初级药师考试复习笔记——药剂学 制剂新技术、缓释控释制剂、经皮吸收制剂.doc

药剂学 制剂新技术、缓释控释制剂、经皮吸收制剂一、制剂新技术1.固体分散技术 定义：是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术 高分子聚合物：聚乙二醇类（PEG）、聚维酮类（PVP） 表面活性剂类：泊洛沙姆188、聚氧乙烯类（PEO）、聚羧乙烯（CP）水溶性载体材料（速释作用） 有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸等 糖类：壳聚糖、葡萄糖、半乳糖、蔗糖 醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇载体材料 纤维素衍生物：羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲基纤维（HPMC） 难溶性载体材料：乙基纤维素（EC）、含季铵基的聚丙乙烯酸树脂（包括E、RL、RS等几种）、胆固醇、谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻油蜡，均可制成缓释固体分散体 -肠溶性载体材料 纤维素类：邻苯二甲酸醋纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPM-CP）、羧甲乙纤维素（CMEC） 聚丙烯酸树脂类：eudragitL100、eudragitS100 简单低共熔混合物（药物仅以微晶形式分散在载体材料中形成物理混合物） 固体分散体的类型 固态溶液（药物在载体材料中以分子状态分散） 共沉淀物（无定形物） 制备方法：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法、双螺旋挤压法 药物的高度分散状态：分子状态、胶体状态、亚稳状态、微晶状态、无定形状态；载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出 速释 载体材料可提高药物的可润湿性速释与缓释原理 载体材料对药物溶出的促进作用 载体材料保证药物的高度分散性 载体材料对药物有抑晶作用 缓释：药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均有缓释作用。原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药 物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架结构扩散，故释放缓慢2.包合技术 定义：指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。组成 主分子：包合材料 客分子：药物 特点：溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物不良气味或味道，调节释放速度，提高生物利用度，降低刺激性、毒副作用 环糊精（CYD）：以-CYD最为常用，通常是单分子包合物，大多数环糊精与药物可以达到摩尔比1：1包合，无机物多数不宜用环糊精包合环糊精衍生物 包合材料 水溶性环糊精衍生物：葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物 脂溶性环糊精衍生物：常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性影响因素 药物的极性或缔合作用的影响 包合作用竞争性的影响 制备方法：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法3.纳米乳与亚微乳的制备技术定义 纳米乳：粒径为10100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统 亚纳米乳：粒径为100500nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统 特点：提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性 天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、清蛋白、络蛋白、大豆磷脂、卵磷脂、胆固醇乳化剂 合成乳化剂：常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类、单硬脂酸甘油酯；非离子型乳化剂口服一般认为没有毒性，静脉给药有一定毒性，其中泊洛沙姆188毒性很低 助乳化剂：正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等 形成条件：需要大量乳化剂、需要加入助乳化剂纳米乳的制备 步骤：确定处方配制纳米乳 自乳化：环孢素纳米乳浓液胶囊剂口服后在消化道内与体液相遇，自动乳化形成O/W型纳米乳 修饰纳米乳：用聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环中滞留的时间4.微囊与微球的制备技术微囊和微球的粒径范围为1250m定义 微囊：利用天然或合成的高分子材料作为囊膜，将固态药物或液态药物包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。 微球：使药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成骨架型微小球状实体，称微球 掩盖药物的不良气味及口味 提高药物的稳定性 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激药物微囊化目的 使液态药物固态化便于应用于储存 减少复方药物的配伍变化 可制备缓释或控释制剂 使药物浓集于靶区，调高疗效，降低毒副作用 可将活细胞或生物活性物质包囊 天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖囊材 半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素(MC)、羟丙甲基纤维（HPMC）合成高分子囊材 生物不降解且不受pH影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶 生物可降解的囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇嵌断共聚物（PLA-PEG）、-己内酯与丙交酯嵌段共聚物等，特点是无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射 单凝聚法：在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法，这种凝聚是可逆的，调节至满意囊形后用甲醛固化 物理化学法 复凝聚法：使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法，复合材料有明胶和阿拉伯胶制备 溶剂-非溶剂法：在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法 物理机械法：喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法、多空离心法、锅包衣法 化学法：界面缩聚法、辐射交联法 药物释放机制：扩散、囊壁的溶解、囊壁的消化与降解 影响药物释放速度的因素：微囊与微球的粒径、微囊囊壁的厚度、载体材料的物理化学性质（明胶乙基纤维素苯乙烯马来酐共聚物聚酰胺）、药物的性质、工艺条件、介质的pH、介质的离子强度5.纳米囊与纳米球的制备技术 固体脂质纳米球（SLN）：指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。6.