2012年度肿瘤和血液学十大研究进展.doc

2012年度肿瘤和血液学十大研究进展新英格兰医学杂志（NEJM）期下的Journal Watch评选出了2012年度肿瘤&血液学十大研究进展，详情见下文。1.T-DM1延长HER2阳性晚期乳腺癌患者生存期药物-抗体共轭体对既往经曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的患者比拉帕替尼加卡培他滨的疗效更好且毒性更小。我们可以预见，下一个即将被美国FDA批准的乳腺癌治疗药物是曲妥珠单抗emtansine（T-DM1），它是抗体-药物共轭体，即曲妥珠单抗与细胞毒性的maytansine衍生物通过一个稳定的连接分子相结合。T-DM1不只是一种新药。它代表着对那些过去20年来一直研究融合分子的工作者的支持。以往关于这种分子的努力往往因为链接物不稳定（导致全身暴露于毒素）或细胞毒（导致禁止性的副作用）而失败。研究已观察到，T-DM1只对人表皮生长因子受体2（HER2）过度表达的肿瘤细胞发生细胞内的药物传递。现在，研究者报告了EMILIA研究的结果，这是一个企业赞助、期、随机和开放标签的临床试验。试验纳入了991例HER2阳性、不能手术、局部晚期或转移性乳腺癌患者，他们曾接受过曲妥珠单抗和一种紫杉烷类治疗。患者接受T-DM1或拉帕替尼联合卡培他滨（LC）治疗，并且按照世界地区、先前因晚期疾病接受化疗的方案数和是否存在内脏疾病被分层。主要终点是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性，次要终点包括客观缓解率、疗效持续期间和至症状进展的时间。T-DM1治疗组的中位PFS显著长于LC组9.6个月对6.4个月，风险比（HR）为0.65，P0.001，中位OS也有类似现象（30.9个月对25.1个月，HR为0.68，P0.001）。T-DM1组的客观缓解率也优于LC组（43.6%对30.8%，P0.001），次要终点的结果一样。T-DM1与LC的3或4级不良事件发生率分别是40.8%和57.0%。2. 第二代抗雄激素药物治疗晚期前列腺癌化疗后给予Enzalutamide（雄性激素受体拮抗剂）与安慰剂相比，可延长去势抵抗性疾病患者的生存期。近来，研究发现第二代抗雄激素药物，enzalutamide（MDV3100）对于对第一代抗雄激素药物比卡鲁胺耐药的前列腺癌细胞株有抑制作用（Science2009;324:787）。先前和期研究在晚期前列腺癌患者中证明了该药的疗效和安全性（Lancet2010;375:1437）。现在，一个国际研究组业已开展了一项企业赞助的enzalutamide期随机对照试验。大约1200例多西他赛化疗后有疾病进展证据的体能状态良好的去势抵抗性转移性前列腺癌男患者随机（2:1）口服enzalutamide（160mg/天）或安慰剂。按计划进行中期分析后，在数据安全监测委员会的建议下，研究终止。在意向治疗人群中，enzalutamide组有39的患者死亡，安慰剂组有53的患者死亡。中位随访14.4个月时，enzalutamide组的中位总生存期（主要终点）比安慰剂组（18.4个月对13.6个月，死亡风险比为0.63，P0.001）长。Enzalutamide组的所有次要终点指标中，包括前列腺特异性抗原和软组织的反应、无进展生存、至首个骨骼事件的时间和生活质量，均优于安慰剂组（所有P0.001）。治疗的耐受性良好，enzalutamide组3或以上不良事件的发生率低于安慰剂组（45.3对53.1）。0.6接受enzalutamide的患者中有癫痫发作，尽管这些患者中的一些有易感性。3.非转移性前列腺癌：间歇vs.持续性雄激素剥夺治疗患者接受间歇性雄激素剥夺治疗（ADT）的总生存不劣于持续性ADT。随着80年代末期前列腺特异抗原（PSA）检测的引进和随后的普遍应用，人们开始认识到前列腺癌的许多“新的”临床状态，例如在生化性治疗失败（精确局部放疗后患者PSA水平上升）的患者中。