认知功能测验於失智症不同时期的表现.doc

認知功能測驗於失智症不同時期的表現關鍵詞：認知功能障礙篩檢量表，失智症，臨床失智症量表，認知功能缺損摘要台灣地區的失智症以阿茲海默症最為常見，而認知功能在診斷失智症方面是一項相當重要的工作。近年來學者所發展出的認知功能障礙篩檢量表 (Cognitive abilities screening instrument, CASI)，目地是希望能做為失智症的篩檢工具，同時可以監測疾病的進行，並提供認知功能障礙的模式，然而目前尚未有文獻提到有關這方面的研究。中文版的CASI則經過正式的英翻中與中翻英兩階段翻譯手續以確認其內容與原施測題目相當，並經過中文的信效度分析證實可用於失智症病人的評估。本文就這個工具應用於不同時期失智症的病人所得的結果作分析，並與 MMSE做比較。共有97位病人進入研究，其中非失智症病人佔16位，而失智症病人佔81位，CASI與MMSE的得分均可有意義的區別失智症與非失智症病人，然而CASI比MMSE更能有效區別失智症的嚴重度。就不同嚴重度的失智症病人而言，CASI的認知功能細項缺損也有不同的表現，這當中以定向感最能做有意義的區分。我們的結果與臨床上的觀察和以其他工具所測得的結果類似，顯示CASI可以監測疾病的進行，並依不同嚴重度的失智症提供不同認知能功障礙的模式。前言台灣地區的人口結構於近十年來迅速改變，在老年人口方面增加的比例尤其明顯，超過65歲以上的老年人口在1993年底達到7.1%，正式進入世界衛生組織所定義的高齡化社會(老年人口以超過總人口的7%)，因而許多老人的疾病也跟著增多起來。失智症是老人最嚴重的神經精神疾病之一，而失智症的盛行率也由1953年的0.6% (60歲以上老人)增加到1996年的2.5%左右1,2，以目前台灣地區的二千一百萬人口來計算，約有四萬二千人的失智症患者，在這當中以阿茲海默症最為常見。由於過去並無適當的藥物治療，使得這類疾病受到大眾的輕忽，然而經由醫學進步，新藥的研發使得這類退化性疾病的治療開始有了轉機。失智症主要的特色之一就是認知功能的減退，從疾病早期的記憶功能喪失逐步進展到全面性的認知功能缺損有一定的次序。因此在診斷失智症方面，認知功能的評估是一項相當重要的工作。然而認知功能障礙的測量受到語言能力、教育程度和年齡的影響甚鉅，所以一份好的認知功能評估工具，必須要有足夠的信度與效度，同時能夠監測疾病的進展，並提供不同的認知功能領域的得分做為比較。因此，在國外有各式各樣的認知功能評估工具於臨床上使用，從早期的迷你心智狀態測驗 (Mini-Mental State Examination, MMSE)3，阿茲海默症評估量表(Alzheimers disease assessment scale, ADAS)4，阿茲海默症聯合登錄研究組織(Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease, CERAD)5所發展出的一套神經心理學測驗和近年來發展出的認知功能障礙篩檢量表 (Cognitive Abilities Screening Instrument, CASI)6均受到重視。MMSE是臨床上相當常用的認知功能評估工具，在美國，MMSE的得分若低於27分則為異常，但MMSE本身所能提供的認知功能層面大多局限於語言和記憶方面，且得分受到教育程度的影響很大7。由於文化背景的不同，國外老人的受教育時間均較長，而在台灣，由於歷史背景特殊，台灣老人有完全文盲者，亦有早期受過日式教育者，或雖未曾上過學，但靠自修而可讀、寫者。因此，複雜的教育背景使得單用一個界斷分數來判定失智症與否變得不可行。另外，從過去的研究也顯示有數種不同中文版本的MMSE在國內施測，使得各研究之間的比較更加困難，更遑論與國外文獻比較。ADAS和CERAD則由於缺乏正式的國內翻譯與中文的信效度分析，加上施測時間較長，所以尚未普及使用。CASI於1994年發表6，目地是希望能解決失智症方面有關跨文化研究的問題，同時能做為失智症的篩檢工具，監測疾病的進行，並提供認知能功障礙的模式。中文版的CASI則經過正式的英翻中與中翻英兩階段翻譯手續以確認其內容與原施測題目相當，並經過中文的信效度分析證實可用於失智症病人的評估。同時在CASI設計之時也考慮到與MMSE的相容性，使得過去的研究仍可與將來以CASI進行的研究結果作比較。此外CAS I也比MMSE多了6個認知功能細項的評估，分別是長期記憶，注意力，心智操作和集中力，語言流利度，抽象思考能力與判斷力，因而可提供更多層面的認知功能評估。本文試圖以這個工具應用於不同時期的阿茲海默症病人，將其所得的結果作分析，並與MMSE做對照比較，同時企圖由CASI的總分與各細項的變化做疾病嚴重度的區分。材料與方法病人收集自1998到1999年間，以新光醫院神經科門診50歲以上的失智症病人為對象，臨床醫師以病人的臨床病史、神經學檢查、血液及生化學檢查、頭部電腦斷層攝影或磁振造影來排除其它可逆性失智症的原因，並以DSM-IV中的阿茲海默症診斷準則8為標準，來診斷阿茲海默症。