1. 医学科研设计概论.ppt

温州医学院徐正祄 临床医学科研设计 第一部分医学科研设计概论第二部分实验研究设计及其分析方法第三部分观察性研究设计及其分析方法第四部分诊断试验方法的评价第五部分临床流行病学与循证医学第六部分医学科研课题申报和论文撰写 医学科研设计概论 第一部分 医学研究是以正确的观点和方法 探索医学领域的未知或未全知的事物或现象的本质及规律的一种认识和实践 这种认识和实践具体体现在一个个医学科研课题的建立 执行和完成 医学科研课题是指为了探索解决一个医学科学技术问题而提出设想及其依据 提出目标并设计出实施方案与措施的一个最基本的研究单元 第一节医学科学研究的基本步骤第二节医学科研选题第三节医学科研设计的基本原则第四节医学科研设计的基本要素第五节医学科研设计的误差和偏倚 医学科学研究的基本步骤 第一节 科研选题 科研设计 研究实施 统计分析 总结归纳 科研选题 科研工作的起点科研工作的第一个决策贯穿于全部科研工作的主题思想科研工作基本内容和目标的高度概括 确定所要探索的题目 科研设计 从专业理论知识和实验技术的角度来设想 安排有关的科研顺序和步骤 为即将进行的科研实践制定出一个科学而合理的计划方案 研究实施 医学科研实施方法按研究对象的属性和实验场所不同 一般可分为描述性研究 分析性研究和实验性研究 前二者又合称为观察性研究 描述性研究包括病例报告 病例分析和横断面研究 分析性研究包括病例对照研究和队列研究 实验性研究主要是指随机对照试验 此外 还有诊断试验方法的评价实验性研究能为临床提供最佳的决策依据 其次是分析性研究 再次是描述性研究 这个阶段主要是资料的收集 其中原始数据的保存是关键 统计分析 大多数情况下 医学科研中实验和观察的结果是不确定的偶然现象 须通过重复测量或观察 这就需要运用医学统计学方法 包括统计描述和统计推断 总结归纳 根据研究事实与统计分析结果 运用综合 归纳和演绎等方法把感性认识上升为理性概念 得出科研结论 基本形式是撰写科研论文和课题鉴定总结 医学科研选题 第二节 科研选题 是科研工作的起点 是科研工作的第一个决策 是贯穿于全部科研工作的主题思想 是科研工作基本内容和目标的高度概括 一 选题的基本原则 1 必须的创新性原则 创造性 是科研工作最主要的特征 要选择前人未解决或未完全解决的问题 先进性 参照标准是国内外最高水平 科学的本质特征 2 充分的科学性原则 有依据 有理论基础 要符合客观规律 科学理论 科学研究的依据 3 明确的目的性原则 明确 具体提出要解决的有意义的问题 科学研究的价值 4 实现的可能性原则 科研设计方案合理 可行 具备条件 学术水平 专业结构 仪器设备 科研经费等 可行性 科研的求实精神 5 客观的需要性原则 医学科学本身发展的需要 医疗卫生事业中有重大意义或迫切需要解决的关键问题 本学科 本专业 本单位 本人发展的需要 科研的方向 6 合理的效能性原则 科研的投入 人力 物力 财力等 预期成果的价值 科学意义 学术水平 社会效益 经济效益等 综合对比衡量 科研的社会功利性 二 选题的基本方法 1 从项目指南中选题 根据项目指南去选题是一种非常重要的方法 可保证科研选题的正确方向 而且内容广泛 切合实际 多种项目指南中都明确提出鼓励研究的领域和重点资助的范围 详细列出一系列可供选择的研究项目和课题 研究者可以根据自身条件和基础去选择适合自己的研究课题 2 从医学实践中选题 医务人员在医学实践中 积累了大量的经验和资料 也经常会遇到各种实际问题 这就为选题提供了有利条件 遇到实际问题 要大胆提出设想 特别是多次遇到某种现象 而现有的知识又不能圆满解释时 就意味着有未知的规律 原理值得探究 总之 实践中遇到的难点 疑点 奇点都可以设计出带有普遍指导意义的实用课题 