JX01-243@连续卧式热成型-充填-封口包装机
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机械毕业设计全套
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JX01-243@连续卧式热成型-充填-封口包装机,机械毕业设计全套
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外文翻译European Journal of Pharmaceutical Sciences 21(2004)493-500基于泡罩包装塑料薄膜的厚度取决于近红外区的红外光谱现象的方法研究和确认摘要近红外线(NIR)定量分析方法是被开发来决定基于用于药品包装的塑料薄膜-聚氯乙烯的厚度。那些可能被研究的样品是由聚氯乙烯(PVC)组成的透明膜，聚氯乙烯涂有聚偏氯乙烯(PVDC)或涂有碲(TE)和聚偏氯乙烯。这种方法，根据不完全最小二乘法，是和先前开发的为获取关于样品的同时发生的定性与定量信息的红外线辨认法一起使用的。这种定量法的确认是按照最新的欧洲部门给药用产品使用红外光谱法的鉴定规则进行指导的。建议用作一种更好地优于定量法确认的检验模式下的统计学评估。有效性由研究的特殊性，精度(意味着从参考值中恢复率是99.56%)，精密度(重复性和中间精密度是0.6%)，线性度、定量化限制(41m)和稳定性的方法组成。近红外线光谱作为一种药品包装薄膜有效的质量控制工具的应用性的论证将有望促进近红外光谱在药品实验室的认可。关键字：近红外光谱 实用性 药品包装薄膜1.引言用作药剂的包装是剂量形式设计的一个完整部分。这些包装通常由与药品外部直接接触的一次包装(内包装)和经常基于纸张材料二次包装(外包装)组成。一次包装就保护有效成分而言是最重要的。它要提供防止气候(例如地水分，温度，压力，光)，生物(例如微生物，贬质)，物理(例如电击)，和化学性危害的保护措施(Dean，2000)，和通过包装材料阻止活性物质损失。就固态的中草药而论，例如，一次包装的作用是最重要的，因为天然产物对湿度特别敏感。起泡经常是药片和胶囊的包装形式。确定保护措施预示着在热成型起泡之前正确选择热塑性树脂和控制好它的质量。塑料薄膜片的质量控制存在于：在最小程度内，控制它的外形、尺寸、密度和薄膜的鉴定。无论如何，就像厚度对保证薄膜的阻隔性能也是非常重要的一样，物理性质是最理想的。传统方法对于塑料容器的鉴定是一个费劲的过程。例如，聚氯乙烯在干燥剂量形式的容器的鉴定中，红外光谱法在欧洲药典里是被推荐的技术。执行这些工序是相当耗时的，以及牵涉到一种有害的有机溶剂(四氢呋喃)的使用。另外，这篇论文不会用于被涂过的聚氯乙烯的情况，例如涂有聚偏氯乙烯(PVDC)的聚氯乙烯。而且，它只得用来控制样品的化学性质，以及附加的步骤必须用于控制这些物理性质。比较传统方法，近红外光谱是一种多功能的工具。它的超过传统分析法的优点能总结为以下各项：(1)高速的分析(对于相同样品少于2分钟)；(2)在大多数场合下它不需要样品制备；(3)分子水平化学和物理信息是可同时得到；(4)培训一名执行这种分析操作者花费少于20分钟。而且，近红外光谱已经证明了它在控制塑性材料的鉴定和在测量塑料制品的某种物理性质的有用性。近红外光谱可用于食品包装废品的在线鉴定，例如：聚氯乙烯、聚乙烯(PE)、聚酯、乙烯(PET)、聚丙烯、(PP)或聚苯乙烯(PS)(费尔德霍夫以及其他人等，1995，1997席林和里茨曼，1995)或用于基于聚氯乙烯的药品应用片材的离线鉴定(拉索宁及其他，2001)。