药理-抗高血压药

1 第25章抗高血压药 2 目的要求 1 掌握第一线抗高血压药物利尿药 钙通道阻滞药 受体阻断药 血管紧张素I转化酶抑制药和血管紧张素II受体阻断药的药理作用 作用机制 临床应用和主要不良反应 2 熟悉其他类药物的药理作用和临床应用 药物的联合应用 抗高血压药物的分类 3 了解抗高血压药在治疗中的地位 凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为高血压药 正常血压140 90mmHg 原发性高血压继发性高血压 3 交感神经 肾上腺素系统 肾素 血管紧张素系统 RAS 血管舒缓肽 激肽 前列腺素系统 血管内皮松弛因子 收缩因子系统等均参与血压调节 抗高血压药可分别作用于上述不同环节进行干预 降低血压 4 血压调节 动脉血压影响因素心输出量 心功能回心血量血容量外周血管阻力 小动脉紧张度 5 6 利尿药 氢氯噻嗪2 交感神经抑制药 1 中枢性降压药 可乐定 利美尼定等 2 神经节阻断药 樟磺咪芬等 3 去甲肾上腺素能神经末梢药阻滞药 利血平 胍乙啶等 4 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔等3 肾素 血管紧张素系统抑制药 血管紧张素转化酶 ACE 抑制药 卡托普利等 血管紧张素 受体阻断药 氯沙坦等 肾素抑制药 雷米克林等4 钙拮抗药 硝苯地平等5 血管扩张药 肼屈嗪 硝普钠等 第一节抗高血压药物的分类 第一线抗高血压药物 利尿药 钙拮抗药 受体阻断药 ACE抑制药 血管紧张素 受体阻断药 7 8 9 第二节常用的抗高血压药 主要影响血容量的抗高血压药 噻嗪类 呋噻米 速尿 10 一利尿药 11 乙酰唑胺 袢利尿药 醛固酮拮抗药 噻嗪类 肾小管各段功能及利尿作用部位 12 早期是通过排钠利尿 使血容量减少 心输出量减少而降压 长期用药所致的降压效应可能与小动脉扩张有关 1 降低平滑肌细胞内Na 的含量 Na Ca2 交换减少 Ca2 内流减少 减少血管平滑肌对缩血管物质的反应性 2 降低血管对去甲肾上腺素 NA 的反应性 3 诱导血管壁产生舒血管物质如激肽 前列腺素 13 应用 1 作为基础降压药用于各型高血压 常用氢氯噻嗪与其它降压药合用 以增强疗效和减少不良反应 2 高血压危象和伴有肾功能不全的高血压 应用速尿 不良反应 低血钾 低血钠 高脂血症 二钙拮抗药 硝苯地平 尼群地平 尼卡地平 地尔硫卓机制 血管平滑肌细胞的收缩有赖于细胞内的游离钙 而肌浆网发育较差 血管收缩时所需Ca2 主要来自细胞外 若抑制了钙离子的跨膜转运 则可使细胞内游离钙的浓度下降 血管平滑肌对钙阻滞剂的作用很敏感 14 作用原理 抑制血管平滑肌细胞Ca2 的内流 血管舒张 降低外周阻力 血压下降 作用特点 1 降压作用强 快 持久2 肾血流量和滤过率增加3 无水钠潴留 15 16 应用 1 用于轻 中 重度高血压 2 高血压伴有心力衰竭 肾功能不全或心绞痛患者 不良反应 因BP下降 反射性心率增快和肾素分泌增加 合用 受体阻断药可以对抗此作用 三 受体阻断药普萘洛尔 阿替洛尔 拉贝洛尔 1 抑制心脏 阻断心脏 1受体 使心收缩力减弱 心率减慢 心输出量减少 2 减少肾素分泌 阻断肾脏入球小动脉 受体 减少肾素分泌 使血管紧张素 形成减少和醛固酮释放减少 增加利尿 降低血容量 17 3 降低外周交感神经活性 阻断支配血管的肾上腺素能神经突触前膜 2受体 减少NA释放 4 中枢降压作用 阻断中枢 受体 降低外周交感神经张力 NA释放减少 18 应用 1 轻 中度高血压 对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压疗效较好 2 对伴有心绞痛 心律失常 脑血管病变的高血压病人也有显著效果 3 重度高血压常与氢氯噻嗪合用 以增强作用 19 作用特点 1 降压缓慢 需连续用1 2周才出现降压作用 2 作用温和 不引起体位性低血压 不易产生耐受性 3 选择性 1受体阻断药美托洛尔和阿替洛尔优于普萘洛尔 1 2 对支气管影响小 20 21 血管紧张素原 三肾素血管紧张素系统抑制药 血管紧张素I 血管紧张素II 血管紧张素II受体 AT1 收缩血管 促进肾上腺皮质释放醛固酮 增加血容量 升高血压 肾素 血管紧张素系统 RAS 肾素 血管紧张素转化酶 22 血管紧张素原 作用于肾素血管紧张素系统的药物 血管紧张素I 血管紧张素II 血管紧张素II受体 AT1 收缩血管 促进肾上腺皮质释放醛固酮 增加血容量 升高血压 肾素抑制剂 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂 拮抗醛固酮利尿剂 补充 AT1受体激活的升压机制 1 血管平滑肌AT1受体兴奋 直接收缩血管 2 肾上腺髓质AT1受体兴奋 促进AD的释放 3 肾上腺皮质AT1受体兴奋 促进醛固酮释放 增加水钠储留与血容量 4 交感神经末梢AT1受体兴奋 促进NA释放 23 一 血管紧张素I转化酶抑制剂 