符合診斷的個案則給予認知功能評估包括中文版CASI和MMSE。失智症的嚴重度則以臨床失智症量表 (Clinical dementia rating, CDR) 9來評估其嚴重程度。所有評估均由同一位受過訓練的專業人員執行，病人在進行認知功能評估時，若有明顯的視力、聽力障礙或是不合作的情況，則此份認知功能評估便不列入收案。非失智症病人則以神經科門診50歲以上非失智症的病人，過去無認知功能惡化之病史，且無腦中風、腦瘤、頭部外傷和心肺功能障礙之病史者為對象，經由病人同意後給予認知功能與CDR評估。依照CDR分期可以把非失智症病人與失智症病人的疾病嚴重度區分成四組，分別是CDR為0, 0.5, 1與2。就認知功能方面，非失智症病人與失智症病人依其年齡(50-69歲，70-79歲，大於等於80歲)和教育程度 (5年或5年以下；IL，6到8年；GL，9年和9年以上；HL)區分成九組，以進一步分析比較其認知功能的得分。認知功能與失智症嚴重度的評估工具認知功能評估是以中文版的MMSE和CASI為評估工具10，經過信效度的分析，証實可以用來評估失智症病人的認知功能。CASI共包含25題，滿分為一百分，經由固定的換算方式可以把它化成10個認知功能的細項，分別是長期記憶(long term memory, LTM)，短期記憶(short term memory, STM)，定向感(orientation, ORI)，注意力(attention, ATT)，心智操作和集中力(mental manipulation / concentration, CON) ，語言流利度(list-generating fluency, FLU)，語言能力(language, LAN)，抽象思考能力(abstraction, ABS)，判斷力(judgement, JUD)，和繪圖能力(drawing, DRA)。每位病人在做完CASI測驗後可以得到一個CASI的總分和各細項的分數，代表其認知功能。高雄醫學院的劉景寬醫師依受試者的年齡和教育程度區分成九組，定出CASI的總分與各認知功能細項得分的常模，並以5%定出其界斷分數11。我們把失智症病人與非失智症病人其CASI各細項的原始分數減去同年齡層和同教育程度組各細項的界斷分數，所產生的差值為基礎，來試圖修正因年齡和教育程度不同所產生的得分差異。再以統計方法來校正不同病人間因年齡和教育程度所造成的差異，以這樣修正後的數值來做各細項的比較。試圖找出失智症病人其CASI的細項是否與非失智症病人有所不同。在失智症的嚴重度方面我們以CDR來評估9，其內容包括六大項目，分別是記憶力、定向感、判斷及解決問題方面、社區事務方面、家居及嗜好方面和個人照料方面，每個項目的範圍分別是從0 (正常或無變化), 0.5, 1, 2到3 (嚴重變化)有五級，各級有詳細的說明。CDR是4或5則另外描述其嚴重情況。依據其固定的評分方式我們可以得到每一個病人CDR的等級，做為其失智症的嚴重度。統計方法統計方面則是以卡方檢定 (Chi-square)來檢驗失智症病人與非失智症病人其性別、教育程度是否有顯著差異 (p0.05)，並以t-test來檢驗失智症病人與非失智症病人其平均年齡，MMSE 和CASI得分是否有顯著差異 (p0.05)。用單因子變異數分析 (One-way ANOVA)比較四組CDR病人之間的MMSE得分與CASI得分的差異，並以Tukeys test作事後分析，其顯著水準定為=0.05，來了解各組的得分經兩兩比較後是否有顯著差異。CASI的細項則是在減去界斷分數後，以線性複迴歸 (multiple linear regression)模式來校正不同病人間年齡和教育程度之差異，並做四組病人之間的比較，其顯著水準定為=0.01。結果總共有97位病人進入研究，其中非失智症病人佔16位，而失智症病人佔81 位，依照CDR分期，所有非失智症病人CDR均是0，而失智症病人其CDR是0.5有20人，CDR是1有37人，CDR 是2有24人。非失智症病人的平均年齡是62+8顯著低於失智症病人的平均年齡73+8，而非失智症病人與失智症病人在於教育程度上也有明顯差異(表一)，在MMSE和CASI得分方面也顯示非失智症病人的平均得分是28.4+2與89.7+7，這與失智症病人的平均得分14.8+5與56.3+16有顯著差異。依照失智症臨床疾病嚴重度以CDR區分成0.5、1與2這三組時，其各組的CASI得分依次為70.513，55.914和45.111，而MMSE的得分依次為19.2+5，14.3+5和11.9+4。經由One way ANOVA分析得知，非失智症病人組與這三組間的MMSE與CASI得分至少有一組與其他組不同，再經過事後分析，以Tukeys test比較，結果顯示MMSE在CDR是0與0.5間和0.5與1之間的得分有顯著不同，但是當CDR是1與2時MMSE的得分就沒有顯著的差異了。而CASI 的得分在CDR是0與0.5間，0.5與1間和1與2間均有顯著差異存在 (表二)。