它也将用于决定食品包装薄膜的厚度(戴维等人，1985；米勒等人，1993)。然而，迄今为止近红外线还没有用于决定药品包装塑料片的厚度。造成片材厚度和近红外线光谱之间相关性的原因的这些物理现象能用比尔朗伯吸收定律解释。这个定律表明被一个给定波长的样品吸引的那部分辐射能(A)与样品中分子的密度(c)、吸收率(a)和辐射穿过厚度(b)成正比例，那就是说：A=abc。然而，当使用这个公式时一定要谨慎细心。事实上，比尔-朗伯吸收定律不一定总是满足实际的吸收测量结果。原因之一是它没有考虑在吸收过程中的散射效应，以及假定完全缺少考虑反射。因此，就漫反射率或透射率测量结果而论，库贝尔卡蒙克理论可更适合实际吸收，因为它考虑了材料的散射系数(奥斯博尔内等人，1993)。目前的研究针对证明近红外光谱被用作一种应用在药品泡罩上基于聚氯乙烯的薄膜的组合分析工具：使用同样的光谱，薄膜的定性(薄膜的鉴定)和定量(厚度的确定)性质能被同时分析。方法的确定按照最新的EMEA规则执行(2月2003)。然而，有些建议用作一种更好地优于定量法确认的检验模式下的统计学评估。2.材料和方法2.1.材料塑料薄膜经过两年时期多批次，从一些供应商，和一些国家被收集起来，以便放在在校准设备中的批料被认为对涵盖这些薄膜的正常变化有足够的代表性。这五个供应商是:Perlen Converting股份有限公司(瑞士)，Aerni-Leuch股份有限公司(瑞士)，它是Klckner Pentaplast合资公司的生产单位，Paskel国际航空公司(墨西哥)，索尔温航空公司(比利时)，和Riflex Film原子能公司(瑞典)。收集起来给检定和确定设备的样品是一些不同的类型。所谓真正的样品(A，B，C-types)是给泡罩用途必需质量的样品(以聚合物类型和厚度标准为基准)。其它类型的样品(At，Bt，和Ct-types)收集起来为了增加收集起来的真正的样品的厚度范围。样品的描述如下:A-type:透明刚性厚为250m的聚氯乙烯薄膜；At-type:除了聚氯乙烯层的厚度之外(并不是250m)其他相同于A-type；B-type:涂有40gm2的聚偏氯乙烯的透明的厚度为250m聚氯乙烯薄膜，其公称厚度为273m；Bt-type:除了聚氯乙烯层的厚度与聚偏氯乙烯涂层的数量(公称厚度并不是273m)之外，其他同B-type相同；C-type:最后真正的样品类型是透明的250m涂有5gm2的热弹性朔料和90gm2的聚偏氯乙烯的聚氯乙烯薄膜，其公称厚度为308m；Ct-type:除聚氯乙烯层的厚度与TE和聚偏氯乙烯涂层的数量(公称厚度并不是308m)之外，其他与C-type相同。我们也获得了一大范围的样品(D-type聚合物成分而不是A，B or C类型样品的样品，例如聚丙烯(PP)或聚氯乙烯/聚乙烯/聚偏氯乙烯薄膜。这些薄膜通常控制方法的特殊性。总共193批的塑料膜用于研究。大多数的样品与先前用于基于聚氯乙烯的薄膜近红外线的鉴定方法的那些样品是相同的。2.2.红外线分析和厚度测量所有这些样品的性质是通过在4000400cm1范围内的红外光谱分析的。所有这些样品的薄膜厚度(每批取6个测量结果的平均值)是使用标准化的数字测微计测量的。所有的样品的厚度与规格一致。厚度参考方法的精度是按计算实验室的标准误差评估的。(SEL)m是批数目，x1x2是不同操作员测量值之间的差值。SEL是在3个不同日子上计算的以及平均值结果是5.0um。2.3.近红外区光谱测定因为频谱的测量是按塑料样品辨认法同样的方式执行的(拉索宁及其他人，2001)，光谱对薄膜的鉴定和厚度的鉴定都是适用的。