卡托普利 依那普利1 作用特点 强 持久 肾血流增加 无水钠潴留 24 25 2 作用机制 减少血管紧张素II生成 从而减弱血管紧张素II收缩血管 升高血压的作用 使缓激肽的降解减少 增强其扩血管作用 减少醛固酮分泌 利于排钠 特异性肾血管扩张作用 加强排钠 抑制交感神经系统活性 26 应用 1 适用于各种类型高血压 降低死亡率 长期应用不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍 2 卡托普利与利尿药及 受体阻断药合用于重型或顽固性高血压 二 AT1受体阻断药 AT1受体阻断药具有良好的降压作用 没有转化酶抑制药的血管神经性水肿 咳嗽等不良反应 氯沙坦非肽类血管紧张素AT1受体阻断药 属于二苯咪唑类化合物 在体内转化为EXP 3174与AT1受体相结合 阻断AT1受体 发挥抗高血压作用 并可逆转高血压左室心肌肥厚 27 28 临床应用 可用于各型高血压 可单独口服给药 合并应用利尿药 每天25mg 更适合于老年人 肝硬化或肾功能损害的患者 不良反应 头痛 头晕 没有咳嗽和血管神经性水肿 早期妊娠期不用氯沙坦 可引起胎儿损伤或死亡 动物乳汁中药物显著增加 也不用于哺乳期患者 29 第三节其他抗高血压药 1 中枢性降压药2 血管平滑肌舒张药3 受体阻断药4 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药5 神经节阻断药6 钾通道开放药 一 主要作用于中枢部位的抗高血压药可乐定 Clonidine 作用 1 兴奋延髓背侧孤束核突触后膜 2受体 抑制交感神经中枢的冲动 使外周血管扩张 血压下降 2 激动延髓嘴端腹外侧区的咪唑啉受体 使外周交感张力下降 末梢NA释放减少 血管舒张和心率减慢 导致血压下降 3 抑制肾素的释放 30 31 应用 1 中度高血压 口服 急重型高血压 肌注 静注 2 兼有溃疡病者的高血压 抑制胃肠活动和分泌 3 吗啡类药物成瘾的戒毒 不良反应 1 常见不良反应为口干 倦怠等 2 长期应用可乐定可引起肾血流量和肾小球滤过率减少 3 血压反跳性增高 32 二 血管平滑肌舒张药 硝普钠 SodiumNitroprusside 亚硝基铁氰化钠 药理作用 扩张小动脉和静脉平滑肌 外周阻力下降而降压 作用机制 分解产生NO 激活鸟苷酸环化酶 促进cGMP的形成 松驰血管平滑肌 药动学 在体内硝普钠分解为氰化物和NO 氰化物被肝脏的硫氰酶代谢为硫氰 SCN 经肾排出 当肾功能不全时 排泄时间明显延长 可致氰化物中毒 因此 应监测SCN 的浓度 33 临床应用 可用于高血压危象 手术麻醉时的控制性低血压 高血压合并心衰嗜铬细胞瘤发作引起的血压升高不良反应 可引起呕吐 头痛 出汗 心悸等 使用时间过长 可致硫氰酸盐中毒 甲减 34 35 受体阻断药 哌唑嗪1 可选择性阻断外周小动脉及静脉突触后膜 1受体 导致血管舒张而降压 2 对肾血流量和肾小球滤过率影响小 3 对代谢没有明显的不良影响 三 肾上腺素 1受体阻断药 36 应用 高血压 单用治疗轻 中度高血压 与利尿降压药或 受体阻断药合用治疗重度或伴肾功能不全的高血压 37 不良反应 主要有 首剂现象 低血压 第一次用药后某些病人出现体位性低血压 眩晕 心悸 严重时可突然虚脱以至意识丧失 38 利血 舍 平作用 耗竭肾上腺素能神经递质应用 轻 中度高血压 因不良反应多 现已少用 四 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 五 神经节阻断药 对交感神经和副交感神经都有阻断作用 曾经广泛用于高血压的治疗 副作用多 已经少用 限用 不用 39 六 钾通道开放药 激活ATP调节的钾通道 平滑肌细胞超极化 膜兴奋性降低 钙内流减少 血管平滑肌舒张 血压下降 伴有反射性心动过速和心输出量增加 与 受体阻断药和利尿药合用可纠正水钠潴留和 或 反射性心动过速的副作用 40 吡那地尔 米诺地尔 41 第三节抗高血压药治疗的新概念 有效治疗与终生治疗抗高血压的目标是138 83mmHg 高血压病病因不明 无法根治 需要终生治疗 2 保护靶器官高血压患者靶器官损伤包括心肌肥厚 肾小球硬化和小动脉重构等 并非所有的抗高血压药在降低血压的同时能够减少靶器官的损伤 ACE抑制药和长效钙拮抗药的保护作用比较好 42 3 平稳血压血压不稳定可导致器官损伤 血压在24h内存在自发性波动 这种自发性波动称为血压波动性 bloodpressurevariability BPV 在血压相同的高血压病人中 BPV高者 靶器官损伤严重 短效的降压药常使血压波动增大 长效缓控释制剂使血压波动小 效果好 43 4 个体化治疗根据病人的年龄 性别 种属 病情程度 并发症 合并其他疾病等情况制定治疗方案 药物代谢酶多态性 所选用的药物 剂量在各个病人之间都可能不同 44 45 增加疗效 增加或协同作用 降低不良反应 血压控制良好的病人中2 3是联合用药 利尿药 受体阻滞剂 钙拮抗药 和ACE抑制药任何两种均可