肺纤维化是一个棘手的临床问题没有有效的治疗方法.doc

Always cleave up your mess: targeting collagen degradation to treat tissue fibrosisWilliam McKleroy, Ting-Hein Lee, and Kamran AtabaiAm J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Jun 1, 2013; 304(11): 709721前言肺纤维化是一个棘手的临床问题目前没有有效的治疗方法。正常肺组织中胶原蛋白不断合成分解，两者之间存在精确的平衡以维持正常组织的结构。肺损伤会导致胶原蛋白的合成和降解速率均增加。胶原蛋白的讲解对防止肺损伤后永久疤痕组织的形成至关重要。纤维化肺组织中由于胶原蛋白的合成快于降解从而导致细胞外胶原纤维的积累。胶原蛋白的讲解分为细胞外和细胞内两个途径。细胞外途径中裂解胶原纤维的蛋白水解酶包括金属蛋白酶。目前描述不太清楚的细胞内途径包括胶原蛋白碎片与成纤维细胞和巨噬细胞结合摄取后被溶酶体降解。两条途径之间以及它们和纤维化形成之间存在复杂的关系。肺、肾和皮肤纤维化与降解环境受损相关。目前关于纤维化的研究重点多放在了解调节胶原蛋白的合成。近来有报道表明胶原蛋白的转化和降解在严重纤维化组织中起到更重要的作用。本文对胶原蛋白的细胞内外降解途径在纤维化发展的过程所起到的作用进行评价，考察肺纤维化是否可以定义为基质降解障碍疾病而不是机制合成增加。肺间质纤维化的特征是富含胶原蛋白的基质代替了正常的肺泡结构，是肺损伤的共同病理反应。肺急性损伤修复中的异常重构，全身性自身免疫和炎性疾病以及无可识别前因的特发性疾病均可导致纤维化。一旦发生肺纤维化，没有有效的药物干预可以逆转该过程，导致患者一致存在显著的肺损伤，在许多情况下还会逐渐恶化最终导致死亡。与胶原蛋白相关的基本生物过程合成、沉积、吸收，纤维化瘢痕的组成成分以及决定组织结构的胶原蛋白合成降解之间平衡等均是动态过程。纤维化的发展过程中这种动态平衡被破坏而有利于基质的合成。从这个角度看，肺纤维化是基质降解障碍和过度合成的共同结果。肺纤维化的发病机制复杂。肺纤维化的临床影响纤维化是许多不同肺损伤最后共同的过程。实质损伤后ECM的增加属于正常反应，ECM的增加用于为了保全组织而进行的组织修复和重构。正常组织的代偿性重构出错时就会发生纤维化。肺部感染后可能会发生肺纤维化，如部分慢性阻塞性肺疾病患者对香烟烟雾的反应，对药物和放射治疗的反应，间质性肺部疾病。虽然许多不同的病因可引起肺纤维化反应，但持续性和进展性的纤维化仅发生在某些疾病中。单次肺部感染很少引起纤维化。急性细菌性肺炎，甚至非常严重的情况下纤维化剩余部分一般不影响患者寿命长度和生活质量，在许多情况下都可通过组织重塑离开接近正常的肺结构得以好转。感染的反复发作可导致一个显著纤维化反应如囊性纤维化。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者纤维增生阶段的特点是空气空间内富胶原物质的积聚和严重气体交换异常。有趣的是，顺着时间的推移可以有解决纤维反应的方法。间质性肺疾病引发的肺纤维化更具有危险性，它是一个不断前进的过程。在一些疾病的进程，它们共同构成了ILD、普通型间质性肺炎（UIP/IPF），通常被称为特发性肺纤维化（IPF），预后最差。虽然大多数疾病对治疗的响应与潜在病因的程度有关，UIP确诊后的平均预期寿命为3年，处于中值寿命。胶原蛋白的过度合成胶原蛋白的过度合成是肺纤维化的必须因素。