毕业论文《浅谈青霉素的发展历史》.doc

浅谈青霉素的发展历史（毕业设计）一、选题的目的、意义： （一）选题的目的 青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人嗉膊目股亍嗝顾乩嗫股厥铅?内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株如耐药金葡所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素 G 有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。 写这篇论文的目的便是要在通过青霉素的发展历史，从而让人们更加了解抗生素药品的作用及危害，以至让人避免滥用抗生药品。 本文通过对青霉素发展、药效、案例的探讨，赋予他们以现代的阐释，我认为青霉素等抗生素药品在现今使用过程中存在一定的滥用，通过对青霉素药品的案例例证来呼吁人们加强自身抵抗力，不滥用抗生素的意识。 目前，抗生素的使用已经大大超过了科学家的预计，人们往往因一点小小的感冒也会使用抗生素之类的药品，尤其是青霉素的使用更加频繁，不同程度的导致了因药物过敏和滥用产生的病症，也夺走了很多人的生命。 浅谈青霉素的发展历史（毕业设计）二、本题的基本内容：课题任务、重点研究内容、实现途径、方法及进度计划课题任务：本文以现代作家金庸武侠小说为理论依据，力在研究、分析其人物形象为课题任务。重点研究内容如下：一、青霉素的发展 1、青霉素的发现 青霉素是人类发现的第一种毒性很小又能有效杀菌的抗生素，从其发现到量产经历了14年。1928年，英国人亚历山大弗莱明意外地发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，他把这种霉菌命名为青霉素。1939年，他将历时10年培养的菌种提供给牛津大学澳大利亚病理学家弗洛里和英国生物化学家钱恩。1940年，他们完成了制备青霉素结晶体和动物实验。 辉瑞公司第一个盯上青霉素的人叫约翰 他 史密斯， 1906 年加入辉瑞实验室，一直致力于把辉瑞从化学品提供商转型为主要的以研究为基础的制药企业。1914年，他曾经一度离开辉瑞，加入施贵宝公司负责研发，1919 年回到辉瑞。1930年后，他了解到弗莱明对青霉素的早期研究之后，对其疗效做了进一步的调查。1941 年，第二次世界大战爆发，史密斯接受了美国政府下达的艰巨任务：大规模量产青霉素，以供战时之需。辉瑞采用其特有的深罐发酵技术完成了任务（由约翰麦基具体领导），并同时成为世界上首个生产青霉素的公司。1945 年，辉瑞生产的青霉素已经占到全球产量的一半（我国从 1953 年开始生产青霉素，从当时看，也是紧跟世界的脚步了，到 2001 年，我国生产的青霉素也超过了全球产量一半，可是辉瑞已经准备关闭其抗生素工厂了），无数在战时负伤感染的人得到拯救。 2、青霉素的发展 自 1940 年青霉素投入使用以来，该类抗生素以其疗效确切、对人体细胞毒性小且价格低廉而广泛应用，临床首选于 G球菌所致的感染。目前，青霉素类抗生素已从抗阳性窄谱品种发展到广谱的品种，按其抗菌作用可分为：主要抗 G菌的窄谱青霉素，如天然青霉素 G、青霉素 V，耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。主要作用于 G菌的窄谱青霉素，如美西林、替莫西林。抗一般 G杆菌的普青霉素，如氨苄西林、阿莫西林、仓氨西林。抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、阿扑西林等。 2.1、青霉素发现的历史性机遇 2.2、青霉素向制药方面的转型 由于青霉素不具有专利保护，当时主要制药企业都在大规模生产，到1947年的时候，辉瑞的市场分额已经跌到23。青霉素的发现不仅仅是一种药品的发现，而是一类药品，甚至是一种新的研发思路的诞生。当时的几家领先公司都在几乎同一时间投入新药的研究。1948年，美国氨基氰公司洛沙平实验室推出了商品化的金霉素，1949年，帕克戴维斯公司研制出氯霉素。 辉瑞眼看就要落后，已经担任董事长的约翰史密斯分别在康涅狄格州和印地安纳州建立了实验室和发酵工厂。利用其在青霉素生产中积累的经验，大范围寻找新的抗生素类药品。1950年他在董事长任上去世，在他去世之后一周，辉瑞取得了土霉素的专利权。充满激情的新任董事长约翰麦基积极地向医生和医院促销。 1926年，23岁的约翰麦基获得布鲁克林理工学院化学工程学位之后加入辉瑞，由于他在入职几年内就掌握了辉瑞第一手的运营经验，很快就得到史密斯的赏识，1935年他被派往英国伦敦，参与设计和建造一所柠檬酸发酵厂。