虽然经历局部治疗失败的患者代表了多样的和常具有长久自然史的异质性人群，但其中许多患者接受了ADT，尽管缺乏明确的证据来支持这种做法。与转移性疾病患者相反，仅有PSA升高的患者经常暴露于延长的ADT疗程，这会增加发生骨质疏松和代谢综合征的风险。动物模型提示，周期性治疗以减少ADT暴露可能会延迟去势抵抗性疾病的发生，同时减少副作用和费用。为进一步研究周期性ADT的效果，一个国际研究组开展了一项大型随机临床试验。该研究在1386例组织学确诊的男性前列腺癌患者中比较了间歇性ADT与持续性ADT的疗效。这些患者的PSA水平3ng/ml，并且PSA水平在初始或补救性放射治疗后升高。持续性ADT包括促黄体生成素释放激素激动剂，并在最初联合非类固醇类抗雄激素药或睾丸切除术。间歇性ADT包括周期为8个月的药物去势；每个周期后，在没有临床疾病进展证据、PSA水平4mg/ml且PSA值升高不大于1mg/ml患者中开始无治疗间期。去势抵抗性疾病定义为相隔超过1个月PSA水平升高3次，或患者接受ADT是发生新的临床疾病且睾酮在去势水平。中位随访6.9年时，未观察到不良事件存在显著组间差异。在间歇性ADT组中，有35%的患者睾酮水平完全恢复正常。间歇和持续性ADT组的中位总生存期（主要终结点）类似（分别为8.8和9.1年，P=0.009）。大多数患者（59%）死亡的原因与基础诊断无关，14.2%的受试者死于前列腺癌。4.早期前列腺癌：根治性前列腺切除术vs.观察两种方法的全因死亡率和前列腺癌死亡率相似。医学界对通过前列腺特异性抗原（PSA）筛查检测到的早期前列腺癌患者的管理仍有争议。目前，研究人员报告了一项开始于1994年的临床研究的结果。该研究在731例PSA值50ng/ml的男性(年龄75岁)局限性前列腺患者（分期：T1-2，NX，M0）中比较了与行前列腺切除术和观察相关的预后。患者被随机分配到前列腺癌根治术或观察组。观察组接受全身治疗或其他姑息治疗来缓解有症状的或转移性进展。患者每6个月接受1次检查，持续815年，每5年做1次骨扫描。初始研究中需要2000例患者才能达到有效的统计学效能，由于患者数自然增长太慢，录入740例患者后对研究进行了修正。结果，该研究有91%的效能检测到全因死亡率（主要终点）相对降低25%，并假设中位生存时间为10年。在中位10.0年的随访中，前列腺切除术和观察组的死亡率相似（分别为47.0和49.9），中位生存期间分别为13.0年和12.4年。前列腺切除术导致的死亡率的绝对降低并不显著。前列腺切除术和观察对全因死亡率的影响不随年龄、种族或共存病的不同而不同。5.术前化放疗提高食管癌患者生存率总生存期是单纯外科手术的两倍。在美国和西欧，食管癌和胃食管交界癌是罕见的恶性疾病。鉴于这些患者只接受外科手术治疗则愈后不良，术前化疗或化放疗已经被应用，尽管它们提高患者总生存率的效果不稳定。为了进一步评估术前化放疗对这类患者总生存率的潜在益处，荷兰的研究者开展了这项多中心随机期CROSS临床试验，共纳入了366例可切除的食管或胃食管交界鳞状细胞癌或腺癌患者。淋巴结阳性或T2-3期癌症患者被分配到基础手术组（手术组）或者化放疗组，即：术前放疗（总剂量41.4Gy，23次，5天/周），卡铂（AUC2），紫杉醇（50mg/m2/周，5周）,继以手术治疗。手术和放化疗组的大多数患者是腺癌（75%），57%58%肿瘤位于食管下三分之一，78%84%为临床T3期疾病，64%65%为淋巴结阳性疾病。结果如下：与手术组相比，化放疗组更多患者的R0切除的边缘为阴性（92%对69%，P0.001）。29%的放化疗组患者获得病理学完全缓解（PCR），其中鳞状细胞癌比腺状细胞癌患者的百分比高（49%对23%，P=0.008）。化放疗组的中位总生存期比手术组长（49.4个月对24.0个月，危险比为0.657，P=0.003)。放化疗组的5年总生存率较高（47%对34%）。鳞状细胞癌或腺癌患者的生存获益显著。