骨骼肌脂肪酸代谢与胰岛素抵抗.doc

生国耋笙堂金盔！塑笙兰旦笙！鲞 张郁反义寡核苷酸对高转移肺大细胞癌细胞系细 旬收稿 。修回 胞牛物学行为的影响及基因功能的初步研究中国人 （编辑 曲 莉） 民解放军军医进修学院（硕士毕业论文），骨骼肌脂肪酸代谢与胰岛素抵抗高 宇 宋光耀 （承德医学院附属医院内分泌科，河北 承德） 关键词 骨骼肌；脂肪酸；胰岛素抵抗 中图分类号 文献标识码 文章编号（） 目前研究认为骨骼肌脂肪酸摄人增加和或线粒体氧化减 的小鼠与对照组比较，脂肪酸的氧化和酯化能力下降，胰岛素少可能是骨骼肌脂肪堆积原因，过多的脂肪酸酯化后储存在骨 刺激的葡萄糖代谢能力下降，表明表达变化参与胰岛骼肌或动员形成一些小分子干预正常的细胞信号传导，尤其对 素抵抗的发生旧。胰岛素介导的信号传导的影响可能会导致糖代谢紊乱，最终发 线粒体功能异常与非肥胖者相比，肥胖者线粒体关键生型糖尿病。通过健康的生活方式改善骨骼肌内脂肪堆积， 酶肉碱棕榈酰转移酶活性下降。型糖尿病级亲属和肥可能会避免糖尿病的发生。本文综述骨骼肌内脂质代谢及其 胖非糖尿病人群线粒体氧化还原酶类（）活性减低。与胰岛素信号传导的关系和饮食中的脂肪酸种类对骨骼肌脂 在型糖尿病骨骼肌中，葡萄糖的储存和氧化下降，同时三羧质沉积的影响。 酸循环活力下降，氧化下降，电子传递链的酶，尤其是酶复合 体表达下降旧。研究发现老年人胰岛素敏感性下降可能与肌 肌瞎胞内脂肪沉积的机制 内甘油三酯升高有关，并伴有线粒体氧化和合成下降。骨 骨骼肌脂类利用首先是肌细胞摄入游离脂肪酸并转变为 骼肌线粒体脂类代谢循环至关重要，运动员骨骼肌内甘油三酯长链酯酰辅酶（），通过肉碱酯酰转移酶进入线粒体， 升高但胰岛素敏感性很强，与肥胖和糖尿病人有明显差别，耐进行氧化。脂肪酸在体内与白蛋白结合被称作非酯化脂肪 力训练增加骨骼肌线粒体数量和质量在经常运动的骨骼肌内酸，或作为甘油三酯的组成部分经由脂蛋白脂肪酶（）水解 脂肪酸代谢循环加速，肌内脂肪增多，可能是一种适应性调甘油三酯释放脂肪酸到所需要组织中。骨骼肌中的过度 节归。糖尿病人群表现出线粒体功能效率下降和脂肪酸循环表达与胰岛素抵抗密切相关，可能原因是其影响了肌内脂的浓 减慢，使有害的脂类代谢产物堆积并且脂质过氧化增强，胰岛度，同时改变细胞内糖代谢，包括减少糖酵解、葡萄糖氧化和糖 素信号传导受损。原合成】。很多证据表明，脂肪酸的跨膜转运对脂肪酸的摄 脂肪沉积与肌纤维类型 骨骼肌由两种不同纤维组成，入起着关键作用。脂肪酸的转运涉及多种膜蛋白，主要包括脂 分为型和型，型又称慢缩纤维，与型纤维相比，含有较肪酸转运酶（ ），脂肪酸转运蛋 多线粒体以有氧氧化为主，含有慢缩纤维的骨骼肌也称为红白家族（ ，）及脂肪酸结合 肌；型又称快缩纤维以糖无氧酵解为主，含有快缩纤维的骨蛋白（ ，）等。最近研究发现，与野 骼肌也称为白肌。因此，与型快缩纤维楣比，型傻缩纤维生型小鼠相比，用高脂饲料喂养一基因敲除的小鼠并没 有利于脂肪燃烧，似乎显示出对胰岛素更敏感，易于与胰岛素有出现骨骼肌内酯酰辅酶的聚积和胰岛素抵抗的发生】。 结合增强胰岛素受体激酶活性和磷酸化。而且，研究发现，机因此认为，一介导的脂肪摄入与脂肪沉积有关。给予胰 体葡萄糖摄人和骨骼肌葡萄糖转运与型纤维呈正相关。所以岛素刺激的骨骼肌细胞发现从细胞核周围快速移位到 对于肥胖人群检测骨骼肌类型也具有特殊意义。