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立足疗效 兼顾安全老年2型糖尿病患者的个体化治疗策略 老年T2DM患者的血糖管理策略格列美脲的临床应用解析 2010 2030全球糖尿病患病率推测 DMasHurricaneKatrinabroughttoNewOrleans糖尿病风暴席卷全球V Fonseca2012 6ADA IDF糖尿病地图 预计至2030年 中低收入国家中60 79岁年龄段的T2DM患者人数将呈大幅增长 WhitingDR etal DiabetesResClinPract 2011Dec 94 3 311 21 4 LIC 低收入国家 LMIC 中低收入国家 UMIC 中高收入国家 HIC 高收入国家 成年 20 79岁 糖尿病患者数 年龄 岁 当前 中国T2DM患者群年龄分布已逐渐趋向老龄化 XuY etal JAMA 2013Sep4 310 9 948 59 年龄 岁 5 在2010年中国展开的一项针对全国代表性样本的调查 共涉及98 658名成年人 旨在评估普通中国人群中糖尿病的患病率与控制率 在中国城市地区 逾30 的T2DM患者同时罹患心血管慢性并发症 LiuZ etal HealthQualLifeOutcomes 2010Jun26 8 62 6 T2DM患者心血管慢性并发症患病率 一项自2007年3月至2007年7月开展的覆盖中国4大城市 上海 广州 北京 成都 共计15家综合医院的1 524名2型糖尿病 T2DM 患者的横断面研究 旨在收集T2DM疾病的人口学特征 疾病表现与并发症情况 总体 仅有1项心血管事件 同时存在2项心血管事件 同时存在3项心血管事件 多种因素促使糖尿病患者低血糖风险发生增加1 老年或合并CVD的T2DM患者其低血糖发生风险增加 1 KalraS etal IndianJEndocrinolMetab 2013Sep 17 5 819 34 2 中华医学会内分泌学分会 中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识 中国内分泌发泄杂志 2012Aug 28 8 619 623 3 GravelingAJ etal DiabetesMetab 2010Oct 36Suppl3 S64 74 低血糖感知受损3 Impairedawarenessofhypoglycemia IAH 一种与糖尿病治疗相关的获得性并发症 出现在1型糖尿病和经胰岛素治疗的2型糖尿病患者中 表现为患者对低血糖发生的感知能力减弱或消失 生活习惯不规律 改变 晚点 忘记吃饭 整晚空腹 锻炼或体重下降 饮酒过量 等 低血糖 患者意识情况发生改变 如 睡眠状态等 某些不可预知的突发情况 如 发生呕吐 注射后需要临时外出等 老年人 65岁 有严重合并症者 合并心血管疾病 CVD 严重肝肾功能不全 等 曾经发生过严重低血糖 低血糖感知受损 其他 长病程 15年 7 降糖策略需要个体化治疗方案 个体化治疗方案平衡降糖获益与风险如何制定个体化治疗 1 JAYS SKYLER et al DiabetesCare 2009 32 187 192 2 InzucchiSE etal Diabetologia 2012Jun 55 6 1577 96 指南指导下的个体化治疗包括 针对不同人群个体化地制定降糖目标个体化地制定治疗方案 8 2013AACE指南指出 降糖治疗的选择需要基于患者类型与药物自身的属性 降糖治疗的选择需要基于患者类型与药物自身的属性影响药物选择的属性包括 低血糖风险 体重增加风险 方便性 价格以及对心脏 肝脏 肾脏疾病的安全 GarberAJ etal EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 36 9 2013年中国2型糖尿病治疗指南推荐 胰岛素促分泌剂适用于起始治疗 中华医学会糖尿病分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 10 磺脲类药物始终是指南推荐的核心治疗之一 IDF老年指南同样推荐磺脲类药物作为一线治疗 对于能够自主进食并且有能力发现并处理低血糖的老年患者 磺脲类药物是理想的选择 但应选择低血糖风险较小的磺脲并避免使用格列本脲 IDF老年2型糖尿病指南 新型磺脲 格列美脲独特的双重作用机制 格列美脲具有双重作用机制 生理性促进胰岛素分泌 改善胰岛素抵抗 格列美脲可同时有效针对2型糖尿病的两个主要病理生理异常 胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗 13 格列美脲独特结合位点 快速结合 快速解离 格列美脲与磺脲受体65kDa亚单位结合 与传统磺脲类的结合位点 140kDa亚单位 不同 从而做到与受体快速结合 快速解离 KramerW etal DiabetesResClinPract 1995 28Suppl S67 80 14 一项体外实验 分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛 细胞的结合和解离速度 以明确格列美脲和格列苯脲与受体结合和解离的不同 快速解离 低血糖少 快速结合 快速起效 MullerG HartzD