化放疗一般是可以耐受的，在13%的患者中观察到34级毒性反应。化放疗加手术不增加手术相关的发病率或死亡率。6.较长时间伊马替尼治疗对胃肠间质瘤有效术后辅助化疗从1年延长到3年提高无复发和总体生存率。伊马替尼的出现对于胃肠间质瘤患者（GIST）的治疗是一场革命，它的靶标是驱动这些罕见癌症生长的突变的KIT和PDGFR基因的产物。伊马替尼导致肿瘤的缓解和延长转移性疾病患者的生存期，并且在术后应用12个月的辅助伊马替尼治疗长于单独应用手术治疗。然而，辅助治疗停止后复发很常见。为了确定延长辅助伊马替尼治疗时间是否使手术后易复发的GIST患者获益，研究者进行了一项国际多中心期临床试验来比较为期12和36个月伊马替尼（每天400mg）治疗对术后GIST高危患者的疗效。这类患者的定义为肿瘤直径10cm、每个高倍镜视野下有丝分裂计数10个、肿瘤直径5cm且有丝分裂计数5或术中或术前肿瘤破裂。在400例患者中，81%85%行R0切除，41%46%肿瘤直径为510cm,并且91%检测到KIT或PDGFR突变。应用伊马替尼36个月的患者比12个月的患者5年无复发生存率高（65.6%对47.9%，危险比为0.46，P0.001），5年总生存率（92.0%对81.7%，危险比为0.45，P=0.02）也是如此。36个月组比12个月组患者34级不良事件发生率更高（32.8%对20.1%），并且因疾病进展之外原因而导致治疗终止的患者较多（25.8%对12.6%）。7.肿瘤异质性挑战靶向治疗原发性肿瘤和转移瘤显著的突变异质性提示没有任何单一的治疗靶标能有效的用于肿瘤治疗。找到“对的患者的对的治疗”的目标已经是靶向治疗的圣杯（梦寐以求的东西）。然而，实践可能证明对实体瘤进行量体裁衣的治疗极为复杂。为了研究瘤内异质性，研究者在4例连续的转移性肾细胞癌患者中检测不同部位的活检样本；这些患者已参于研究依维莫司哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂疗效的E-PREDICTtrial临床试验。研究者在开始为期6周的依维莫司治疗前采集活检样本，患者在1周无全身治疗的洗脱期（washoutperiod）后行肾切除术，然后继续依维莫司治疗直至疾病进展。各种技术包括外显子组测序、染色体畸变分析和染色体倍性谱技术被用于分析原发和转移瘤样本的瘤内异质性。研究人员使用这些精良的技术发现了明显的肿瘤内异质性：在肿瘤的一个区域检测到的所有体细胞突变中，63%69%在来自其他区域的样本中缺失。在同一肿瘤的不同地区检测到预后良好和不良的基因表达特征。mTOR激酶的自身抑制域突变的表达分布不均一。在所有的肿瘤中发现等位基因失衡的异质性模式。在4种肿瘤中的其中2个发现染色体倍性的异质性。8.来那度胺维持治疗多发性骨髓瘤在一线诱导治疗后，使用来那度胺可提高无进展生存期，但是也增加了第二原发癌风险。自从有效的诱导治疗方案结合自体干细胞移植（ASCT）的方法的出现，多发性骨髓瘤患者的缓解率和缓解持续时间已经得到改善。然而，大多数患者在34年内会出现疾病进展。为了进一步评估在初始治疗后，应用来那度胺维持治疗在提高患者的无进展生存期（PFS）中的作用，研究者在先前未经治疗的多发性骨髓瘤患者中进行了3项期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床实验。在Palumbo和同事们进行的一项企业支持的研究中，459例新确诊、有症状、不适合ASCT的患者（年龄65岁）被随机分配到下列3种方案中的1种：美法仑（melphalan）联合泼尼松继以安慰剂（MP），MP联合来那度胺（Revlimid：28天为1个周期，121天用量为10mg）共9个周期继以安慰剂（MPR），或者MPR诱导治疗后继以相同剂量的来那度胺直到疾病复发或者出现不可耐受的毒性（MPR-R）。在中位为30个月的随访中，MPR-R（31个月）比MPR（14个月，P0.001）或者MP（13月，P0.001）的中位PFS要长；6575岁的患者能在PFS上获益，而超过75岁的患者不能获益。