3 到学科发展前沿去选题 当前学科发展的前沿 研究的热点 焦点 国内外相关领域的动态与发展趋势之中有无数迫切有待探索的问题 从这些问题中选题很重要 4 从学术争论中选题 各种不同认识 不同观点 不同学术派别之间的矛盾和争论 预示着新方向 也为科研提出了新课题 应了解这种学术争论的历史 现状和焦点 抓住其中切入点去选题 5 从文献中选题 从文献的海洋中探寻新的科研题目 不失为一种实用而有效的选题方法 列出自己专业领域及相关领域的权威期刊 长期阅读 选出自己特别关注和感兴趣的专题 持续追踪 经过积累和筛选会有良好的选题 6 在已研究课题中扩大选题 在完成原有课题任务后 旧的问题得到了解决 往往会在原有的基础上发现新的问题 因此 可以在原课题的研究基础和工作积累中寻找新课题的生长点 从广度和深度上进一步延伸 7 在学科交叉的边缘区选题 就是在不同学科的结合部 不同学科的交叉点选题 在各学科领域都不断向各自的纵深 尖端发展的时代 学科与学科之间的空隙也越来越明显 这些空隙之中常常隐藏着许多有重大意义的课题 这已是被历史证明了的事实 8 机遇选题 在科学发展的历史上 确实有许多机遇因素导致了重大发现 如果能敏锐地观察到和捕捉到偶然出现的现象和差异 就有可能有所发现 从而引导科研选题 机遇只偏爱那些有准备的头脑 要善于开动脑筋 多问为什么 三 立题的基本程序 1 提出问题 是科研活动的起点 科学问题是科学研究的逻辑起点 它往往是所掌握的理论和实践基础上 经慎重思考后所形成的 它往往来自于熟悉国内外相关领域的动态与发展趋势 当前学科的前沿 研究的热点 2 查阅文献 查阅文献 收集信息是选题的重要环节 而且贯穿于课题研究的全过程 在提出问题后 带着问题去查阅相关的文献 以便在理论上找到能对自己所提出问题的合理而充分的解释 为假说的建立及研究方案的制定奠定基础 同时能进一步了解拟研究领域的国内外最新进展 已解决的问题和尚存在的问题 争论的焦点及今后的动向 避免低水平重复 使课题更加先进 3 建立假说 研究工作中对客观事物的假定说明 有待证实的认识和理论 科学研究的过程就是提出假说 验证假说 得出结论的过程 3 建立假说 假说有两个显著的特点 假定性和科学性 假说是根据已知的科学理论推测出来的 假定性 假说是以一定的科学实验为基础 有一定的事实为依据的 科学性 假说的建立可以使研究者根据其假说确定的研究方向进行主动的 有计划的观察及实验 避免研究的盲目性和被动性 4 确定方案 从专业理论知识和实验技术的角度来设想 安排有关的科研顺序和步骤 为即将进行的科研实践制定出一个科学而合理的计划方案 具体包括两方面内容 专业设计 就是运用专业理论知识来设计解决研究问题的总构思 包括研究的目的和意义 研究的创新 特色 可行性及预期目标 研究的方法 步骤及技术路线等 统计学设计 就是如何运用统计学的思维和理论来科学地选取样本 收集数据 控制偏倚并选用合理的统计方法进行数据分析和表达结果 5 立出课题 对科研选题进行全面的语言文字上的叙述 拟就课题题目写出选题报告 开题报告 填写课题申请书 医学科研设计的基本原则 第三节 随机化原则 随机化 randomization 的目的是保证样本的可靠性 即样本在性质上能代表总体 这样通过样本研究所得出的结论才能适用于研究的总体 将总体的规律充分反映出来 确定总体 定义总体 来自总体 随机抽样随机分组 对照原则 对照 control 的意义在于鉴别处理因素效应与非处理因素效应之间的差异 消除和减少试验误差 error 和偏倚 bias 没有对照就无法进行比较 没有比较就不可能作出研究结论 没有对照也难以清楚地认识研究因素的本质 因此 在确定接受处理因素的实验组的同时 须设立对照组 