对乙酰氨基酚软胶囊内容物混悬稳定性考察.doc

对乙酰氨基酚软胶囊内容物混悬稳定性考察周桂荣1，李云立1，陈玉洁1，沈福星2，王勇2（1.石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司，河北 石家庄 050051； 2. 石药集团恩必普药业，河北 石家庄 052160）摘要: 目的：对对乙酰氨基酚软胶囊内容物的处方及工艺进行研究，解决内容物分层问题。方法：在软胶囊内容物中加入助悬剂和他辅料调节药液的稠度；考察生产工艺。结果：对乙酰氨基酚软胶囊基质为聚乙二醇400，确定助悬剂为聚乙二醇4000。结论：对乙酰氨基酚软胶囊内容物不分层，提高其稳定性。关键词：软胶囊内容物，助悬剂，稳定性Preliminary study on the suspensible stability of Paracetamol soft capsules contentABSTRACT:OBJECTIVE: study on the formulation and technology of Paracetamol soft capsules contents,to solve the problem of the contents sediment. METHODS: to study the technology ,to add some suspenting agents and other excipients into the soft capsules contents to adjust denseness. RESULIS : PEG400 is the medium,PEG4000 as suspenting agents.CONCLUSION:the content is not layered and stable.KEY WORDS: SOFT CAPSULE CONTENT, SUSPENTING AGENTS, STABILITY （1.Shijiazhuang Pharma Group Zhongqi Pharmaceutical Technology（Shijiazhuang ）Co.，LTD, Shijiazhuang 050051；2. Shijiazhuang Pharma Group nbp Pharmaceutical Co.，LTD. Shijiazhuang 052160）ZHOU Gui-rong, LI Yun-li, CHEN Yu-jie，SHEN Fu-xing, WANG Yong对乙酰氨基酚的化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphyl)Acetemide 1 ）商品名为扑热息痛，是目前解热、镇痛、治疗感冒的常用药之一。现已有多种制剂产品, 1软胶囊是该药物的一种新的剂型。1软胶囊是把1和基质配成混悬液糊状物（软胶囊的囊芯液）后定量压注并包封于胶皮内,形成密封胶囊，1软胶囊与其他剂型相比,具备生物利用度高，含量准确、均匀性好、外形美观等特点。1软胶囊能够掩盖药物苦味、提到药物生物利用度，可成为非处方药受欢迎的剂型。1是一种白色结晶或结晶性粉末，熔点168172，无臭，味微苦，在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，几乎不溶于冷水和石油醚1。根据1和软胶囊的特性，1胶囊选用聚乙二醇400为软胶囊基质，由于1为疏水药物，在配制过程中内容物出现分层，对此我们对1软胶囊内容物的混悬状态进行了处方和工艺研究，确定了最佳处方及工艺。1. 仪器与试剂UV-2201紫外可见分光光度计（岛津），ZRS-8智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)，B600B型低速离心机（白洋离心机厂），对乙酰氨基酚（安丘鲁安药业公司），聚乙二醇PEG 400 (天津市科密欧化学试剂开发中心)，聚乙二醇PEG 4000 (天津市科密欧化学试剂开发中心)2. 方法与结果2.1 内容物的筛选试验2.1.1 助悬剂的选择以及助悬效果的改进1软胶囊的基质选择了常用的基质PEG400，由于PEG400与1混合后，在较短时间放置中出现分层现象，为使药液不分层以保证药液灌注均匀，压丸后含量准确，需要添加助悬剂来改善混悬状态。根据混悬液的沉降公式（Stocks 公式）得知，通过减小粒径，或增加介质粘度，均可减小沉降速度，可提高混悬液的稳定性。我们选择了常用的有助悬效果的助悬剂，在1和基质PEG400混合时分别加入聚乙二醇4000（PEG4000）、聚维酮k-30（PVPk-30）2、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）后，测定原始高度（Ho)与经离心分离机3000rpm/min，3min离心后的沉积高度（Hu），计算沉降比并观察内容物的流动性，试验结果见表1。表1 内容物处方中助悬剂选择及试验结果Tab1 the slection of suspenting agents in the content内容物+助悬剂助悬效果流动性沉降比1和PEG400（内容物）分层流动性差0.82内容物+3%PVPk-30+流动性较差0.92内容物+3%CMC-Na-流动性差0.83内容物+2%PEG4000+流动性较好0.95内容物+3%PEG4000+流动性不好0.99注：“ -”示 差，“+”示好，“+”示较好沉降比测定：取混合液置直径相同的量筒中，测定原始高度(Ho)与经过静置后的沉积高度(Hu),二者的比值即沉降比(F=Hu/Ho)。 