CYP450酶的.doc

【细胞色素P450酶系与药物的代谢，李国昌，陈卫军，浦宇红】【细胞色素P450的催化作用，张莉，李卫华】【细胞色素P450 CYP2E1酶构型特征及其表达调控机制的研究进展，刘晨晖，乐江】【中药对细胞色素P450调控作用的研究进展，钟育敏，吴文康】【CYP450酶特性及其应用研究进展，中国临床药理学与治疗学2008年 第8期 | 李晓宇 刘皋林 上海交通大学附属第一人民医院临床药学室 上海200080】【细胞色素P450与药物代谢的研究现状， 朱立勤； 娄建石】【细胞色素P450酶系在药物代谢中的作用， 朱大岭； 韩维娜； 张荣】【细胞色素P450酶系对药物生物转化的作用， 刘萍； 边强】【苯巴比妥对鸡肝微粒体CYP450活性的影响， 杨海峰； 江善祥】【恩诺沙星对小鼠肝微粒体细胞色素P450酶系的影响， 卢丽红】【苯巴比妥和地塞米松对鸡细胞色素P450的诱导作用， 杨海峰； 张玲玲； 覃少华； 江善祥】【细胞色素P450表达的诱导机制及其筛选方法的研究进展， 王青秀】【细胞色素P450酶与合理用药， 吴伯镛】【药物代谢中的肝细胞色素P450， 骆文香； 张银娣】【细胞色素P450酶系与药物代谢的相互作用， 徐月萍】【细胞色素P450的结构与催化机理， 王斌； 李德远】CYP450酶的分类、作用、药物活性影响【一、P450酶的概述】【P450酶 发现与命名】它于1958年被发现以来,就引起了人们的广泛重视.近年来每年发表的有关CYP450的研究论文已超过2000篇1.细胞色素P450(cytochrome,CYP450)是一类以还原态与CO结合后在450nm处具有最高吸收峰的含血红素的单链蛋白质。当将CO气泡通过由联二硫酸钠所还原的鼠肝微粒体悬浮液时，在该悬浮液的差视光谱中可出现一个峰值在450nm的强吸收峰，该吸收峰与其它血红蛋白/一氧化碳结合物的吸收峰位置不同（后者峰位在420nm左右）。这种色素由Omura和Sato表征为细胞色素，并命名为P450，意即一种在450nm处有最大吸收峰的细胞色素，P是Pigment的缩写。【P450酶 组成】肝P450酶系由3部分组成：血红素蛋白（即P450），黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶），以及磷酯（磷脂酰胆碱），相对分子质量在40 00060 000之间。【二、P450酶分类与分布】【P450酶 分类】根据氨基酸序列同源相似性的程度，CYP450分为多个基因家族和亚家族，包括CYP3A4，CYP3A5, CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19等。同一家族成员在蛋白序列上有40%同源性，亚家族至少有55%的同源性 Wienkers LC, Heath TG. Predicting in vivo drug interactions from in vitro drug discovery data. ：Nat Rev Drug Discov. ， 2005 ：Oct; 4:825-33. 。1993年Nelson等制定了根据P450基因超家族内的进化关系的统一命名法5：凡P450基因表达P450酶系氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family），以CYP(cytochrome P450之缩写)后标一阿拉拍数字表示，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在家族的表达后面加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则是在表达式后再加上一个阿拉拍数字，如CYP2D6。【P450酶 个体和种族差异（1）】P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称为P450基因超家族。目前已知至少有12个亚族。许多P450具有遗传多态性，这是引起个体间及种族间对同底物代谢能力不同的原因之一。人体内代谢药物的主要酶就是细胞色素P450超家族(Cytochrome P450 proteins, CYP)，【分布】细胞色素P450酶系统广泛分布于动物、植物和微生物体内，是自然界中含量最丰富、分布最广泛、底物谱最广的相代谢酶系。在动物体内主要存在于肝脏、肠道中，多位于细胞内质网上，便于催化多种内、外源物质的（包括大多数临床药物）代谢。人体内细胞色素P450主要存在于肝脏和小肠中，此外肾、脑、肺、皮肤、肾上腺、胃肠等脏器组织也有P450存在，不仅存在于内质网，在线粒体或核膜内均有P450的存在，肿瘤组织中也有细胞色素P450存在 Sissung TM，Price DK，Sparreboom A，et a1Pharmacogenetics and regulation of human cytochromeP450 1 BI：implications in hormone mediated tumor metabolism and a novel target for therapeutic interventionMol Cancer Res。