胶原蛋白由成纤维细胞和肌成纤维细胞合成。肌纤维母细胞由成纤维细胞分化而来，表达-平滑肌肌动蛋白，与其它成纤维细胞相比分泌更多的胶原蛋白和细胞外基质成分。纤维化组织中分化为肌成纤维细胞的成纤维细胞的来源还存在争议，局部成纤维细胞迁移进入肺泡空间，局部上皮细胞通过上皮间质转化使细胞表达间充质标志物，周细胞肺癌和胸膜间皮细胞转化为肌成纤维细胞，单核细胞谱系的骨髓来源细胞（成纤维细胞）的在损伤部位的定位。肺中局部成纤维细胞的积聚可能会刺激其他来源的细胞产生肌成纤维细胞。虽然不同来源细胞确定的重要性还不清楚，但是已有证据证明肌成纤维细胞的不同来源与疾病具有病理相关性。例如博莱霉素损伤后，趋化因子CXCL12的中和抗体可防止纤维细胞积聚，使胶原蛋白的积累量降低50以上。同样，预防EMT可降低博莱霉素诱导的肺纤维化。胶原蛋白的合成、加工和结构在适当的刺激和环境中，成纤维细胞和肌成纤维细胞的mRNA的转录产物增加。翻译产物胶原前肽在内质网中进一步修饰包括脯氨酸和赖氨酸残基的羟基化，赖氨酸残基的糖基化和二硫键合成后形成由三个前肽组成的三螺旋结构。然后通过高尔基体分泌到细胞外，肽酶的进一步处理导致的成熟单体胶原分子的形成。在I型胶原蛋白中五个单体胶原蛋白分子组成一个微纤维，由多个67纳米交错而成，形成一个独特的带型称为D-period。微纤维相互交错形成胶原原纤维。微纤维间和内部的交叉连接链由赖氨酰氧化酶作用于赖氨酸和羟赖氨酸残基后产生的醛基形成。胶原纤维束形成胶原纤维。广泛的交联和微纤维的右手超扭曲结构给胶原纤维提供了拉伸强度。坏血病患者胶原蛋白的合成错综复杂，此时若患者的饮食缺乏蔬菜和水果则无法形成疤痕和维持结缔组织的完整性。脯氨酸羟化酶需要抗坏血酸维生素C来完成脯氨酸羟基化的过程。羟脯氨酸是维持胶原分子的三重螺旋结构稳定的必须物质。因此缺乏抗坏血酸维生素C会使胶原蛋白分子更易降解。胶原原纤维的结构和定位对胶原蛋白和其细胞外基质配体的相互作用很重要。及确认结合位点的分子有整联蛋白、金属蛋白、纤维连接蛋白、蛋白多糖、 血管假性血友病因子（vWF ）等。许多结合分子对体内胶原蛋白的形成非常重要。有趣的是部分位点被胶原蛋白预测微纤结构掩盖，因此不能随时与配体相互租用。事实上胶原蛋白与配体不是物理结合的，这表明胶对原蛋白的结构预测是不完全正确的或体内胶原蛋白的结构在不断变化。胶原蛋白结构的可塑性数据表明在胶原酶裂解位点处胶原蛋白存在部分未折叠构象。此外，在体温下的胶原是热力学不稳定的，更容易被蛋白水解降解。胶原降解位点的易接近性可能对损伤后纤维化的解决特别重要。一种可能性是纤维化胶原主要存在一个较难实施降解的构象中。纤维化组织中胶原蛋白的结构和组成纤维化组织中胶原蛋白的结构与正常组织中不同。未受损肺组织中主要含I型和 III型胶原 ，I型胶原约为 III型的三倍。对许多活体组织样本的研究发现III型含量增加并且在肺纤维化早期I型和 III型胶原的总量增加。但是在已形成瘢痕的地区几乎只有I型胶原。1970和1980一个关于IPF的研究，主要增加的是I型胶原占总胶原的80%。研究表明在IPF除了总胶原量的增加外还存在一个向较低弹性I型胶原的移位，推动了病理生理异常的纤维化。I型胶原的一个相关性增加在ADRS和肝纤维化患者中也得到证实。除了瘢痕组织中表达的胶原蛋白类型不同外还有一些与胶原交融的ECM分子的合成也增加。例如在肝纤维化组织中纤维连接蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、透明质酸酶、硫酸软骨素、硫酸肝素蛋白多糖和粗纤维调节素均增加。