项目进行得很成功，1938年他被任命为布鲁克林总厂的副厂长，四年后成为厂长。能够提升为厂长，主要因为他主导的10000加仑深罐发酵青霉素生产设备大大地提升了产能。约翰麦基习惯于每天在厂区巡视并用小本记下所有的事情，这样几年下来，他已经可以叫出所有几千名职工的名字，因为他不管遇到谁都会打招呼。在辉瑞百年庆典那年，麦基被任命为总裁，从此执掌这个百年企业长达19年。 麦基在1950年组建了一只由10名零售人员组成的营销团队，次年发展到一百多人。而且他创造性地在医学专业杂志上为土霉素和其他处方药品做广告，当时，同行还没有采用这种营销方式。同业最强劲的竞争者默克公司直到1953年才建立起营销组织。依靠土霉素，辉瑞正式进军制药业，土霉素也是第一个使用辉瑞品牌销售的药品，两年间其销售额就达到4500万美元。1965年，麦基从总裁位置退下来那年，土霉素的年销售额已经突破5亿美元，面对如此佳绩，麦基说：这只是个开始。 整个20世纪50年代，麦基领导公司着眼于发现更多的抗生素类药，用多种方式增加产品系列、扩大销售领域，追求规模经济和范围经济。产品系列包括：新抗生素多西环素（Vibramycin）成为公司最盈利的产品，以土霉素为基础，添加其他药物配制成治疗牲畜疾病的动物药。通过并购和内部的投资，辉瑞相继成为治疗糖尿病、精神病等以及用于预防脊髓灰质炎的索尔克和萨宾疫苗等药品的主要制药企业。二、青霉素的药效 1、青霉素的药理 霉素是 B-内酰胺抗生素，在细胞繁殖期起杀菌作用。青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的 D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌、放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。 1.1、青霉素的分类 1.1 主要抗革兰氏阳性菌的窄谱青霉素，有青霉素 G（注射用）钠盐、钾盐、青霉素 V（口服用）、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素等。 1.2 耐青霉素酶的青霉素，有苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林等。 1.3 广谱青霉素 有氨苄西林、海他西林、阿莫西林等。 1.4 对绿脓杆菌等假单胞菌有活性的广谱青霉素，有羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（Ticarcillin）等。 1.5 主要作用于革兰氏阴性菌的青霉素 有美西林（Mecillinam）、匹美西林（Pivmecillinam）、替莫西林（Temocillin）等。2 抗菌作用原理 内酰胺类抗生素与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白PBPs结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞壁破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此本类药物为繁殖期杀菌药。 本类抗生素抗菌作用特点是：选择性抑制胞壁的合成，对无胞壁的动物细胞毒性小；对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌已合成的交联粘肽无作用。3、细菌对青霉素类抗生素产生耐药性的作用机制3.1 内酰胺酶介导的耐药机制 细菌对内酰胺类抗菌药的主要耐药机制在于内酰胺酶。内酰胺酶是一大类破坏具有内酰胺环抗生素的钝化酶的总称。它使内酰胺环水解开环生成青霉噻唑酸，失去了与 PBPs 结合的活性功能部位，从而使其失去了干扰细菌细胞壁合成的功能而失去了抗菌活性。3.2 PBPs 介导的耐药机制 PBPs 即青霉素结合蛋白，是细菌细胞壁合成、维持以及肽聚糖结构特征的调节等有关的一组酶，某些细菌通过改变 PBPs 的质和量而使其对内酰胺类药物的敏感度降低。由 PBPs 介导的细菌对内酰胺类药物产生耐药性是由多种因素决定的，因为这种药物有多个作用靶位。因此，只有当所有的内酰胺类药物作用靶位的亲和力降低时细菌才能达到对药物较高的耐药性。一方面是由于 PBPs 的结构发生了改变，使其与这类抗生素的亲和力降低，另一方面是出现了新的青霉素结合蛋白即新靶位，抑制了青霉素类药物与 PBPs 的结合从而降低其抗菌活性。