抗高血压药

第二十三章抗高血压药 血压的形成与调节 生理 血压的产生 血压 流动的血液对血管壁产生的侧压力或压强 血压的生成调节与维持 基础 有赖于心输出量 外周血管阻力 血容量 维持 神经与体液系统的调节 调节系统 血压的调节 神经调节体液调节 神经调节 参与血压的短期调节 压力感受性反射 传出神经反射性调节化学感受性反射 血中氧 CO2及H 等的浓度 只有在血压明显降低时才发挥作用 中枢缺血反应 在生理条件下就发挥作用起效快 作用强 时程短 体液调节 递质 激素 因子 肾素 血管紧张素系统 RAS 重要作用内皮素 作用最强的缩血管物质内皮细胞舒张因子 NO缓激肽和血管舒张素 最强的舒张血管物质心钠素 排钠 利尿 扩张血管 降低心输出量 肾脏对血压的调节 长期调节 通过对水盐代谢的影响调节血容量 而调节血压 这种机制称为肾 血容量控制系统 血压水平 高血压病及后果 病理 高血压 高血压是一种主要由于高级神经中枢功能失调引起的全身性疾病 表现为体循环动脉血压增高是世界很多国家最常见的心血管疾病 尤其在中老年人群中 逐年增加 我国的患者超过1亿 高血压根据发病原因的分类 原发性高血压 高血压病 90 继发性高血压 症状性高血压 10 原发性醛固酮增多嗜铬细胞瘤肾动脉狭窄妊娠中毒 高血压根据起病缓急及病情进展分类 缓进型高血压急进型高血压病 恶性高血压 少见 高血压危象 在高血压的基础上 周围小动脉发生暂时性强烈收缩 导致血压急剧升高的结果 既可发生于急进型高血压病 亦可发生于缓进型高血压病各期 200 120毫米汞柱 高血压根据严重程度的分类与诊断标准 WHO 1999 高血压的后果 病因尚未完全阐明 早期仅见全身小动脉痉挛 重要脏器供血 功能障碍 器质性病变 神经系统 血压升高 神经功能失调 头痛 项痛 头晕 耳鸣 失眠 心悸 健忘 易怒 乏力 性格改变 注意力不集中 神经质等 高血压的后果 心 外周阻力增加 左心室后负荷加重 左心室肥厚 扩张 左心衰竭 高血压性心脏病 脑 脑小动脉硬化 内皮损伤 内膜增厚 官腔变窄 使血压进一步升高 血压波动时 血管痉挛 形成血栓或动脉破裂 偏瘫 失语 神志不清 肾 细小动脉硬化 狭窄 部分肾单位发生纤维化玻璃样变 另一方面则有代偿性肥大 失代偿时 肾功能不全 尿毒症 长期的高血压还可导致眼睛的损坏 甚至失明 是脑卒中和冠心病的主要危险因素 使患者寿命降低10 15年 病理基础 CNS 交感神经 NA和RAAS对血压的生理调节有重要影响 两系统功能性平衡失调是高血压发病的重要病理基础 主要的病理变化是全身细小动脉在初期发生痉挛而在后期发生硬化 高血压病的病理生理变化涉及多部位 不同环节 多种递质 激素和受体 多种因素往往相互影响 互为因果 抗高血压药 定义 又称降压药 是一类能降低血压 减轻靶器官损伤的药物 作用靶点 抗高血压药多是通过影响以上两个系统 舒张血管或减少血容量而发挥降压效应 神经调节 交感神经系统 体液调节 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 抗高血压药物分类 一 交感神经抑制药 1 中枢性降压药 可乐定 利美尼定2 神经节阻断药 樟磺咪芬3 NA能神经末梢阻断药 利血平 胍乙啶4 肾上腺素受体阻断药 受体阻断药 普萘洛尔 受体阻断药 哌唑嗪 和 受体阻断药 拉贝洛尔 二 血管扩张药 1 直接扩张血管药 肼屈嗪 米诺地尔2 钙通道阻滞药 硝苯地平 氮氯地平3 钾通道开放药 吡那地尔 米诺地尔4 其他扩血管药 酮舍林 西氯他宁 三 利尿药 氢氯噻嗪 四 肾素 血管紧张素系统抑制药1 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利2 血管紧张素 受体阻断药 氯沙坦3 肾素抑制药 雷米克林 抗高血压的一线用药 利尿药 主要影响血容量肾素 血管紧张素系统抑制药血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利血管紧张素II受体阻断药 洛沙坦肾上腺素受体阻滞药 哌唑嗪 1受体 普奈洛尔 受体 钙通道阻滞药 硝苯地平 一 利尿药 常用的基础降压药与其他降压药合用 增强疗效 减轻其他药物引起的水钠潴留 氢氯噻嗪 体内过程口服吸收快 完全 