就CASI的得分與現在常用之MMSE得分的關係上，經由迴歸的方式我們可以找到彼此的關係，圖一則顯示CASI的迴歸線圖。在CASI的各認知細項方面，經由線性複迴歸的模式我們可以找到非失智症病人 (CDR=0)與失智症不同嚴重度之病人 (CDR=0.5,1,2)之間的關係，表三顯示當CDR是0.5時與非失智症病人相比起來，定向感、短期記憶與語言能力這三項就有顯著差異 (p 0.01)，而當CDR是1時，除了先前的三項外，更加進了語言流利度、心智操作和集中力、抽象思考能力、判斷力、繪圖能力與長期記憶 (p 0.01)，而當CDR是2時，所有的十個認知功能細項均和非失智症病人有顯著差異 (p 0.01)。表四則顯示不同嚴重度的失智症病人彼此間認知功能細項的差異，其中只有定向感是持續在不同組間具有顯著差異的項目。討論本文採用的中文版CASI是於1993年由張景瑞醫師等人翻成的中文版本，經過信度與效度的分析，証實可以用來評估失智症病人的認知功能。同時它是國內第一個經過兩階段翻譯與確認手續，注意國語、閩南語雙語的適用性，並有標準化的診斷過程以求取泛文化間可比較性的認知功能障礙篩檢量表10。在區別失智症病人方面，CASI的得分於疾病組的平均是56.315.6，而在非失智症病人方面的得分平均是89.77，統計上顯示有明顯的差異 (p 0.05)，表示CASI的得分確實能有意義區別失智症與非失智症病人，而且依照失智症臨床疾病嚴重度以CDR區分成0.5、1與2這三組時，其各組的CASI得分依次為70.513，55.914和45.111，經由變異數分析與事後比較可以發現各組間的CASI得分與非失智症組的得分有顯著不同，且組與組之間的得分也有顯著不同 (p 0.05)，由此可知CASI的得分隨疾病的嚴重度增加而呈現有意義的下降，因此在失智症的病人中，CASI的得分足以區別不同嚴重度的病人。然而MMSE則無法區別出CDR是1和2的病人，由此可見CASI在區分不同嚴重度的失智症病人上顯然優於MMSE。在CASI的得分與目前常用的MMSE得分之間的關係上，經由迴歸的統計方法也可找到彼此間的關連，這樣的結果與之前的研究做比較時，我們發現在張景瑞醫師等人10的有關CASI前測方面，CASI 得分與MMSE之相關係數其spearmans correlation為0.94而與CDR的spearmans correlation為0.64，我們的結果分別是0.93與0.74( pearson correlation)且均達統計顯著相關 (p= 0.0001)，再度證實之前的研究且說明了臨床上失智症越嚴重，認知功能障礙也越嚴重。因此CASI這工具可以有效區別非失智症與失智症病人，並區分其嚴重度。非失智症病人和失智症病人在認知功能細項上的障礙也有不同，從表三看來，於失智症初期，定向感，短期記憶和語言能力便和非失智症病人有顯著不同，隨著疾病嚴重度的增加，語言流利度，繪圖能力和較複雜的抽象思考能力也受到影響。當到達中度失智症時，所有認知功能細項均受到波及。這樣的結果與過去的文獻對失智症的描述是一致的。Cummings12描述失智症於不同時期的主要臨床表現是：在早期以記憶與語言功能喪失為主。記憶方面，短期記憶比長期記憶更早出現障礙；語言問題則是早期以命名能力和語文流暢 (word-list generation)的障礙做表現，之後理解力逐漸受到影響，語言的表達逐漸變成空洞，出現無意義的語詞或是有錯語症 (paraphasia)發生，而最終成為言語模仿(echolalia)，言語重複症 (palilalia)或是成為啞症 (mutism)。Locascio等人13也指出，失智症病人不論其嚴重度如何，記憶力均和正常人有著顯著差異，而且失智症病人的記憶力於疾病早期就快速的下降到達谷底，故記憶功能障礙適合用來診斷失智症的有無，但不適合做為疾病分期的工具。而語言功能特別是命名能力，文字流暢度 (word fluency)則隨疾病的嚴重度呈現出逐步下降的趨勢，適合成為疾病嚴重度的指標之一。我們的結果也顯示當CDR是0.5時，短期記憶和語言能力就與非失智症組有明顯差異。隨著疾病逐漸進展，這兩項功能持續的和非失智症組有顯著的差異。另外，在長期記憶方面於CDR在1與2時，失智症病人才會與非失智症病人有顯著差異，顯示短期記憶能力比長期記憶能力更早受到失智症影響。在有關定向感的研究方面，Fillenbaum等人14以MMSE檢查失智症病人在不同時期的表現中，發現對時間的定向感可以區別失智症與非失智症病人，而對地點的定向感則較晚喪失，可以用來區別輕度和中度的失智症病人。Pena-Casanova15也指出應用阿茲海默症評估量表的認知功能部分 (Alzheimers disease assessment scale-cognitive part)檢查失智症病人時，發現定向感是整個失智症疾病嚴重度的良好指標之一。我們的研究也顯示定向感從CDR是0.5到2均和非失智症病人有顯著差異，也只有定向感是持續的和前一組有顯著不同(表四)。