来那度胺治疗不能延长总体生存期（OS）。使用来那度胺治疗比没有使用的患者的4级中性粒细胞减少发生率高（32%35%对8%），第二原发癌的3年发生率（7%对3%）也是如此。在Attal和同事们进行的一项企业支持的研究中，614例在诱导治疗和ASCT治疗后没有疾病进展的患者（年龄65岁），被随机定为使用安慰剂或者来那度胺（10mg/天，3个月，如果可以耐受提高到15mg）直到疾病复发或者出现不可耐受的毒性。在中位为30个月的随访中，使用来那度胺比使用安慰剂的中位PFS要长（41对23个月，P0.001）。来那度胺没有延长患者的OS。在中位为45个月的随访中，使用来那度胺比使用安慰剂的第二原发癌发生率高（3.1对1.2/100人-年，P=0.002）。在McCarthy和同事们的研究中，460例在ASCT治疗后100天达到稳定疾病状态或者部分或完全缓解的患者（年龄71岁），被随机定为使用安慰剂或来那度胺（10mg/天，按照耐受性剂量被调整到515mg）直到复发。在中位为18个月的随访中，一个计划的中期分析显示出来那度胺治疗的益处，128例使用安慰剂的患者中有86例改用来那度胺。在中位为34个月的随访中，使用来那度胺比使用安慰剂患者的中位至疾病进展时间（主要终点）长（46对27个月，P0.001)。使用来那度胺比使用安慰剂的3年总生存率高（88%对80%，P=0.03）。使用来那度胺比使用安慰剂的3或4级中性粒细胞减少发生率高（P0.001），第二原发癌的累计发病率（P=0.008）也是如此。9.Ruxolitinib对骨髓纤维化有效在两项随机期临床研究中，JAK1和JAK2抑制剂的使用获得显著临床收益。JAK调解骨髓增殖和细胞因子表达的信号转导，它在骨髓纤维化中被异常调节。先前的期临床实验表明，ruxolitinib（原来的INCB018424，JAK1和JAK2的口服抑制剂）对骨髓纤维化患者的疗效非常好，而且几乎没有严重副作用。为了进一步评估ruxolitinib在这种的情况下的疗效，研究者进行了两项企业赞助的随机期临床实验。在Harrison和同事们的研究中，219例骨髓纤维化患者根据血小板计数每天接受两次ruxolitinib（55例血小板计数200000/l的患者给予15mg，91例血小板计数200000/l的患者给予20mg）或者可用的最佳治疗（BAT）：羟基脲（34例），其他细胞毒性药物（3例），类固醇（12例）或无治疗（24例）。28%接受ruxolitinib治疗的患者达到主要终点（在48周时脾脏缩小35%）而BAT治疗组无人达到这个标准（P0.001）。几乎所有ruxolitinib治疗组患者（97%）脾脏体积均缩小。JAK2V617F突变患者比没有突变的患者脾脏缩小的幅度大（33%对14%）。与BAT相比，ruxolitinib能更多的减少与骨髓纤维化有关的症状，例如食欲下降、疲劳和失眠。ruxolitinib的主要副作用是血小板减少和贫血，由于这两个副作用，分别需要在41%和5%的病人中做剂量调整。ruxolitinib和BAT组患者疾病进展率是相似，分别为30%和26%。在Verstovsek和同事进行的双盲安慰剂对照研究中，309例患者被给予ruxolitinib（和Harrison研究用药剂量一致）或安慰剂。41.9%的ruxolitinib与0.7%的安慰剂组患者达到主要终点（在24周脾脏缩小35%，比值比为134.4，P0.001）。持续治疗导致持久的脾脏体积缩小，三分之二的患者脾脏体积缩小维持时间48周，这些患者最初的体积缩小35%。接受ruxolitinib比接受安慰剂治疗患者的症状评分改善明显（45.9%对5.3%，比值比为15.3，P0.001）。在第48周时，ruxolitinib组的JAK2V617F等位基因负荷下降21.5%，安慰剂组提高6.3%。Ruxolitinib组的死亡人数比安慰剂组少（13例对24