早有研究发胞浆膜，同时的摄人增加，说明一可能参与 现肥胖个体与非肥胖个体相比型纤维减少，型纤维增了胰岛素介导的脂肪酸摄入。是一组低分子量（ 多。肌纤维类型与胰岛素抵抗的关系需要进一步研究。左右）结合长链脂肪酸的胞质蛋白，主要参与细胞内脂肪酸的运输。研究显示基因敲除的小鼠脂肪酸的储存和 骨骼肌脂肪沉积干扰胰岛素信号传导通路动员失衡，葡萄糖利用增加，高脂饮食喂养基因敲除 在胰岛素介导骨骼肌摄取葡萄糖的复杂生化过程中，其大 致的步骤：胰岛素一胰岛素受体一胰岛素受体底物（）一磷基金项目：河北省自然基金资助项目（基金编号） 河北省人民医院老年医学重点实验室 脂酰肌醇激酶（）一蛋白激酶和（或）非典型蛋白激酶通汛作者：宋光耀（一），男，教授，博士生导师，主要从事糖尿病与脂 一葡萄糖转运体一葡萄糖进入组织细胞。生理状态下，胰岛 代谢研究。 素与受体的亚基结合，诱发亚基的酪氨酸残基自身磷酸第一作者：高宇（），女，博士，副主任医师，从事内分泌与代谢研 化，并激活受体本身的酪氨酸激酶和胰岛素受体底物的多个酪 究。 氨酸残基磷酸化。蛋白中的酪氨酸磷酸化后，与富含 万方数据商主笠量壁皿月旨堕酸逝皇鏖鱼耋抵埴筮翅 的蛋白质结合，使之激活。通过这一系列的蛋白质之间 的第二信使，参与介导的信号激活，是一个脂类介导胰岛的相互作用，促进葡萄糖转运体（）由细胞内池移位至 素抵抗的重要候选因子。在动物中越高，一活性被抑细胞膜，启动细胞对葡萄糖的摄取。胰岛素信号转导异常以及 制，胰岛素抵抗越明显，高脂饮食喂养大鼠活化与浓参与葡萄糖代谢的相关分子的改变，是引起骨骼肌胰岛素抵抗 度增加相一致。而且，对骨骼肌细胞研究发现通过的重要原因。 依赖的机制减少胰岛素刺激的葡萄糖摄入”。因此，肌内 研究发现“，过度表达“一突变体的肌细胞其 含量的正常化可以改善异常，进而通过增加胰岛素一下游胰岛素信号分子的活化受影响，胰岛素刺激的葡萄 受体活性改善骨骼肌胰岛素敏感性。糖转运、葡萄糖转运体的转位、糖原合成均受损害。 神经酰胺是细胞膜组成部分，是神经鞘磷脂的基本单位。等纠的研究显示，型糖尿病患者一级亲属中，伴糖耐量损害 目前发现当啮齿类动物和人发生胰岛素抵抗时，其肌肉组织中者骨骼肌胰岛素刺激后未见一磷酸化作用和一活性增 有神经酰胺的积聚。等对健康男性进行正常葡高反应。具有明显型糖尿病遗传背景、血糖正常而不肥胖的 萄糖高胰岛素钳夹试验和肌肉活检，发现神经酰胺的总量与胰个体中也具有骨骼肌胰岛素抵抗的表现，这种胰岛素抵抗与胰 岛素敏感性呈负相关，可见神经酰胺与胰岛素抵抗关系密切。岛素刺激的酪氨酸磷酸化作用减弱有关。蛋白激酶 研究发现，神经酰胺主要经由途径抑制胰岛素信号转和蛋白激酶（或）是的下游分子，能使多种效 导，等即研究认为神经酰胺可显著降低大鼠脂肪细胞中应蛋白的丝氨酸苏氨酸残基磷酸化。体外研究发现。当肌细 胰岛素受体亚基自身磷酸化、酪氨酸磷酸化和活胞的催化位点发生突变时，胰岛素介导的转位被 性，使下游激活，参与胰岛素抵抗发生。神经酰胺也可直抑制。糖尿病状态下骨骼肌组织可见磷酸化下降可能是 接阻断下游的活性影响易位到细胞膜摄取葡萄糖高血糖毒性的结果。葡萄糖摄取入组织合成糖原，并以该形式 受阻，而用神经酰胺抑制剂或使其降解增加均可阻止这一效应储存是胰岛素降低血糖的机制之一。蛋白激酶（）是一 的发生增加胰岛素信号转导。引证实曲格列酮可增类由多种同工酶组成的丝氨酶苏氨酸蛋白激酶家族。