流动性：以药匙取适量混合液，药匙与水平面成45度角，观察混合液从药匙上滴下的情况。试验结果显示，1和基质PEG400，混悬液分层；羧甲基纤维素钠没有助悬作用，聚维酮k-30 和PEG4000有助悬作用，能改善分层现象， PEG4000助悬效果更好，故初步选择PEG4000作为助悬辅料进行试验。2.1.2 PEG4000与其他辅料配用试验结果PEG4000有助悬作用，但用量大时影响药液的流动性，因此，减少PEG4000用量后并进行与其他辅料配使用改进其助悬效果的试验，试验结果见表2。表2 PEG4000与其他辅料配用试验结果Tab 2 the experimentation of PEG4000 and other excipients used in the content实验号1和基质（A）助悬效果流动性一个月（28，RH60%）流动性沉降比1A+3%PEG4000+差差12A+3%PEG4000+5%丙二醇+良好差0.823A+3%PEG4000+5%丙二醇+0.5%SiO2+良好差0.854A+3%PEG4000+5%丙二醇+2%PVPk-30+良好差0.915A+3%PEG4000+5%丙二醇+吐温-80+良好差0.80试验结果表明：PEG4000有良好的助悬作用，但用量大时，内容物流动性差，为了改善流动性，加入5%丙二醇，放置一个月分层，在此基础上，又添加了微粉硅胶，聚维酮，吐温-80，但分层现象没有明显改善。因此，确定PEG4000为助悬剂，并进一步筛选PEG4000的用量。2.1.3 PEG4000用量筛选试验1软胶囊内容物中加入不同量的PEG4000，自然放置1个月，观察现象，筛选出PEG4000的用量，试验结果见表3。表3 PEG4000用量筛选试验结果Tab3 the results of the dosage of PEG4000PEG4000用量助悬效果流动性一个月（28，RH60%）流动性沉降比1.5%良好+0.922.0%良好+12.5%良好-1试验结果表明：对乙酰氨基酚软胶囊内容物中加入1.5%的PEG4000有分层，加入2.5% PEG4000药液的流动性差，2.0% PEG4000没有分层，流动性较好。因此确定在内容物中加入2.0% PEG4000。2.2工艺考察2.2.1 过胶体磨配制的内容物经过胶体磨研磨，溶液均匀细腻，进行研磨前后对比试验，考察其稳定性，试验结果见表4。表4 工艺考察试验结果Tab4 the results of technology experiments工艺细度流动性放置一个月观察药液未过胶体磨平均粒度10m+溶液上一层微少分层药液过胶体磨平均粒度1m+无明显分层配制后的乙酰氨基酚软胶囊内容物经过胶体研磨，细度增加，流动性好，稳定性增加。2.2.2 温湿度对稳定性的影响同样处方在3、4月份和10、11月份配制与7、8月份配制内容物有差别，试验结果见表5。表5 温湿度对内容物的影响Tab5 the influence of temperature and humidity on contents试验号试验条件零点观察流动性放置1个月13、4月份T 25 RH50%不分层+无分层27、8月份T 30 RH70%不分层+分层310、11月份T 25 RH40%不分层+无分层结论：温湿度对软胶囊的配制和放置有明显影响，因此生产中按照GMP生产，严格控制温湿度以保证产品质量。2.2.3 软胶囊干燥工艺压制后的软胶囊在252、相对湿度305%下定形20小时，移入干燥机进行干燥，在温度302、相对湿度为20%、风速为0.6m/S条件下进行不同干燥时间的考察，试验结果见表6。表6 不同干燥时间下的软胶囊考察Tab6 the stability of soft capsules in different drying time试验号时间（h）囊皮水分（%）样品室温放置1个月1 1212分层明显2 24 811分层不明显3 48 67无分层结论：1软胶囊在温度30、相对湿度20%下干燥48小时，水分控制在67%，内容物未分层。干燥时间影响囊皮的水分，也是影响内容物的分层因素之一。 3 制备工艺取PEG400与PEG4000混合置水浴加热，约60使PEG4000完全熔解，放冷至30以下，加入对乙酰氨基酚和抗氧剂，搅拌、研磨均匀，抽真空消去气泡，得对乙酰氨基酚软胶囊内容物（囊芯液），经压丸机压制成软胶囊，于30以下干燥至胶丸表面干爽，硬度适宜，即得。4 讨论4.1 含水量对1软胶囊内容物的分层有直接影响：水分来至内容物和软胶囊的囊皮。处方中不能加入水和其他亲水性溶剂及辅料；在压制过程中，内容物的水分会上升；干燥速度慢，内容物不可逆分层。在软胶囊生产的各个环节中都有可能对内容物分层产生影响。4.2 PEG4000有助于改善1软胶囊内容物的分层，但用量少作用不明显，用量大内容物的流动性差，在药液灌注时适当控制的温度可以提高内容物流动性；在药液存放到压制前的存放过程中，温度对其混悬效果有影响，一般压制时药液温度在3540。 参考文献1. 郑虎.药物化学（第5版）M北京：人民卫生出版社，2003：1862. Amemiya TEmulsion type new vehicle for soft gelatin capsuleavailable for pr