同样在肺纤维化组织中弹性蛋白、纤连蛋白、透明质酸、蛋白聚糖均增加。ECM分子聚集的这种独特结构为基质重塑途径造成了挑战，还可能会阻止蛋白水解酶与胶原蛋白的结合位点的结合。此外，一些基质分子还参与纤维化过程的调节。核心蛋白聚糖是肺纤维化患者中被成纤维细胞过度拉伸的一个小蛋白聚糖由于具有促进纤维形成和抑制促纤维化细胞因子TGF-活性的双重作用，因此具有抑制纤维化的潜在功能。TGF-通过促进小纤维的形成降低胶原的重吸收可降低核心蛋白聚糖的合成，长期存在的结缔组织相关的纤维化与核心蛋白聚糖的增加相关联，蛋白聚糖在调节纤维化的重要性是显而易见的，数据表明通过病毒将核心蛋白聚糖递送到小鼠鼻内可以防止TGF-和博莱霉素诱导的纤维化。优先生产促纤维化ECM异构体分子是另一种机制，可通过改变ECM加重纤维化反应。含附加的III型结构域（EDA）的纤连蛋白的剪接变体是由TGF-诱导，剪接变体可促进TGF-依赖性诱导成肌纤维细胞和肝纤维化。成纤维细胞过度分泌的EDA散布在IPF患者的组织切片的成纤维细胞和胶原组织之间。博莱霉素不能诱导EDA-缺失小鼠发生肺纤维化。赖氨酰氧化酶介导产生的胶原蛋白交联是另一个重要的结构修饰，可以阻止纤维降解。纤维化状态下赖氨酰氧化酶的表达和羟基化懒氨酸残疾的比例增加。交联增加和交联方式的改变与真皮纤维化、肺部ARDS、心肌纤维化和肺纤维化相关。最近一项研究表明抑制赖氨酰氧化酶样-2可阻碍博来霉素诱导的肺纤维化并逆转已形成的纤维化。纤维化部位的胶原排列方向也会改变。与正常皮肤中的胶原相比瘢痕组织中的胶原相比较于上皮表面有更多平行方向排列的胶原。总而言之这些数据表明在纤维化部位的胶原类型、羟基赖氨酸含量、排列方向、交联方式、与胶原相作用的分子都有所不同。肺中胶原蛋白的转化如上面所述，适当的刺激可以导致肺中胶原蛋白的合成增加。但是并不是所有的胶原蛋白都会转化为胶原纤维。新合成的胶原蛋白可以在被分泌到细胞外之前或转变成ECM中纤维之前被分解。一些研究表明随着年龄的增长新合成的胶原蛋白在分泌到细胞外之前的分解增加同时细胞外胶原蛋白的分解降低。胶原蛋白成为ECM的一部分可能经历不断重构。人肺外植体的研究表明成人肺不断合成胶原蛋白，成年大鼠肺中胶原蛋白不断转化。有研究实验测量标记的羟基赖氨酸交联主张一旦胶原蛋白交联就可稳定的成在ECM中很少或者几乎没有降解。更多近期研究运用氘标记的水代替啮齿动物饮用水，通过质谱对胶原蛋白中氘标记氨基酸的测定来评估胶原蛋白的代谢动力学。该技术可以为休眠状态和损伤后小鼠胶原蛋白合成和分解的详细数据。摄入氘标记的水14天后，正常成年肺组织中新合成的胶原蛋白大概有10%，经过单次博来霉素刺激后新合成的胶原蛋白含量增加到40%并且总胶原蛋白的含量增加20%。这些研究描述了正常肺和损伤后肺组织中胶原蛋白的转化动力学。该技术不能确定胶原蛋白的分解速率是否该变，胶原蛋白是更难还是更容易分解。认为在肺纤维化组织中稳定去羟基赖氨酸正亮氨酸交联转化为不稳定去羟基赖氨酸正亮氨酸交联的速率增加可以保护“纤维化的胶原蛋白”被酶降解或机械损伤。需要进一步研究瘢痕组织中的胶原蛋白是否比正常组织中胶原蛋白不易分解。胶原蛋白降解的细胞外途径胶原蛋白降解的分子途径还不完全清楚。胶原代谢是一个两步过程，包括细胞外蛋白酶介导的切割和之后的细胞摄取、胞内溶酶体降解。细胞外胶原的降解是通过含有亚氨基酸的特定酶切位点的基质金属蛋白酶介导的。完整胶原纤维只能被基质金属蛋白酶（MMPs）裂解，包括MMP-1，MMP-8，MMP-13，MMP-14（也称为MT1-MMP），MMP-16（也称为MT3-MMP）和MMP-18。