4、青霉素类溶液的稳定性 青霉素类抗生素，宜在用前方进行配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。青霉素类在干燥状态下相对稳定，遇湿即加速分解。青霉素类在水溶液中甚不稳定，放置时间越长则分解越多；对许多环境因素都比较敏感，如：高温、阳光直射、酸碱环境、重金属盐等，都可以破坏青霉素，不仅药效消失，而且产生的致敏物质也增多。5.青霉素类抗生素的配伍禁忌。 青霉素类不能与酸性药物的配伍 青霉素类在近中性（pH67）溶液中较为稳定，酸性药物可破坏青霉素的内酰胺的结构，易使青霉素失效，所以不可合用。最好用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解青霉素类。在兽医临床上，青霉素与酸性药物合用是经常犯的错误，如有人把青霉素与土霉素、链霉素一起用蒸馏水溶解，给雏鸡喷雾，治疗传染性支气管炎。显然这是不对的。因土霉素溶液PH 值为 2.02.9，属于酸性较强的药物。 其他，应尽量避免与四环素注射液PH2.0、肾上腺素注射液PH3.0、盐酸山梗菜碱注射液PH4.5、注射用三磷酸腺昔PH4.5、葡萄糖注射液PH5.0、氯化钾注射液PH5.0、氯化钙注射液PH5.0、注射用促皮质素PH4.2、盐酸氯丙嗪注射液PH5.0、脑垂体后叶注射液PH3.5、催产素注射液PH3.5等 PH值低于 5 的药物配伍应用，否则难以保证临床效果。 青霉素类不能与碱性药液的配伍 注射用青霉素钠（或钾）在干燥状态下，稳定不易失效，但如果制成溶液，就极不稳定，对许多环境因素都较敏感，如：高温、阳光直射、酸碱环境、重金属盐等，都可以破坏青霉素，由于青霉素是由内酰胺与四氢噻唑两环所组成，是 6氨基青霉烷胺的衍生物，容易被碱性破坏而失去活性，当 pH 值8.5 时，青霉素可迅速遭到破坏。在兽医临床中，有的把青霉素与碳酸氢钠注射液配伍，也有人把青霉素与磺胺类钠盐配伍，由于碳酸氢钠和磺胺类钠盐均呈碱性，这样可以在短时间内破坏青霉素，故此种属于错误的配伍。例外的是治疗脑膜炎时，因青霉素不易透过血脑屏障而应采用青霉素与磺胺嘧啶合用，但要分别注射，否则会发生理化性配伍禁忌。三、青霉素在医学临床上的应用及不良反应 1、青霉素在临床上的应用 1.1、例举青霉素发展过程中成功的例证 2、不良反应 主要为过敏反应，发生率约占用药人数的 0.710，是各种药物过敏反应中的第一位，过敏性休克的发生率也最高。过敏反应的发生无一定规律，与剂量无关。可发生于有过敏史、过敏体质或经常接触本品者，也可发生于从未接触本品者。有人开始用药时不过敏，用一阶段后却突然过敏。也可开始时似有轻微过敏，过几天却耐受良好。有人反应严重，即使低微浓度也产生严重反应，甚至休克死亡。 过敏反应的表现有 3 种：1、立即反应：出现在给药 30 分钟内，轻者为掌腋或全身发痒、荨麻疹、皮肤发红，咳嗽、喷嚏、呕吐、不安。严重的可有全身反应：突然发烧、呕吐、腹泻、严重腹痛；广泛的血管神经性水肿、口、舌、咽喉水肿、呼吸困难、喉痉挛、支气管痉挛；低血压、休克；心律不整，心跳骤停。2、快速反应：发生于注射后 172 小时内。可有全身不适、发热、荨麻疹、皮肤潮红、血管性水肿、喉头水肿、哮喘等。3、迟发反应：发生于给药 72 小时以后。有血清病样反应、面及四肢血管性水肿、神经炎、皮肤过敏（从荨麻疹到剥脱性皮炎）、肾炎等表现。 其次为毒性反应，引起中枢神经系统症状，如幻觉、惊厥、昏迷、小便失禁等中枢毒性反应。 还有凝血功能障碍，出血和凝血时间延长，并引起出血。大剂量应用钠盐有可能发生低血钾、 代谢性碱中毒和高钠血症。大剂量静滴钾盐，则可发生高血钾，甚至影响心肌兴奋性，有停搏的危险。注射部位疼痛，钾盐尤甚。治疗过程中有时发生二重感染。四、总论实现途径和方法：阅读生物医学类的书籍以及上网查找资料实现途径：本文通过阅读全书，认真思考分析；借鉴网友对的零散评价；指导老师的意见和修改以论文的形式来完成的。实现方法：本文是在对青霉素的发展、使用、不良反应的探讨，积极利用网络资源和各种报刊，以及公开发表的论文著作等。借鉴网友零散的评价的基础上，认真思考，仔细分析，研究得出自己的写作方向，列出提纲，按照提纲的要求进行论文写作，最后完成具有独到思想内涵的论文。论文进度计划与时间安排： 2009 年 4 月完成论文提纲 2009 年 5 月底完成开题报告 2009 年 5 月底提交论文初稿 2009 年 6 月论文定稿完成三、主要参考文献： （第二版）1、陈杖榴.兽医药理学 M中国农业出版社北京 2002:200-205.2、陈新谦、 新编药物学 14 版 鹩性? （第 ）M人民卫生出版社北京 1999:44