脂质体的制备技术定义：脂质体是将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所得的超微型球状载体分类：单室脂质体、多室脂质体理化性质：相变温度、电性 靶向性 特点 缓释性 降低药物毒性 提高药物稳定性制备材料：磷脂、胆固醇制备方法：薄膜分散法、逆向蒸发法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散法作用机制：吸附脂交换内吞融合给药途径：静脉、肌内和皮下注射；口服或经眼部、肺部、鼻腔和皮肤给药评价方法：形态、粒径及其分布；包封率和载药量；渗漏率；药物体内分布二、缓释、控释制剂 1.概述定义 缓释制剂：指在规定的释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放药物（一级速度过程） 控释制剂：指在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速的释放药物（零级速度过程） 减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性特点 学药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用 增加药物治疗的稳定性 可减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效 阻滞剂：疏水性强的脂肪类或蜡类材料（动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯；肠溶：CAP、HPMCP、HPMCAS等） 亲水凝胶骨架材料：HPMC载体材料 骨架材料 溶蚀性骨架材料：疏水性强的脂肪类或蜡类材料（动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯等） 包衣材料 不溶性骨架材料：不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物或无毒塑料等（EC、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氧乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物等） 增稠剂：水溶性高分子材料（明胶、聚维酮、CMC、PVA、右旋糖酐）溶出原理 通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的 方法：制成溶解度小的盐类或酯类、与高分子化合物生成难溶性盐类、控制颗粒大小扩散原理 通过水不溶性膜扩散、通过含水性孔道的膜扩散、通过聚合物骨架扩散释药原理 方法：包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片、增加黏度、制成乳剂、植入剂、 溶蚀与扩散、溶出结合：亲水凝胶骨架片（亲水性药物主要以药物的扩散和凝胶层的不断溶蚀为主；难溶性药物主要以骨架溶蚀为主） 渗透压原理：结构包括片芯、包衣膜（水不溶性聚合物：CA、EC、EVA等）、释药小孔 离子交换作用：通过树脂进行交换，当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时，通过交换将药物游离释放出来2.缓控释制剂的设计与评价 药物的溶解度：一般而言，溶解度大于1.0mg/ml的药物较易制备缓控释制剂与药物理化性质有关的因素 药物稳定性：对一些在小肠环境下不稳定或经肠壁酶代谢的药物，不适于设计成缓控释制剂或定位释药制剂 油/水分配系数 其他性质：分子量在500700的药物较易制备成缓控释制剂 药物的吸收：在胃肠道整段或较长部位都能吸收且不会引起较大不良反应的药物是制备缓控释制剂的良好候选药物设计考虑因素 与药物动力学性质相关的因素 生物半衰期：t1/2为28h的药物最适合制备缓控释制剂 药物代谢：首过效应大的药物（普萘洛尔、美托洛尔等）制成缓控释制剂的生物利用度比普通制剂低与药理学性质相关的因素 药物剂量：一般认为，单次给药剂量0.51g是普通制剂的最大剂量，此限量对缓控释制剂同样适用 治疗指数（TI） 昼夜节律 与生理性性质相关的因素 药物的运行状态：消化期内给药，药物可在胃中停留几个小时，消化间期给药，药物可能被迅速送入小肠 食物的影响设计的内容 药物的选择：不适宜制成缓控释制剂的药物有一次剂量很大（大于0.5h）、药理活性强、溶解度小或受pH影响显著、吸收不规则或受生理影响显著、t1/2很短或很长、抗菌素 给药时间：生物利用度在普通制剂的80%120%范围内，吸收主要在小肠，宜设计12h给药一次；除小肠外，在大肠也有一定吸收，宜设计24h给药一次 剂量的设计 方法：转篮法（水溶性药物）、桨法（难溶性药物）、小杯法（小剂量药物）、转瓶法（小丸剂）、流室法（微丸剂）体外释放度试验 介质：最佳释放介质为除去空气的新鲜蒸馏水，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等，使用人工胃液、人工肠液等 第一点：开始0.52h，考察药物是否投突释，要求释放30%质量评价 取样点 第二点：中间的取样时间点，用于考察释药特性，要求释放50% 第三点：最后的取样时间点，用于考察释药是否基本完全，要求释放75% 体内生物利用度与生物等效性的评价3.靶向制剂 体内外相关性评价 定义：载体将药物通过局部给药或全身给药血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 三要素：定位浓集、控制释药、无毒可生物降解 靶向性评价：相对摄取率re、靶向效率te、峰浓度比Ce 被动靶向制剂：利用药物载体，是药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。如乳剂、脂质体、微球、纳米粒等 长循环脂质体：脂质体表面经过适当修饰，可避免单核-巨噬细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间 修饰的脂质体 免疫脂质体：在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体的专一靶向性主动靶向制剂 糖修饰的脂质体：不同的糖基结合在脂质体表面，到体内可产生不同的分布 分类 修饰的微球 前体药物：抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物、结肠靶向前体药物 前体药物和药物大分子复合物 药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究 磁性靶向制剂物理化学靶向制剂 栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂三、经皮吸收制剂 经皮传递系统（TDDS）或称经皮治疗制剂（TTS） 避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活优点 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用 延长有效作用时间、减少用药次数特点 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药 因皮肤屏障，仅限于强效药 缺点 大面积使用可对皮肤产生刺激或过敏性 存在皮肤代谢和储库作用 皮肤生理结构：表皮、真皮、皮下脂肪组织（表皮是影响药物吸收的主要屏障）药物透皮吸收的途径 透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环 通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收（离子型药物及水溶性大分子的主要吸收途径） 膜控释型：由背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层、防粘层组成。经皮吸收制剂的分类 粘胶分散性：药库层及控释层均由压敏胶组成 骨架扩散型 微贮库型：兼具膜控释型和骨架扩散型的特点 皮肤的水合作用生理因素 角质层厚度（足底和手掌腹部前臂前额耳后和阴囊） 皮肤条件 皮肤的结合作用与代谢作用 影响药物经皮吸收的因素 药物剂量和药物的浓度：一般条件下，给药面积不超过50cm2,24h透过总量不超过10m