大多数蛋白酶都由一个催化结构域和血红素结合蛋白结构域组成。血红素结合蛋白结构域被认为是结合并放松胶原，使催化结构域的适当切割位点可以被结合。事实上胶原蛋白的孵化只是催化结构域不能给裂解提供充分的条件。胶原蛋白裂解碎片在37C条件下迅速变形并且可能被白明胶酶进一步分解。胶原蛋白也可以被组织蛋白酶K裂解，该酶一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶在细胞外也具有活性。组织蛋白酶K是由炎症诱导并切割I型和II型胶原分子的末端和三螺旋中的多个位点。许多金属蛋白酶酶包括MMP-1，2，3，7，9和14，要么高度表达于人类患者的肺纤维化组织中，或者在实验性肺纤维化组织中具有特定作用。由于这些酶多功能作用性是其对体内纤维化组织重构的贡献一直很难确定。例如在IPF患者的肺组织中降解胶原纤维的原金属蛋白酶MMP-1的表达增加，但其表达被限制在肺泡隔室而不是间质 。MMP-1的表达增加可能与其在肺泡上皮再形成中的作用有关而不是分解胶原蛋白。大多数实验表明MMP基因敲除小鼠可免受博莱霉素诱导的纤维化，而不会出现胶原蛋白降解缺陷引起的胶原蛋白的积累。这是因为虽然基质金属蛋白酶是蛋白水解酶，但它们对体内其他非胶原靶点的作用在纤维化的发展中起到更大的决定作用。虽然两种白明胶酶（MMP-2和MMP-9）的表达在肺纤维化均增加，也有一些相矛盾的数据，关于肺和其它器官纤维化组织中白明胶酶的缺乏。这些酶的促纤维化作用是由于他们在急性肺损伤阶段介导基质膜胶原的裂解，允许成纤维细胞向间质迁移并促使胶原蛋白转化为纤维。MMP-3在IPF患者肺组织中表达增加，其通过促进MET来促进纤维化。MMP-3过表达诱导小鼠发生肺纤维化，博来霉素不能诱导MMP-3缺失的小鼠发生肺纤维化。IPF患者肺组织中MMP-7的表达也增加。同样MMP-3、MMP-8和MMP-7基因敲出小鼠也不会受博来霉素诱导产生肺纤维化。即使在胶原蛋白裂解金属蛋白酶缺乏的小鼠中也可使其损伤后不产生纤维化。例如MMP-13基因敲除小鼠有骨、软骨的发育缺陷和间质性胶原蛋白积累。然而在胆管结扎肝纤维化和射线诱导肺纤维化模型中MMP-13基因敲除阻碍了纤维化的发展，由于MMP-13具有调节初试炎症反应的作用。在四氯化碳诱导的肝损伤模型中MMP-13基因敲出具有相同的纤维化阶段，但由于胶原蛋白降解的损伤使纤维化的解除有所延迟。这些在不同活体纤维化组织中的相矛盾的数据表明了金属蛋白酶具有复杂的生物活性。细胞外胶原降解缺陷而增加纤维化的最有力证据来自于MMP-14和组织蛋白酶K缺陷小鼠的研究。MMP-14基因敲除小鼠胶原积聚在细胞外软组织，I型胶原调节MMP-14的表达和活化。小鼠组织蛋白酶K基因敲除可导致更严重的博莱霉素诱导的肝纤维化，小鼠组织蛋白酶K转基因过度表达可消除博莱霉素诱导的肝纤维化。在ECM降解中起重要作用的额外作用来自巨噬细胞消耗。在四氯化碳诱导的肝纤维化中，CD11B+细胞的消耗通过减少局部瘢痕相关巨噬细胞分泌的MMP-13浓度的降低来阻碍纤维组织的重构和再吸收。最近发现纤溶酶原激活系统与纤维化的治疗有关，这种作用可通过细胞外胶原降解途径的调节来介导。纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）和组织型纤溶酶原激活物（tPA）的主要抑制剂，可以纤维蛋白溶酶原裂解激活成纤维蛋白溶酶。PAI-1在IPF患者样本和TGF-诱导的小鼠肺纤维化实验模型中增加。PAI-1敲除小鼠不出现肺、肾纤维化。