这种构造使用了一个傅立叶变换的近红外光谱仪MB160DX(ABB Bomem公司，奎北克，加拿大)和Powder Samplir反射附件。软件包装是来自ABB Bomem公司:Grams32版本4.04，PLSPlus/IQ版本3.03，和AIRS版本1.54。对于光谱采集，每个薄膜被放在一个位于薄膜顶部的99%的光谱反射标准Powder Samplir附件的光束中(Labsphere公司，North Sutton，New Hampshire，美国)。漫反射率方式被使用。组合工序(鉴定和厚度测量)能在少于2分钟内对双份样品执行完成。2.4.模型开发系统适应性测试，包括频率、光谱质量、光谱光度测量的噪音、光测线性度和精密试验，在任何分析执行之前被近红外线光谱仪有规律的执行。样品被分在检定设备和确定设备中。执行这种划分例如检定设备(CS)包括了透明膜在厚度上包含的最大可能的变化(大约190340m)，以及来源于某一范围的供应商。D-type薄膜仅包含在特殊研究的确定设备(VS)里。结果，确定设备包含18批料，和检定设备包含175批。鉴定设备是给每个光谱由设置被测厚度，以及把数据输入PLS Plus/IQ软件中。3.结论和讨论3.1.预先处理和数据分析质量的检定是依照相同于拉索宁等其他人(2001)但对不同的对象进行描述的标准按选择预处理选项进行优化的。就目前方法，预处理的选择是这样选择的：标准化的参数是样品厚度。也就是说样品的物理性质。目标是控制光的散射不具有影响厚度在光谱上的效应。因此，预处理的选择仅意味着中心和九点的萨维茨基戈莱二阶导数。方法是最初对光谱区的选择进行优化。三个手段被用来执行选择区域。(1)来自不同厚度样品的原始光谱被描绘下来以及它表明最好的相关性的区域是用来研究的。(2)不同厚度获得的光谱的二阶导数被描绘下来以及表明最好的相关性的那些区域被用来研究。(3)在使用PLS算法校正期间，相关光谱与确定设备光谱一起被描绘出来。相关光谱显示出每个波长随样品厚度的吸光率的相关性。相关系数几乎为1的区域表明在光谱吸光率和样品厚度之间具有好的相关性。选定的地区是58715647cm-1和43973996cm1和包含16cm1分辨度的83个数据点。这个区域主要地包含CH延伸的第一个谱波，CH失真情况下第二谱波，和许多有用的组合谱带:如CH伸展一个CH失真，CH2对称伸展波谱和CH2失真波谱，最后，CH延伸波谱和CC延伸波谱的吸收谱带。这种方法是使用不完全最小二乘法模型和十字交叉法构成的。对于每种方法中不完全最小二乘法的重要因子的数量是依据Haaland和Thomas准则来选择的。使用这个标准，因子的数目结果是8，这个数值相当高以及导致了一个过度适合这个模拟的潜在危险，例如模拟系统噪音。然而，这种模拟性能被发现适合于这种应用(看看4部分和证实结果)，因此因子数目不被修改。不完全最小二乘法首先输入的三个因子是作为研究的。它们显示出乙烯结构特有的近红外线的特征(图3)因子1显示主要吸收大约在5778和5825cm的波谱，分配给CH伸长，第一个谱波(CH2组)，和4335cm1，分配组合谱带的CH伸长+CH失真。因子2显示主要吸收在大约5778，4328，和4373cm1的光谱。这些波段能各自分配给CH伸长，第一个谱波(CH2组)，和CH伸长+CH失真的组合波段(CH2和CH2组)。因子3显示主要吸收在大约5778，4050，4250，和4297cm1的波谱。这些波段能分别分配给C-H伸长，第一个谱波(CH2组)，CH伸长+CC伸长，CH失真的组合谱带，第二个谱波，以及CH伸长+CH失真的组合谱带。其它因子不被绘出，因为它们对模拟的作用更加有限。