服药后1h可产生降压作用脂溶性高 血浆蛋白结合率高可透过胎盘以原型自尿排出 药理作用及机制 降压效应与饮食中的摄入钠量有关 如限制食盐摄入量能增加降压作用 临床应用 适用于轻度高血压 与其它降压药合用治疗各类高血压 尤为适合伴有心力衰竭的高血压患者 特点 口服吸收良好 降压作用温和 确切 持久 使收缩压 舒张压成比例下降 对立 卧位血压均有效 不易产生耐受性 并增强其它降压药作用 缺点 长期应用仍可致不良反应 低血钾 低血钠 低血镁 高血糖 高血脂 升高血尿酸 糖尿病 痛风 肾功能低下禁用 药物联用 由于代偿作用 可引起血浆肾素活性增高 激活RAAS 不利于降低血压 可与 受体阻断剂合用降低肾素活性 分类影响血管紧张素 转换酶 ACE 影响血管紧张素 受体影响肾素 二 肾素 血管紧张素系统抑制药 ACEI的降压特点 降压作用强且迅速可口服 短期或较长期应用均有较强降压作用 不易产生耐受性 能防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌细胞增生肥大 发挥直接及间接的心脏保护作用 因为能降低Ang 和醛固酮水平 减轻心脏前负荷和后负荷 所以有改善心功能不全的作用对高血压合并糖尿病患者能改善胰岛素依赖性糖尿病患者的肾病变 降低肾小球对蛋白的通透性 使尿蛋白减少 肾功能改善副作用小 降压时不伴有反射性心率加快 对心输出量无明显影响 不引起体位性低血压和水钠潴留 改善胰岛素抵抗的原因改善胰腺的血液循环可保存细胞内的K 与M2 也能改善胰岛素的作用及分泌降低交感神经兴奋性 交感神经功能亢进 导致血压升高和胰岛素抵抗 卡托普利 体内过程口服易吸收 生物利用度70 食物减少其吸收 饭前1小时服用 40 50 的药物以原型从尿中排出 肾功能不全者药物有蓄积 不透过血脑屏障 透过胎盘屏障 临床应用 适应于各型高血压 对正常肾素型及高肾素型高血压疗效均佳 目前是抗高血压治疗的一线药物之一 充血性心力衰竭 基础药物糖尿病 高血压的患者 无耐受性 不反跳 急性心肌梗死的高血压与利尿药 R阻断药合用 重症或顽固性高血压 不良反应 每日剂量在150mg以下时不良反应少见 应从小剂量开始使用 大剂量 低血压 2 高血钾 低血锌 刺激性干咳 缓激肽 P物质 PG等的聚集5 20 血管神经性水肿 皮疹 药疹 味觉嗅觉改变 粒细胞减少 脱发 高血钾者和妊娠初期禁用 血管紧张素 受体阻断药 在受体水平上直接阻断Ang 作用 不影响缓激肽降解 与ACEI相比 选择性更强 不良反应少 ATAT1 心血管 肾 肺及神经AT2 肾上腺髓质 血管紧张素 受体阻断药 AT1受体阻断药 氯沙坦 洛沙坦 选择性阻断AT1受体 阻滞Ang 介导的血管收缩 醛固酮释放 促心肌和血管平滑肌增殖等效应 特点 1 药动学 口服起效快 首过消除明显 作用维持久 24h平稳降压 3 6周后达最大效应 2 应用 治疗各型高血压和慢性心功能不全 使用ACEI引起剧烈干咳而不能耐受的患者 3 不良反应 较ACEI少 轻微而短暂 常见的有头晕 疲乏 与剂量相关的低血压 较少引起干咳及血管神经性水肿 仍可致低血压及高血钾 禁用于妊娠及哺乳期妇女 三 肾上腺素能受体阻断药 受体阻断药 降压作用机制 阻断中枢 受体 外周交感活性 阻断心脏 1受体 减少心输出量使血压降低 阻断外周NA能神经末梢突触前膜 2受体 其正反馈作用 NA释放 阻断肾小球旁器 1受体 抑制肾素分泌 增加前列环素的合成 改变压力感受器的敏感性 降压特点 1 作用温和 缓慢 持久 中等强度2 不易产生耐受3 降压时伴心率 心输出量 临床应用 1 适用于各型高血压 可单独作为抗高血压的首选药 尤适于肾素活性高 心输出量高的患者 特别适用于交感神经功能亢进的年轻人 2 受体阻断药 利尿药 扩血管药 可有效治疗中度或顽固性高血压 不良反应 乏力 嗜睡 头晕 失眠 低血压 心动过缓等 禁用于心功能不全 支气管哮喘和外周血管痉挛性疾病患者 长期用药可使血浆甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 用药注意 个体差异大 从小剂量开始 以后逐渐增量 每日剂量不能超过300mg 不能骤然停药 1受体阻断药 哌唑嗪 机制 选择性阻断交感神经突触后膜 1受体 特点 起效快 中等偏强 