2006，4(3)：135-150， Oyanul T，Sngio K，lm T，et a1Expression of cytochromeP450 in nonsmall cell lung cancerFront Biosci，2008，13：5787-5793。【三、P450酶功能】【功能】基本机制：P450酶能通过其结构中的血红素中的铁离子传递电子，氧化异源物，增强异源物质的水溶性，使它们更易排出体外。【作用类型】【作用特点】P450酶与药物作用是体现出作用的特点，同时也是P450酶的重要影响因素，研究过程中需要非常注意。【催化作用的原理】：P450酶的催化作用如下所示，这个过程需要细胞色素P450氧化还原酶（P450 oxidoreductase，POR）和细胞色素b5传递电子。RH + NADPH + H+ O2ROH + NADP+ H2O Cytochrome P450【四、影响P450酶活性的因素】 CYP450氧化还原的遗传多态对药物代谢的影响，范岚，彭向东，郭志华，周宏灏【五、药物与P450酶的关系】作为：酶的底物(substrates)（略），抑制剂(inhibitors)，诱导剂(inducers)酶的底物(substrates)：具有特异型。我们重点讲解的是诱导剂。CYP抑制和药物相互作用多药联用治疗是一种常见的治疗方案，特别是对于那些有多病的病人中。理论上，如果两种药物被同时服用并竞争相同的CYP酶，药物的清除将受到阻碍，导致不可预料的药物积累和可能的毒副作用。CYP抑制检测成为体外预测可能存在的体内药药相互作用的有效方法。1、 CYP酶抑制：血红素铁离子与抑制剂孤电子对结合键的强弱是决定是否成为抑制剂的因素之一，CYP酶抑制可依据酶作用机制大致分为可逆抑制和不可逆抑制。1、 可逆抑制是最常见的机制：可逆抑制可由底物和抑制物直接竞争酶的结合位点而引起。竞争位点可能是血红素基团或其他的活性位点区域。由于血红素基团是CYP催化反应的氧化中心，具有孤电子对的化合物可能成为CYP可逆抑制剂，如含氮杂环化合物能紧密结合CYP蛋白的铁离子；这种结合常表现出对CYP酶的可逆抑制。咪唑环也与血红素基团结合，表现出对CYP3A4和2D6催化的生物转化反应的选择性抑制。二、CYP450的诱导1、CYP诱导：能诱导P450基因的外来物至少可分为3类 Wang, B.; Su, X.-S.; Zhang, S.-H. Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(3), 342 (in Chinese). (王斌, 苏喜生, 张声华, 有机化学, 2005, 25(3), 342.)， Masatomo, M.; Hiroshi, S.; Yoshitsugu, S.; Shumpei, A.; Hiroyasu, O.; Shingo, N. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.2007, 104(28), 11591. :3-MC(3-甲基胆蕙)型、PB(苯巴比妥)型和混合型(介于前两者之间)。不同动物对同一诱导剂的敏感性不同; 而且,即使是在的同一亚族中,诱导剂对不同同工酶的调节也是不同的。【六、苯巴比妥可诱导的P450酶】（一）CYP2C8：研究较少（二）CYP2C9 ：1、CYP2C9 酶蛋白在肝脏、肠道和呼吸道等有表达, 但以肝微粒体表达为主, 是人类肝脏中含量丰富的一种CYP450 酶, 仅次于CYP3A, 占总量的20%, 胚胎肝中检测不到CYP2C9 的活性 周宏灏主编. 遗传药理学 M , 第1 版, 北京: 科学出版社,2001: 87.。2、 CYP2C9 能代谢和活化许多种药物、前致癌物、前毒物和致突变剂, 催化约12%的临床常用药物 Um it Yasar, Ingelman-Sundberg et al . Val idation of Methods f or CYP2C9 Genotyping Frequencies of Mut ant Alleles in a Sw edish Population J . Biochem and Biop hys Res Com mun , 1999, 254( 3) : 628- 31.。3、 CYP2C9 的表达无性别、年龄差异, 但遗传多态性、饮食、健康状况和长期饮酒可影响其活性 段晓红, 周宏灏. 细胞色素氧化酶CYP2C9 的诱导机制及研究进展. 中国药理学通报.2004 Sep; 20( 9) : 961 5 。（3） 、CYP2C19：1、 主要存在于肝脏微粒体内, 许多内源性底物、环境污染物以及临床上大约2% 的药物都由其催化代谢 杜红丽,王靖方,崔建勋,凌飞,魏冬青,王小宁. CYP2C19基因与药物代谢相关性研究进展J. 广东药学院学报,2008,05:532-535.。（4） CYP2D6：1、至今已证实CYP2D6 的多态性达70 余种 施安国. CYP2D6基因与药物代谢J. 中国新药与临床杂志,2003,08:491-494.2、为CYP2D6 的底物及药物较多, 且许多相关药物的治疗浓度范围窄张泓波,李宝群,王瑞婷,梅爱敏. 细胞色素氧化酶CYP2D6的研究进展J. 承德医学院学报,20