设立对照应满足均衡 balance 原则 才能显示对照的作用 均衡性是指实验组与对照组之间除给予处理因素不同外 其他对试验效应有影响的因素 即非处理因素 应尽量均衡一致 统计学上称为齐同性 这样两组之间的差异性才可判定为完全由处理因素所引起 重复原则 重复 replication 是指实验的反复进行或多次进行 为了获得一个较为正确的结论 往往需要一定的样本含量 samplesize 使得样本在数量上能代表总体 即样本数的合理性原则 估计样本含量的依据 实验条件 指标的性质 研究对象的同质程度 研究对象间的变异程度 估计样本含量的方法 计算法 查表法 经验法 根据前人无数次科研实践经验积累的一些常数作为大致上的标准临床研究 计量指标30例 组 计数指标50例 组动物模型 计量指标10例 组 计数指标20例 组 盲法原则 盲法试验 blindtrial 是指试验的研究者或受试者一方或双方都不知道试验对象分配的所在组 接受的是试验措施还是对照组措施的一种试验设计方法 其目的是为了有效地避免研究者或受试者的偏倚和主观偏见 盲法试验适用于临床疗效评价依赖于病人主诉或医师主观判定的药物试验 盲法根据盲的程度具体可分为单盲法 双盲法和三盲法 单盲法 singleblindness 研究者知道每个病人用药的具体内容 而病人不知道 方法简单 容易进行 可消除受试者的心理偏性 治疗中遇到的问题便于医生及时处理 但不能避免研究者主观因素所产生的偏倚 一般仅用于主要根据病人的主诉来决定药效的试验 双盲法 doubleblindness 研究者和病人都不知道每个病人接受何种治疗 因此可避免来自病人和医生两方面的偏倚 临床研究中反映疗效和安全性的主要指标如果是主观 定性的 或者虽然是定量指标 但容易受心理 精神因素影响的 应采用双盲设计 临床试验中主要由医师主观判定决定药效的试验必须用双盲法 双盲法临床试验要求有一整套的完善代号和保密制度 还要有一套保证病人安全的措施 三盲法 tripleblindness 研究者 病人和资料分析或报告者都不知道每个病人的分组和处理情况 此法理论上可避免来自病人 医生和资料分析者三方面引起的偏倚 但难度大 故通常很少使用 医学科研设计的基本要素 第四节 医学科研设计的三个基本要素是 受试 观察 对象 subject 处理 暴露 因素 factor 试验效应 effect 或称观察指标对于前瞻性的实验性研究 三者缺一不可 一 对象 subject 以人为受试对象 受试对象的选择 受试对象的条件 用病人作研究对象的优缺点 常以病人为对象的选题 受试对象的选择 研究临床参考值范围 应选择特定人群作为受试对象 其年龄 性别 籍贯 营养 生活习惯 工作性质等各方面条件需要加以控制 研究病因学 需要选择暴露于与未暴露于某危险因素的人群 并进行比较 评价某病诊断方法 要选择确诊为本病的患者与未患本病的人 以得到诊断方法的灵敏度和特异度 研究某药物或某疗法对某病或某病症的疗效 应选择确诊为本病或本病症的患者 计划生育研究 应选有较强生育能力的青壮年 观察药物的毒性 不良反应或药代动力学 可采用志愿者 受试对象的条件 试验前必须对研究对象作严格的规定 如受试对象的纳入标准和排除标准 以保证其同质性 受试对象对处理因素有较高的敏感性和反应稳定性 受试对象应具有可获得性 利于研究取得一定数量符合条件的受试对象 在临床疗效科研中 应当选择具有明显客观指标的患者为受试对象 用病人作研究对象的优缺点 优点 排除了种属差异 所获得的结果及所得结论可直接应用于临床 缺点 研究方法受到限制 不能随意施加处理因素 实验条件难以控制 研究者和病人两方面的主观因素产生的偏倚难以避免 受心理 精神 社会和经济等多种因素的影响 还要考虑医德医风 