扩张阻力血管和容量血管 降压时不减少肾血流量及肾小球滤过率 1受体阻断药 哌唑嗪 临床应用 用于各型高血压 重度高血压合用利尿药 受体阻断药对糖代谢无影响 可用于由糖尿病的高血压患者 嗜铬细胞瘤的治疗 1受体阻断药 哌唑嗪 不良反应 一般反应 眩晕 疲乏 鼻塞 口干 尿频 头痛 嗜睡及胃肠道反应首剂现象 病人首次用药的90分钟内出现严重体位性低血压 表现为心悸 晕厥 意识消失等 哌唑嗪首剂0 5mg 临睡前服可避免 长期用药可致水钠潴留 加服利尿药 受体阻断剂 拉贝洛尔 阻断 1 受体降压作用温和适合于各型高血压及伴有心绞痛的患者 静滴可用于高血压危象不良反应 诱发支气管哮喘 头皮刺麻感 四 钙通道阻滞药 机制 抑制细胞外钙离子的内流 使血管平滑肌松弛 血管扩张 血压下降 降压特点 降压时不减少心 脑 肾的血流 有些药物还可改善其血液供应可逆转高血压患者的心肌肥厚和血管肥厚排钠利尿作用不影响脂质代谢及葡萄糖耐量 硝苯地平 PO20 30分钟起效 舌下含服2 3分钟起效 喷雾吸入5分钟起效 降压特点降压作用快而强对高血压患者降压有显著作用 对正常人无降压作用外周阻力愈高者 降压作用愈明显 临床应用 用于治疗轻 中度高血压 不良反应反射性心率加快和心输出量增加 血浆肾素活性增高等不良反应 与 受体阻断药或利尿药合用可增加其降压作用 减少不良反应 眩晕 面部潮红 头痛 心悸 低血压 皮疹 踝部水肿 咳嗽短效制剂可能加重心肌缺血 猝死 氨氯地平 降压作用缓慢 无快速降压所致的心动过速 头痛等不引起反射性交感神经活性增加 久用还可见血浆NA水平降低对缺血性心脏病 能纠正心肌耗氧和供氧平衡 减少心绞痛发作次数 减少硝酸甘油的用量 五 交感神经抑制药 中枢神经系统存在有抑制性和兴奋性两类神经元 控制着外周交感神经的活动抑制性神经元具有 2受体 兴奋后引起外周交感神经抑制 使血管扩张 血压下降 心率减慢 兴奋性神经元具有 受体 能被异丙肾上腺素激活 引起相反的作用 中枢性抗高血压药 可乐定 110降压片 可乐定降压作用特点中等偏强 静脉给药 口服给药特点不同 对肾血管有扩张作用 但对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响 有镇静 抑制胃肠道和胃酸分泌功能 激动血管运动中枢的 2受体 选择性激动延脑孤束核及侧网状核交感神经突触后膜 2受体和相邻的咪唑啉I1受体 外周交感活性降低 使BP 激动外周交感N突触前膜 2受体及其相邻的咪唑啉受体 负反馈 NA释放 BP 大剂量激活外周血管平滑肌上的 2受体 收缩血管激动阿片受体 促使内源性阿片肽的释放 镇静 降压机制 临床应用 中度高血压有溃疡病的高血压和肾性高血压患者与利尿药合用有协同作用 可用于重度高血压可用于治疗吗啡类药物的戒断症状 不良反应 嗜睡 口干 50 抑郁 眩晕 鼻粘膜干燥 恶心 眩晕 腮腺痛 阳痿 久用引起水钠潴留 与利尿药合用可避免 突然停药 交感功能亢进症状 出现血压骤升 头痛 心悸 恢复给药或用酚妥拉明可消除 高空作业或驾驶员慎用加强其他中枢抑制药的作用 合用时应慎重三环类的药物如丙咪嗪可在中枢竞争性拮抗可乐定作用 使中枢降压效应消失 外周交感神经抑制药 利血平 作用机制 利血平能与囊泡膜上的胺泵 依赖于Mg ATP的胺类主动转运机制 呈难逆性结合 使递质不被囊泡再摄取 而被胞质内的MAO所破坏抑制囊泡膜摄取多巴胺合成NA大剂量时 破坏囊泡膜及阻止NA与ATP结合 使递质合成减少 储存减少直至耗尽 作为传统的抗高血压药的复方制剂中的成分 六 血管扩张药 硝普钠降压机制口服不吸收 静滴 降压作用强 起效快 维持时间短遇光 遇热或长时间储存易分解产生有毒的氰化物 现用现配 黑纸包裹 使用时间不能超过4小时 肼屈嗪诱发心绞痛和心力衰竭免疫反应 大量长期使用 可产生红斑狼疮综合症 七 钾通道开放药 降压机制 部分是促进钾外流 使胞膜超极化 Ca2 通道失活 Ca2 内流减少 作用 扩张血管应用 轻中度高血压 助记歌诀 硝苯地平 抗高血压药物治疗的新概念 有效治疗 终生治疗保护靶器官平稳降压个体化治疗联合用药 抗高血压药的应用原则 1 药物治疗与非药物治疗相结合 体育活动 低盐等2 根据高血压程度选药3 个体化治疗 年龄 性别 种族 疾病4 长期系统用药5 平稳