的 加肌管细胞中蛋白表达，同时神经酰胺含量显著激活尚可下调胰岛素受体的数目，从而促进胰岛素抵抗的发 减少，说明曲格列酮有阻断神经酰胺合成，继而保护的活生”。研究显示在脂肪细胞和骨骼肌细胞中，葡萄糖通过富 性作用，推测脂质致胰岛素抵抗机制之一可能是使神经酰胺生含脯氨酸的酩氨酸激酶和胞外信号调节激酶激活和入 成增加，活性受损。此外，神经酰胺还参与了脂肪酸致胰（），诱导其转运及摄取。另一方面，甘油二酯敏感的 岛细胞凋亡机制，通过增加神经酰胺从头合成途径，继而上和可抑制胰岛素信号转导，降低葡萄糖的转运和摄取，导 调一氧化氮合酶活性，启动一氧化氮致细胞的凋亡。致胰岛素抵抗。 饮食中脂肪酸种类与骨骼肌内脂的堆积脂类代谢的中间产物在胰岛素抵抗中的可能作用 尽管型糖尿病的发生与遗传因素有关，但饮食是重要的 长链酯酰辅酶（ ，）是骨骼肌 诱发因素。大多数观察者发现食物中脂肪酸种类可能与肌内内脂肪酸的活性形式，由酯酰辅酶催化合成，作为信号分子 甘油三酯储存池内脂肪酸的类型有关，而脂肪酸种类不同可以参与细胞内多种代谢过程，可能影响骨骼肌胰岛素活性。体外 诱发或防止胰岛素抵抗形成。人类研究中发现骨骼肌甘油三研究表明，给予人或大鼠骨骼肌匀浆组织三种（棕榈 酯中以饱和脂肪酸类型增加为主，与胰岛素抵抗有直接关酰辅酶，油酰基辅酶、亚油酰基辅酶）孵育，己糖激酶活性 系。因此，储存在肌内甘油三酯的类型有可能成为胰岛素下降，肌内己糖激酶是糖代谢的第一个酶，其活性下降抑制葡 敏感性的标记物。萄糖磷酸化，使糖原合成和糖酵解通路受损，减少葡萄糖向肌 高饱和脂肪酸摄人可以导致骨骼肌内有信使作用的脂类内转运，表明这种影响可能是导致胰岛素抵抗发生的直接原 代谢产物升高。细胞培养显示了具有信使作用的脂类与某些因。在肝脏，棕榈酰辅酶可以通过使糖原合成酶的亚单 特殊类型脂肪酸结合。如饱和脂肪酸像软脂酸（：）和硬脂位解离使其活性下降，也被报道影响肝内其他关键酶 酸（：）可以诱导和神经酰胺的产生，抑制的活活性，如葡萄糖激酶、酯酰辅酶合成酶和葡萄糖磷酸酶，激 性心”。但是，与软脂酸相比，一些短链饱和脂肪酸则不会产生素敏感脂肪酶和其他脂代谢关键酶也直接或间接被 同样的结果，因为神经酰胺主要来源于长链饱和脂肪酸。人类调控。此外，可转化成甘油二酯，通过激活致 骨骼肌细胞内饱和脂肪酸也同样促进的合成增加，激活丝氨酸磷酸化增加，而胰岛素刺激的酪氨酸磷酸 ，减少胰岛素刺激的葡萄糖摄取。然而，并不是所有软脂化受抑制，其下游的激酶活性降低而干扰胰岛素信号传 酸都能转化为第二信使，如神经酰胺影响细胞内信号传导，肌导系统，因而的生成及活性均降低以致葡萄糖摄取、糖 内软脂酸浓度升高可以通过直接抑制胰岛素受体或胰岛素受原合成均减少间接导致胰岛素抵抗的形成“。 体底物的磷酸化和活化影响细胞内信号，也可以诱导细 甘油二酯（）是甘油三酯和磷脂代谢中间产物，在很多 胞因子的表达，通过依赖机制导致的下调，在有胰岛素抵抗的动物和人类，包括脂诱导的胰岛素抵抗中发现 肌管内软脂酸使胰岛索刺激的糖原合成酶的磷酸化受其含量增加，可在磷脂酶水解磷脂的过程中产生，也可由 损捌。合成一磷酸甘油的过程中生成。作为细胞内信号传导 饮食中不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸对骨骼肌内胰岛素敏 万方数据 生国生生堂盘查！塑生！旦差婴鲞 感性的负面作用相比，一多不饱和脂肪酸（）可以改