在其它認知功能細項方面例如：繪圖能力、抽象思考能力、判斷力、心智操作和集中力則需要聯合腦部的許多部分如額葉、頂葉、枕葉共同合作才可完成16。因此，必需當失智症疾病進展到一定程度時這些功能的缺損才會表現出來。我們的結果也顯示在CDR是0.5時病人已有明顯的短期記憶和定向感障礙，而繪圖能力、抽象思考、判斷與心智操作和非失智症病人仍無明顯差異，要到CDR是1和2時它們才會和非失智症病人有明顯差異。因此，就我們的結果可以發現CASI在疾病的早期就可顯示出失智症病人的短期記憶、定向感與語言功能缺損，而隨著疾病嚴重度的增加，則有更多的認知功能細項受到影響。因此CASI的得分與認知功能障礙的模式，在不同的失智症嚴重度時，其表現的確也有所不同。從病理學的觀點來看，目前所知阿茲海默症其疾病的早期就於海馬回、內側顳葉產生神經纖維纏結(neurofibrillary tangle)的病變，造成短期記憶的喪失。之後病變逐步的擴展到上顳葉、下頂葉、前額葉。臨床上造成病人的語言功能、視覺空間功能和抽象思考能力障礙17,18。因此我們的結果也能呼應病理學上的發現。然而，我們的研究是用橫斷面的方式進行，以一段時間內不同疾病嚴重度的病人為基礎所得到的結果，並非是以長期追蹤病人的研究方式進行，要把這樣的結論外推到阿茲海默症一系列的認知功能變化是要小心的。且由於病患人數不足，我們無法以因子分析方式(factor analysis)來檢定CASI中的許多認知功能細項是否有和共同的一個認知功能因子有相關，或是分別屬於不同的認知功能領域，因此持續追蹤病人病情的進展，並擴大病人的個數才可以更進一步解決以上的問題。 誌謝本研究承蒙高雄醫學院行為科學研究所所長劉景寬醫師提供CASI工具及界斷分數，中央研究院生醫所白其卉小姐和新光醫院內科謝欣如小姐提供統計分析上的協助，使得本研究得以順利完成，謹此誌謝。參考文獻1. 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This test is specifically designed for cross-cultural applicability and is useful in screening for dementia, in monitoring disease progression and in providing profiles of cognitive impairment. However, the cognitive profiles in different stages of dementia are not evaluated. We present the pattern of cognitive dysfunction in Alzheimers disease from early to moderate severity. There are 16 non-dementia controls and 81 patients of Alzheimers disease (AD). The diagnosis of AD was made by the diagnostic criteria of DSM-IV. The severity of the disease was staging by Clinical Dementia Rating scale (CDR). Patients and non-dementia controls were all evaluated by CDR, CASI and MMSE. We used multiple variances regression method to correct age and education effect. The corrected scores were analysis by t-test and the level of significant was setup to 0.01. Eighty-one AD patients, 28 males and 53 females, were classified by CDR into the early stage (CDR=0.5, 20 patients), mild stage (CDR=1, 37 patients) and moderate stage (CDR=2, 24 patients) of the dementia. The result of CASI in each category showed significant difference between AD and controls. Patients with early dementia showed significantly inferior to the control groups in orientation, short-t