常以病人为对象的选题 改造或建立新的诊断方法和治疗方法 一般来说最多见的选题是新药物 新疗法的研究 发现新的病症和病情规律 调查某疾病的流行病学状况或人群某疾病的危险因素分析 改进诊疗仪器设备的使用方法 总结对某疾病的误诊教训或护理经验 以动物为实验对象 动物实验的意义和作用 动物实验的设计原则 动物实验的意义和作用 动物实验是现代科学技术的重要组成部分 是生命科学的基础和必备条件 是衡量一个国家或一个科研单位科研水平高低的重要标志 医学上许多突破 特别是具有划时代意义的 里程碑式的 开拓一个新的领域的革命性发现 大多是通过动物实验 首先在实验室发现的 动物实验的设计原则 动物实验的设计除应遵照医学科研设计的基本原则外 还有其自身的特殊性 包括以下几方面 相似性 重复性 可靠性 适用性和可控性 易行性和经济性 相似性 动物实验常常建立动物模型 即在动物身上复制人类疾病模型 目的在于从中找出可以外推应用于病人的有关规律 因此 所复制的模型应尽可能近似于人类疾病的情况 找到与人类疾病相同的动物自发性疾病最好 一般需要人工复制 可以通过医学文献查找 自行复制要注意 对动物的选择 对复制方法不断改进 为了判定所复制的模型是否与人类疾病相似 需要进行一系列的检查 重复性 动物品种 品系 年龄 性别 体重 健康状况 饲养管理实验及环境条件 季节 室温 湿度 气压 消毒灭菌实验方法步骤药品生产厂家 批号 规格 给药剂型剂量 途径实验仪器设备型号 理想的动物实验应该是可重复的 甚至是可标准化的 为了增强动物实验的重复性 必须在以下几方面保持一致 可靠性动物实验中复制的动物模型应该力求可靠地反映人类疾病 即特异地 可靠地反映某种疾病或某种功能 代谢 形态 结构变化 应具备该种疾病的主要症状 体征和实验室变化 须经化验 心电图 病理切片等证实 适用性和可控性供实验研究用的动物 应尽量考虑到今后的临床应用和便于控制其疾病的发展 易行性和经济性动物实验所采用的方法应尽量做到容易执行和合乎经济原则 除了在动物选择上要考虑外 在模型复制的方法上 指标的观察上也都要注意这一原则 二 因素 factor 是处理因素 暴露因素 探索因素或研究因素的简称是指研究者根据研究目的而施加的能作用于受试对象并引起直接或间接效应的外界干预 因素的数量和水平 根据因素的个数和水平数不同 可以组合成单因素单水平 单因素多水平 多因素单水平 多因素多水平四种情况 在实际科研中 单因素多水平或多因素单水平的试验较为普遍 因素的标准化 对因素要有明确 细致 具体的规定 保证因素按一个标准 并且在整个试验中保持不变 分清处理因素和非处理因素 处理因素 是根据研究目的给予研究对象主动施加的外界干预 通常取决于研究者 如给药与否 给药的不同剂量等非处理因素 是对试验结果有影响 但不能人为改变的因素 如患者的年龄 性别 病情轻重等 通常取决于研究对象本身应该通过随机分组等方法 尽可能使全部非处理因素或重要的非处理因素在各组中的分布相同 最大限度地控制非处理因素对试验结果的影响 三 效应 effect 效应是处理因素作用于受试对象所产生的反应和结果 效应通过指标 index indicator 参数 parameter 判据 criteria 等来表达 1 指标的种类和性质 计数指标 观察性指标 和计量指标 检测性指标 主观指标和客观指标 功能学指标和形态学指标 直接指标和间接指标 绝对指标和相对指标 综合性指标和专一性指标 2 指标选择依据 关联性 association 是指选用的指标与研究目的有本质联系 应能确切反映处理因素的作用或影响 客观性 objectivity 是指选用的指标要客观 应尽量选用客观的 定量的指标 因为主观指标易受研究者和受试对象心理因素的影响 特异性 