首先三个因子的特性，使用不同的输入值，振荡出现在聚氯乙烯和聚偏氯乙烯结构中。光谱差在输入值中能被在包含聚氯乙烯的样品的校正设备里同时存在解释，包含聚氯乙烯和聚偏氯乙烯的样品，和有些包含聚氯乙烯，和TE聚偏氯乙烯的样品。另外，随着有些样品而变化的样品的物理性质是单层的，而其他的是双或三层。样品也来自许多使用不同制造过程的供应商。这解释了为什么一些因子必须提取出存在于确定设备中的所有化学和物理信息的原因。3.2.校准试样性能开发试样的质量是通过评估和计算校正曲线方程核对的，以及其他之间，十字校正法标准差误差，以及非正常值的数值。计算的结果如下：预测偏差=0.03m 和 SECV=2.36m和F-test(=0.01)被用于确定非正常值的统计意义。没有非正常值在我们的校正设备中被发现。校正公式的形式为：近红外线的预测厚度(nm)Y=Y-截距(标准差)+斜率(标准差)参考厚度(nm)它是Y=0.145(2.50)+1.000(0.009)X(R2=0.996)。对于斜率(0.981-1.018)包括1.000在内95%可靠区间，建议它没有证明在校正公式中有关系统错误的证据。对于截距(从4.884到5.174)的可信区间包括0在内，以及没有任何证据支持一个非0截距。按拉索宁及其他人的建议(2003)，试样偏差的统计分析是为了确定偏差是随0和偏差2正态分布随机变量而执行操作的，它们是独立的，它们有超过内部浓度范围的定值偏差。对于偏差正态分布期望值的概率关系曲线图(图4a)表明这个点落在了一条直线上，支持了数据遵循正态分布。研究偏差描绘了违反近红外线的值(图4b)和显示出偏差在超过和低于研究值的0水平线上任意离散。因此，偏差有常数方差以及偏差与厚度值无关。考虑到估算校正试样性能的重要性，我们建议式样偏差的统计分析应该总是被归入近红外线的定量法证实和如此被引进的欧局关于药用产品的计算(EMEA)，2003年2月批准规则。3.3.特殊性证实因为当前的式样仅被开发成定量使用，特殊性使用一种定性的近红外线方法的修改方案计算更早的研究塑料薄膜的鉴定(拉索宁及其他，2001)。鉴定步骤将总是同时用于厚度定量，当复杂的不同类型的样品与近红外线的方法一起用时，它的特殊性是按计算获得的鉴定误差的百分比评定的。(表格1)。有些样品结果来自于传统制造过程，其他偏离物理特性(厚度或色着)或有所不同，不过有关的，如聚合结构。M1是被用于type A样品的辨认法；M2用于type B样品；以及M3用于type C样品。鉴定误差属于两种类型:type I误差，对于次品A样品也就是说在其它标准基础上是可接受的；以及type II误差对于可接受的一种样品在其他标准上市不可接受的。表格1中近红外线方法鉴定塑料薄膜配料的特殊结果(单一和使用测微器厚度测量相结合)由此结果(表格1)，我们能推断出近红外线有一个在制药工业方面鉴定塑料薄膜合适的特性。确实，这种鉴定技术同简单厚度测量(使用一台测微器)相结合导致少于1%的type II误差，它在产业里是最重要的特性标准。这生产线上使用一种不可接受的样品的危险性是极其低的。拒绝一种可接受样品的危险在5%之下，在应用中达到非常满意的效果。3.4.精度证实3.4.1.重复性可重复性是通过执行六次定量近红外线方法和六次使用测微器的一组分析来证明的。每个分析是6个测量结果的平均值。用95%可靠区间方法的形式获得的厚度结果对近红外线法和测微器分别是是268.01.6m和266.81.8m。这些结果的相对标准偏差(R.S.D。)分别是0.58和0.65%。因为R.S.D。来自于近红外线的分析刚好是低于通常可接受标准的1%并且低于测微器R.S.D。，可重复性得到了证实。