PunterJ BiochimBiophysActa 1994 1191 2 267 77 格列美脲与结合受体的解离速度比格列苯脲快8 9倍 低血糖更少 格列美脲与受体的结合速度比格列苯脲快2 5 3倍 更快起效 格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲 15 格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌 一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的2型糖尿病患者 在用格列美脲治疗 2 16mg 天 前 治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验 KorytkowskiM etal DiabetesCare 2002 25 1607 11 180200220240260280300时间 min 5004003002001000 血浆胰岛素水平 pmol L 正常对照组 糖尿病患者给药后 糖尿病患者给药前 糖尿病患者使用格列美脲之后 显著改善了第一时相和第二时相的胰岛素分泌 第一时相第二时相 16 格列美脲生理性促胰岛素分泌 一项体外实验 研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用 将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下 评估0 1 10 100 mol L格列美脲对胰岛素分泌的影响 以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应 DelGuerra etal ActaDiabetol2000 37 3 139 41 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 100 10 1 0 2 5 5 10 20 格列美脲浓度 mol L 在生理情况下 胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加 当葡萄糖浓度低时 胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加 格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌 正常胰腺 在相同剂量下 格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加同时 格列美脲的促泌作用也与药物剂量相关在低葡萄糖浓度下 增加格列美脲的剂量 促泌作用却没有显著的增加 从而减少了低血糖的风险 17 格列美脲通过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗 M eller etal MolecularMedicine2000 6 11 907 33 格列美脲通过旁路激活胰岛素受体后途径 发挥胰外作用 改善胰岛素抵抗 18 格列美脲在相同的降糖强度下 较格列苯脲节省41 内源性胰岛素分泌 DraegerKE etal HormMetabRes1996 28 9 419 25 14 2 前瞻性 双盲 对照研究 比较格列美脲和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平纳入的1044例既往用格列苯脲治疗的2型糖尿病患者 随机接受格列美脲1mg 天或格列苯脲2 5mg 天治疗 并逐步加大剂量 共治疗1年 节约41 胰岛素分泌 格列美脲优化剂量4mg 天 疗效与安全的统一 MATTHEWC RIDDLE DiabetesCare 2008 31 2 S125 130 达到疗效与安全的统一 20 格列美脲较格列苯脲低血糖更少 DillsDG etal HormMetabRes 1996 28 9 426 9HolsteinA etal DiabetesMetabResRev 2001 17 6 467 73 随机双盲 平行对照 多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗 但血糖控制不佳的 型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗 年结果显示 格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0 85 和0 83 但格列美脲的低血糖发生率较低 在德国进行的一项为期4年的前瞻性 人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者结果显示 在长期治疗中 格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲 21 格列美脲对的体重影响为中性 与基线相比 格列美脲治疗使患者在各个时间点的体重均获得显著降低格列美脲虽然提高BMI25kg m2者的体重 与基线相比 P 0 0001 P 0 05 P 0 005 P 0 0001 30kg m2 1 9 2 9 