specificity 指该指标能鉴别真阴性的能力 特异性高的指标最易揭示处理因素的作用 不易受混杂因素的干扰 减少假阳性率 特异度 真阴性 真阴性 假阳性 敏感性 sensitivity 是表示该指标检出真阳性的能力 敏感性高的指标可减少假阴性率 敏感度 真阳性 真阳性 假阴性 精确度 exactitude 包括准确度 accuracy 和精密度 precision 双重含义 准确度 是指观察指标值与真值的接近程度 即准确度是测定正确性的量度 它说明观察有无受系统误差的影响 准确度通常以偏差系数 CB 表示 精密度 是指各次测量值集中的程度 即观察值与其平均值之间的接近程度 说明随机误差的大小 精密度可以用标准差 SD 或变异系数 CV 表示 精确度 以分析系数 coefficientofanalysis CA 表示 公式为 CA 1 CV2 CB2 稳定性 stability 是指指标的变异程度 它与仪器的稳定性及操作者的技术有密切关系 可操作性 feasibility 可操作性越强的指标 越易被人们所接受 所获得的数据就有可能越准确 医学科研设计的误差和偏倚 第五节 一 误差的概念 类型 来源 特点和控制 误差 error 是指研究所获得的实际测定值与真实值之间的差别 包括 1 系统误差 systematicerror 2 随机误差 randomerror 1 系统误差 systematicerror 来源 测量源性 实验方法不当 仪器不准 操作人员技术不熟练 未执行标准操作规程 调查源性 调查员对调查内容理解错误 凭主观意向询问 医生诊断标准不一致 特点 有固定的大小 方向 在重复测量 调查 时 可以重复出现 控制 采用统一标准 提高业务技术水平 加强工作责任感 系统误差可以得以消除 是在测量或调查时 由于某种确定的原因而使结果偏大或偏小 2 随机误差 randomerror 来源 偶然误差是由于偶然的原因 如测量时实验室的湿度 温度等 有变动所引起 抽样误差是指抽样研究中出现的统计量和统计量或统计量与参数之间的差异 一般由个体的变异性引起 特点 大小和方向都不是固定的 无法消除 但其分布有规律 呈正态分布 控制 通过增加实验次数可以降低偶然误差 通过增加样本数量可以减少抽样误差 包括偶然误差和抽样误差 二 偏倚的概念 类型 来源和控制 偏倚 bias 是指在医学研究中 包括方案设计 计划执行 资料统计分析 的系统误差以及结果解释 推论中的片面性 使得研究结果与真实值之间出现倾向性的差异 从而导致错误的结论 按照Miettinen s的分类标准 从性质上将设计与分析过程中的偏倚分为三大类 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚 选择偏倚 selectionbias 来源 常发生在研究设计阶段 描述性 分析性和实验性研究方法中都可能发生 控制 研究设计阶段要明确目标人群特征 确定研究人群以及抽样方法 严格掌握研究对象的纳入与排除标准 研究实施阶段应通过各种措施尽量取得研究对象的合作 减少无应答率和失访率 是指在对样本进行研究时 入选的研究对象与总体之间的某些特征具有较大差别 导致样本在性质上不能代表总体 因而使样本的研究结果与总体真实值之间有差别 信息偏倚 informationbias 来源 常发生在研究实施阶段 如测量的偏差 调查员的偏向 调查工具的缺陷 调查对象的偏向 分类错误 不同组别间收集资料的方法不一致 原始记录资料不完整 又称观察偏倚 observationbias 是由于在资料收集 记录 分析过程中 不同组间所使用的方法不同或有缺陷 使得研究结果与实际情况产生系统误差 信息偏倚 informationbias 控制 主