于今后进一步研究的工作。综上所述，中枢NOS神经在调节脑血管活动和治疗脑血管病等有关基础和临床研究已取得很大的进展。随着对NO血管作用的深入了解，中枢NOS神经对脑脑血管的调节作用将成为神经科学领域内备受重视的课题。许多问题，例如，夜间低血压原因中，除了生物钟、迷走神经释放ACh作用外，与NOS神经有无关系？高血压、脑动脉硬化和脑血管病等情况下，NOS 神经的功能变化及其在上述病理过程中的作用如何？该神经系统在神经内、外科的临床应用前景如何？这都是有待探讨的问题。 参考文献 1 钟慈声,孙安阳。一氧化氮的生物医学。上海医科大学出版社。1997：162 Bredt DS et al. 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