3 5 4 3 2 1 4个月 12个月 18个月 WeitgasserR etal DiabetesResearchandClinicalPractice2003 61 13 9 体重变化均值 kg 体重的变化 研究发现格列美脲长期治疗 可以降低部分患者的体重 对不同BMI的患者的体重影响也不同 提示格列美脲对体重影响成中性 22 不同磺脲类药物对心血管的影响不同 研究结论 在同等的降糖情况下 与传统磺脲类药物相比 格列美脲减少对心血管活性的影响 Horm Metab Res 1996 28 496 507 其他组间比较无统计学差异 代表局部冠脉循环的指标 舒张时冠脉血流量 舒张时冠脉阻力和左心室内压最大上升速率 Dp dtmax 的变化 表示 格列苯脲与格列美脲相比显著增加冠脉阻力 减少冠脉血流量 代表心肌收缩功能的指标 舒张终末期长度 收缩终末期长度和节段收缩的变化 表示 格列苯脲与格列美脲相比显著影响心肌收缩功能 P 0 05vs 格列苯脲 格列齐特 格列美脲不影响心肌肉缺血预适应 动物实验 比较不同磺脲类对缺血预适应的心肌保护效应的影响离体心脏灌流的鼠心脏模型分为5组 1 对照组 2 IPC组 3 IPC 格列苯脲 10 mol L 组 4 IPC 格列美脲 10 mol L 组 5 IPC 格列齐特 50 mol L 组 CHINESEMEDICALSC NCESJOURNAL 2007 23 3 162 168 IPC 缺血处理 针对CHD患者的缺血预适应研究设计 KlepzigH etal EurHeartJ 1999 20 6 439 46 安慰剂 n 15 生理盐水 药丸3min 随后一个9min进行短暂注射 1mg在3min内静脉注射完成 随后9min给予18 g min 1融入水注射 目标浓度为300ng ml 1 亚莫利 n 15 格列苯脲 n 15 2mg静脉注射要超过3min完成 随后9min给予60 g min 1融入水注射 目标浓度为400ng ml 1 评估格列美脲与格列苯脲对心肌缺血的预处理情况 一项多中心 平行性 双盲 安慰剂对照研究 KlepzigH etal EurHeartJ 1999 20 6 439 46 p 0 01 p 0 049 p NS 研格列美脲不抑制心肌缺血预适应 优于格列本脲 不影响线粒体K通道 不削弱对其保护作用 DavisSN JDiabetesComplications 2004 18 6 367 76 格列美脲格列苯脲 激活KATP通道 缺血 再灌注 格列苯脲 主要的循环 心肌细胞 进一步缺血 不削弱对线粒体 细胞膜的保护作用 细胞死亡 格列美脲选择性作用于细胞膜的KATP通道 传统SU同时激活细胞膜和线粒体的的KATP通道 老年T2DM患者的血糖管理策略格列美脲的临床应用解析 病例 李某 男性 63岁 退休职员2013年3月主因 口渴 多饮多尿半年 就诊某医院门诊 确诊为2型糖尿病 给予生活方式干预及二甲双胍 500mgTID治疗 既往无高血压 无心血管疾病史2013年9月复诊时体格检查 BP130 75mmHg 身高175cm 体重80kg BMI26 1kg m2 腰围88cm臀围101cm实验室检查 FPG8 4mmol L PG2h11 7mmol L HbA1c8 6 尿常规Glu 尿酮体 肝肾功能和血脂正常范围诊断 2型糖尿病 29 血糖控制目标必须个体化 基于 中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识 的推荐 30 31 下一步治疗方案的选择1调整二甲双胍剂量 目前已经1500mg D 而二甲双胍最大日治疗剂量为2000mg 且基于目前血糖水平 单药已经很难有效控制血糖2联合其他口服降糖药 考虑联合其他口服降糖药符合指南推荐3联合胰岛素 往往需要先联合口服药 无效后再考虑加用胰岛素 病例2 磺脲类是2012年ADA EASD指南推荐联合用药的首选降糖药 32 MET联合格列美脲 全面降糖效果更显著 CharpentierG etal DiabeticMedicine2001 18 10 828 34 一项多中心 随机 双盲的研究372例MET单药治疗控制血糖不佳 FPG 7 8 13 9mmol L 的T2DM患者随机接受MET 安慰剂 格列美脲 安慰剂或格列美脲 MET治疗 共20周 33 格列美脲联合MET 全面降糖效果更显著 格列美脲联合MET 低血糖发生少 Gonz lez OrtizM etal JDiabetesComplications 2009 23 6 376 9 杨敏等 实用医学杂志 2009 25 13 2153 4 一项随机 双盲 多中心的12个月临床试验152名入组前3个月接受MET 或格列苯脲单药治疗或ADA推荐的营养治疗 但血糖控制不佳的T2DM患者 随机分为两组 MET1000mg 格列美脲 2mg或 格列苯脲10mg治疗 一项随机 双盲 对照的12周临床试验104例60岁以上新诊断T2DM患者 随机接受MET1000mg 格列美脲1 6mg或MET1000mg 格列齐特80 240mg治疗 与格列齐特 MET相比 p 0 01 低血糖事件发生例数 与格列苯脲 MET相比 p 0 05 格列美脲较格列苯脲低血糖更少 DillsDG etal HormMetabRes 199