而且，一对研究者s t测试用来同从6个研究分析获得的平均厚度进行比较：它们在来自于近红外线和测微器(P=0.33，n=6)的结果之间没有显著差异。3.4.2.中间精度这个测试的目的是建立随机变动在精度上的效果。在我们研究中，唯一的可变参数是日子和操作者。因此，中间精度是按试验单个样品测量的。(C10)2个分析员3个连续作业日使用测微器和近红外线。一个分析员完全是没有通过近红外线红外光谱训练。批量分析是6次测量结果的平均值。这表明95%可信区间由近红外线和测微器方法获得，分别是333.50.57m和333.41.1m和(n=36)和它们的相对标准偏差，0.55和1.04%，在这两种方法之间产生一个令人惊奇的好的一致性。近红外线方法中间精度是因R.S.D。低于正常可接受R.S.D。的2%来证实的。而且，它对注意近红外线测量结果的中间精度类似于近红外线测量结果的可重复性感兴趣；新变量的介绍例如操作者或日子竟没有增加R。S。D。控制中间精度的另一方法通过二因素方差分析(ANOVA)共同估算由于日子和操作者变量的相互影响产生的偏差。这个测试显示既不是(操作员:P=0.31，日子:P=0.30)也不是它们之间相互影响产生的任何系统误差。3.5.线性度线性度是按预测144证实批量超过厚度范围的196325m和按比较测微器参考值的结果制定。10不同公称厚度表现在144批里。回归直线是按最小二乘法计算的。近红外线厚度预测公式(Yinm)与测微器参考值比较。(Xinm)是Y=3.500(3.100)+1.009(0.011)X(R2=0.981)。对于斜率(0.991.03)和Y轴截点(9.62-2.63)的可信区间分别包含1和0。T测试证明Y轴截点与0(texp=1.12，P=0.26，n=140.99)没有太大的差别，以及偏差的分析证明斜率同1也没有太大的差别(P=0.73)。因此，近红外线的厚度预测与测微器的参考结果成线性关系图5显示近红外线和测微器对于校正和证实样品的结果之间的相关性。3.6.精度证实精度通过比较参考方法确定的。它大约是按来自于线性度数据的近红外线和测微器厚度结果之间分离。这种方法分离在95%可靠区间被发现是99.560.26%，通常在容许值的98102%内。按照EMEA准则(EMEA，2003)，精度应该在决定标准误差预测和证实设备分离物的数目基础上研究的。在这种情况下，没有分离物在线性度数据装置被发现(由研究者评定st-test)。SEP被发现是4。3m，与参考方法的精度非常相似(SEL=5.0m)。由EMEA准则描述的验收标准是SEP将不会大于1。4SEL。精度就是这样证实的。图线性度绘图。近红外线厚度值(m)与测微器参考值比较，以及与来自于证实设备()和校正设备()的数据点比较。3.7.定量化限制证实定量化限制(QL)不是一个建议由EMEA准则分析证实的参数。然而，我们发现这个参数是相应的和容易依照ICHQ2B准则(谐和波国际会议，1997)，因此在这个研究中计算。QL大约是由QL=10/S=特性曲线的标准偏差，由回归线线性度的剩余标准差，和S是回归直线线性度的斜率。定量化限制被认为是41m的厚度，它非常适合于方法的目的因为压薄被分析是250m公称厚度。3.8.稳定性证实3.8.1.关于反射率标准的错误位置的稳定性这个测试的目的是去控制反射标准位置是否影响决定塑料薄膜厚度。在某些情况下，薄膜太大或有一个卷曲的外形以便它们不能恰好的适合光学窗口。在这种情况下，这种标准不会阻止薄膜和这种标准之间来自散射的光
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