PAI-1调节纤维化的一个可能的机制是调节降解ECM的必须蛋白酶的活性。血浆酶可以直接或间接的激活许多基质蛋白酶包括pro-MMP-2、MMP-3、MMP-9，还可以降低纤维化斑块中的许多ECM组成成分包括纤维连接蛋白和层黏连蛋白。另外，tPA已被证明可不依赖血浆酶通过诱导中心粒细胞或增加MMP-9的转录又或通过释放和激活一种能够导致MMP-9表达上调的有效抗纤维化生长因子ECM结合物HGF。肺、肝纤维化模型的研究表明PAI-1可通过抑制尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）和组织型纤溶酶原激活物（tPA）来促进纤维化，证实了胞外胶原蛋白降解途径受损可导致病理纤维化这一概念。然而最近一项PAI-1/ 小鼠（通过基因工程使小鼠选择性表达包含或缺少抗蛋白酶结构域的PAI-1蛋白）的研究显示PAI-1的促纤维化作用不是由于其抗蛋白酶功能而是由于其与玻连蛋白的结合。PAI-1在纤维化的形成和治疗中都很重要，其多功能性使得很难对其在纤维化中的作用进行精确描述。胶原蛋白降解的胞内途径胞内途径被定义为从胞外摄取胶原蛋白，与胞外途径相比研究还较少。吞噬胶原的巨噬细胞和成纤维细胞最初由电子显微镜所描述。这些研究中的胞内染色法用于新合成胶原蛋白的鉴定而不是将被降解的胶原。牙周膜成纤维细胞的研究表明内在胶原最终被溶酶体网络中的半胱氨酸蛋白酶所降解。胶原蛋白内在化首先必须被特定的细胞表面受体识别。通过使用胶原包被的磁珠或天然胶原纤维进行了研究，胶原的吞噬依赖于21整联。成纤维细胞通过凝溶胶蛋白和Rac依赖通路运用这种整合素受体结合的方式使胶原蛋白内化。已知的受体介导内吞作用的胶原蛋白摄取和胞内降解的受体为甘露糖受体家族中的两成员，跨膜甘露糖受体uPARAP/Endo180和甘露糖受体/CD206。体内uPARAP/Endo180介导的胶原摄取对恶性组织周围胶原增加的重要性是显而易见的，uPARAP/Endo180敲除使博来霉素诱导的肺纤维化加重。细胞外糖蛋白Mfge8与胶原碎片结合使其被巨噬细胞摄取并消化。Mfge8缺乏小鼠使博来霉素诱导的肺纤维化加重。此外使用药理学抑制剂研究发现了由巨噬细胞和树突细胞介导的胶原摄取的胞饮途径。至少在体外炎症在损伤和修复中是非常重要的，细胞活素类可调节胶原蛋白的胞内降解。体外研究已证实了主要细胞活素类物质TNF-, TGF-和IL-1 在胶原摄取中的作用。TGF-通常被认为是一种抗炎细胞因子，可以抑制胶原的释放和通过骨膜成纤维细胞增加胶原的吞噬。TNF-和IL-1是促炎症反应细胞因子，可以一直胶原的摄取和介导MMP的释放和激活。未清除的胶原片段被认为是促炎因子，这些细胞因子调节炎症反应的一种可能的机制就是通过移除细胞外的胶原碎片。炎症对细胞内的胶原蛋白降解途径的体内作用还没有经实验进行评价。人类胞内外纤维降解途径障碍的后果虽然在肺纤维化人和实验鼠中胶原表达增加，同时也有数据表明纤维化组织中胞外纤维降解途径受损。通过组织切片的免疫组织化学研究发现人类IPF患者中胶原酶的金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）增加，并且肺匀浆中溶胶原的活性降低。采用免疫组化学和原位杂交发现在硅肺模型小鼠的晚期硅肺肉芽瘤中存在与MMP表达相关的TIMP-1和TIMP-2增加。在肝硬化和硬皮病患者中溶胶原活性降低。肺急性损伤并有发展为纤维化危险的患者，其肺溶胶原活性降低。检测ARDS和急性肺损伤患者中I型胶原羧基末端前肽和I型胶原四分之三降解片段羧基末端序列的比例，研究发现肺损伤严重的患者中降解片段更少，胶原前肽更多。证实了患者体内胶原降解存在缺陷。总而言之这些数据表明在肝纤维化部位细胞外胶原降解的途径受到抑制。目前还不清楚这是如何发生。一种可能性是，即使在纤维组织中存在大量的成纤维细胞和巨噬细胞，但由于这些细胞周围的纤维化微环境已经使这些细胞改变了胶原酶及TIMP的表达。对患者服用药物如环孢霉素、苯妥英钠、硝苯地平后发生牙龈增生不良反应进行研究首次证实了胞内胶原降解障碍可导致胞外胶原积聚。环孢霉素通过抑制整联蛋白介导的胞内钙释放使上皮胶原积聚，胞内钙释放为胶原吞噬前整合所必须。人牙龈成纤维细胞纤维化病变与胶原珠吞噬作用的纤维化病变不同，可以通过正常的成纤维细胞在体外用苯妥英钠和硝苯地平孵育重复。成纤维细胞介导的胶原吞噬作用的缺陷被认为发生在慢性黏膜状口腔黏膜下纤维化（OSF）中，OSF的胶原沉积发生在口腔黏膜上皮层。OSF患者得到的成纤维细胞体外研究显示胶原合成增加并且胶原摄取受损。用槟榔生物碱孵育正常的成纤维细胞，毒素抑制胶原蛋白的吞噬作用引起OSF，这种作用可用糖皮质激素逆转。胶原蛋白胞内降解和胞外降解之间的联系一项有趣的热点研究集中在研究体内胞内外胶原蛋白降解途径之间的关系。逻辑假设这些途径以串行方式发挥作用，胞外胶原降解在细胞摄取和胞内胶原降解之前。比单个细胞大得多的胶原纤维再被摄取之前必须进行部分降解。虽然一些研究不支持该观点，但有令人信服的证据表明至少在体外经过金属蛋白酶裂解和变性后的胶原蛋白碎片更容易被摄取。最有说服力的模型是摄取胶原蛋白用于胞内降解的细胞的金属蛋白酶的表达具有地域限制性，表达于胶原蛋白连接区域。这使得本地蛋白水解酶可以裂解纤维状胶原，同时避免正常组织的非限制暴露于高水平胶原酶中。细胞可以通过吞噬作用、受体介导的内吞作用和胞饮作用摄取胶原进一步进行胞内降解。有人可能会问白明胶酶可以进一步降解胶原碎片为什么裂解胶原的社区还是必须的。但是胶原碎片有规律的移除对阻碍急性和慢性炎症都是很重要的。胶原碎片可通过嗜中性粒细胞的聚集引起炎症反应，还可以给自身免疫反应提供抗原。假设这个模型是正确的，但为什么细胞内降解缺陷会导致细胞外胶原蛋白的积聚增加是一个具有挑衅性的问题就。胶原蛋白通过与细胞表面受体或随后的内化的结合可调节的胞外蛋白水解酶的产生和分泌是一个有吸引力的假说。因此，细胞内的胶原蛋白和细胞表面结合的胶原蛋白增加会给细胞专递将信号使其胶原酶的合成增加，反之亦然。在这个模型中，胞内降解途径中的胶原摄取可通过调节蛋白水解酶的合成来调节胞外胶原裂解。虽然没有数据支持该假说，还有研究得出相反结论。uPARAP/Endo180介导的胶原蛋白摄取抑制MMP-14的细胞表面活性水平，因此可以降低胶原酶活性和阻碍MMP-14介导的裂解，还可以激活白明胶酶MMP-2。如上所述，TNF-、TGF-和IL-1对胶原蛋白的吞噬作用和胶原酶活性的作用相互影响。更为复杂的是，一些证据表明胶原蛋白细胞外裂解缺陷可导致胶原蛋白的摄取和胞内降解增加。MMP-14缺乏可导致胞外胶原积聚，同时也导致了胞内胶原的一个大量积聚，提示胞外胶原降解缺陷可能引起胞内胶原降解代偿性增加。也有一些证据表明细胞外和细胞内的途径可能在不同实验条件下更活跃。例如在肺气肿动物模型中，胶原溶解弹性蛋白酶水平高时胞外胶原降解途径占主导地位，肺气肿的发展不伴随高弹性蛋白酶负荷时胞内胶原降解占主导自慰。目前还不清楚这些差异是由于胶原裂解弹性蛋白酶还是由于与MMPs和TIMPs的相互作用。总结和结论胶原蛋白是我们体内含量最丰富的蛋白质，为了维持组织稳态必须对其生产和组织沉积